Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2010

По данным масштабных клинических исследований, частота негативных кардиоваскулярных эффектов психотропной терапии достигает 75% [13, 30].
Все антипсихотики существенно различаются между собой по воздействию на сердечно-сосудистую систему (кардиотоксичности). Причем кардиотоксичность нейролептиков может ассоциироваться как с острыми, возникающими на ранних этапах лечения, осложнениями, так и с более отдаленными, развивающими через несколько недель, месяцев и даже лет нейролептической терапии [11]. Последние сравнительно более благоприятны и легче поддаются контролю, так как по большей части связаны с воздействием психотропных препаратов на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, анемия).
В настоящем обзоре рассмотрены лишь неблагоприятные явления непосредственно со стороны сердца, связанные с приемом нейролептиков фенотиазинового ряда и проявляющиеся в разные сроки от начала нейролептической терапии. При этом приводятся источники литературы в основном только последних двух десятилетий и лишь отдельные наиболее важные более ранние публикации.
Выделяют группу высокого индивидуального риска кардиоваскулярных осложнений при лечении психотропными препаратами. Это пациенты пожилого и детского возраста, лица с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, генетическими повреждениями ионных каналов сердца (врожденный, в том числе латентный, и приобретенный синдром удлинения интервала Q–T), с электролитным дисбалансом, низким уровнем метаболизма, дисфункцией автономной нервной системы, выраженными нарушениями функции печени и почек, а также больные, получающие одновременно препараты, удлиняющие интервал Q–T и/или ингибирующие цитохром Р-450 [13, 54].

Нейролептики и артериальное давление
Одной из частых проблем, возникающих при назначении большинства нейролептиков, является снижение артериального давления (АД) [11, 25]. Чаще всего гипотония наблюдается при лечении традиционными антипсихотиками, в том числе производными фенотиазина [29, 37]. Наибольший практический интерес представляет ортостатическая гипотония (падение АД при резком изменении положения тела, после еды, при физической нагрузке). Этот побочный эффект антипсихотиков связан с их воздействием на вегетативную систему регуляции АД – ингибированием постсинаптических a1-адренорецепторов сосудов, что приводит к вазодилатации. При этом АД снижается не только в покое, но остается низким при нагрузке. Соответственно, такая гипотония даже у лиц с интактной сердечно-сосудистой системой может приводить к развитию рефлекторной тахикардии [11].
Однако наиболее тяжелые последствия отмечаются у пожилых лиц и больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [59]. В частности, возможно появление обмороков, ведущих к травматизму при падении (повреждение внутренних органов, переломы, в том числе и шейки бедра, вывихи, гематомы) [46]. Кроме того, гипотония у больных ИБС может также способствовать манифестации приступов стенокардии, развитию инфаркта миокарда и даже наступлению внезапной смерти [59].
При длительном лечении фенотиазиновыми препаратами в связи с их особым воздействием на сосудорегулирующие центры головного мозга возможно развитие хронического гипотензивного состояния [1, 15], приводящего к постоянной ишемии миокарда [15]. При этом определенную роль играют и некоторые другие патогенетические механизмы. Так, гипотензивный эффект нейролептиков распространяется не только на АД, но и на венозное давление, чем обусловливается пониженный приток крови к сердцу и значительно осложняется его функция [1]. Кроме того, нейролептические препараты значительно замедляют и нарушают капиллярный кровоток, вплоть до развития стазов [1]. Они могут и непосредственно повреждать сосудистую стенку, вызывая изменения проницаемости [1, 24]. Все это приводит к патологии микроциркуляции в миокарде [26] и к постоянной, хронической его ишемии вследствие блокады регуляторных механизмов кровоснабжения сердца и нарушений гемодинамики в венечной системе [15, 25].
При этом считается, что именно ишемия миокарда и связанная с ней тканевая гипоксия лежат в основе миокардиальной дисфункции и ремоделирования желудочков [22]. Ишемия является пусковым фактором этих процессов, которые реализуются через инициируемые снижением коронарного кровотока некроз, фиброз, активацию тканевой ренин-ангиотензиновой системы, гибернацию миокарда, развитие контрактур миофибрилл и, наконец, апоптоз [22, 26]. Является также существенным, что снижение перфузии тканей кровью и гипоксия приводят к увеличению экстрацеллюлярной продукции цитокинов [26, 52], неблагоприятно влияющих на сократительную функцию миокарда и ремоделирование левого желудочка сердца [26].
И наконец, возникающая в большинстве случаев лечения нейролептиками преходящая, а часто и стойкая тахикардия резко ухудшает функцию миокарда, приводит к его морфологическим изменениям [1].
Терапия антипсихотиками может приводить не только к гипотонии, но и к повышению АД [11]. Однако артериальная гипертензия, связанная с приемом психотропных препаратов, встречается значительно реже, чем артериальная гипотония. Обычно это происходит при развитии злокачественного нейролептического синдрома.

Нейролептики и сердечный ритм
Среди наиболее распространенных побочных эффектов нейролептиков в отношении сердечно-сосудистой системы важное место занимает синусовая тахикардия [11], представляющая собой правильный ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 уд/мин (у молодых субъектов – до 200 уд/мин), при котором на электрокардиограмме (ЭКГ) определяются синусовые зубцы P. Известны два механизма возникновения синусовой тахикардии, вызванной приемом антипсихотиков. Первый из них связан с блокадой М-холинергических рецепторов миокарда. При этом ослабляется тормозящее действие вагуса на сердце, косвенно увеличивается влияние на сердечную мышцу симпатической нервной системы, приводящее к усилению и учащению сердечных сокращений. Второй возможный механизм носит рефлекторный характер в связи с вызванной нейролептиками гипотонией [11].
Синусовая тахикардия отмечается на фоне приема практически всех типичных нейролептиков, за исключением пиперазиновых фенотиазинов [37]. Клиническое значение этого нарушения ритма, вызванного психотропными препаратами, зависит от наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (в частности, ИБС). Если у здоровых лиц синусовая тахикардия может расцениваться как нежелательное, но сравнительно безопасное явление, то при ИБС она влечет за собой риск учащения и утяжеления ангинозных приступов и даже увеличения частоты инфаркта миокарда.
Желудочковые нарушения ритма являются хотя и редко встречающимся, но в то же время наиболее жизнеопасным осложнением психофармакотерапии. Известно, что к препаратам, обладающим этим побочным эффектом, относятся и антипсихотики [38], в том числе нейролептики фенотиазинового ряда, из которых наиболее опасным является тиоридазин [20].
Одним из наиболее угрожающих, но, к счастью, редких неблагоприятных эффектов нейролептической терапии является желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт» [11]. Французское название этого осложнения (torsade de pointes) означает «поворот вокруг одной точки» и отражает морфологию и особый механизм указанного нарушения сердечного ритма: вращение электрической оси комплекса QRS вокруг изоэлектрической линии. Характерна типичная синусоидальная картина ЭКГ, при которой группы из двух и более широких полиморфных желудочковых комплексов с одним направлением сменяются группами комплексов с противоположным направлением. Причем полный поворот на 360° происходит за 5–20 последовательных комплексов. При этом ЧСС, как правило, достигает 150–250 уд/мин.
Хотя приступы пируэтной тахикардии обычно кратковременны, они крайне опасны, поскольку сопровождаются значительным снижением насосной функции сердца [11, 13]. При этом возможны выраженное ухудшение сердечной гемодинамики (вплоть до развития острой левожелудочковой недостаточности), отек легких, фибрилляция желудочков и как следствие последней внезапная смерть [8].
Риск возникновения тахикардии типа «пируэт», связанной с приемом нейролептиков, при всей ее редкости, по всей видимости, выше у больных с сердечно-сосудистой патологией: кардиомиопатией (в том числе и алкогольной), врожденным нарушением проводящей системы сердца, сопровождающимся удлинением интервала Q–T. Развитию рассматриваемой аритмии способствует и гипокалиемия [47].
Считается, что риск развития пируэтной тахикардии зависит также от способа введения нейролептика и, возможно, от его дозы [11, 43].

Нейролептики и проводимость
Все лекарственные средства центрального действия, в том числе антипсихотики фенотиазинового ряда, часто клинически значимо удлиняют электрическую систолу желудочков сердца (интервал Q–T), и именно поэтому вопрос лекарственно-индуцированного синдрома удлинения интервала Q–T (СУИ Q–T) в психиатрии стоит наиболее остро [13, 19, 60]. СУИ Q–T связан с замедлением реполяризации миокарда желудочков. Возникновение этого синдрома значительно повышает риск развития желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков [8]. СУИ Q–T считают одним из предикторов внезапной смерти при терапии психотропными препаратами [48, 57], что, учитывая все возрастающий рост потребления лекарственных препаратов в экономически развитых странах, приобретает масштабы серьезной медицинской проблемы [13].
Чаще всего СУИ Q–T связан с применением антипсихотиков. Так, интервал Q–T превышает норму на фоне приема тиоридазина у 60% больных, хлорпромазина – у 34%, трифлуоперазина, перициазина, прохлорперазина и флуфеназина – у 19% [36]. Вместе с тем остальные нейролептики практически не вызывают удлинения интервала Q–T [29].
Механизм развития СУИ Q–T при лечении фенотиазиновыми нейролептиками связан не с влиянием этих препаратов на центральную нервную систему, а с их хинидиноподобным действием [45]. Последнее реализуется в увеличении продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода, снижении скорости предсердно-желудочкового проведения, укорочении рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла, повышении автоматизма синоатриального узла.
Кроме того, лекарственная агрессия вызывает нарушения функционирования ионных каналов сердца, аналогичных врожденным мутациям при идиопатическом СУИ Q–T [13]. Высказывается также предположение о том, что удлинение интервала Q–T может быть связано с электролитными нарушениями, в частности гипокалиемией [47, 48]. По-видимому, рассматриваемое воздействие нейролептиков (в частности, хлорпромазина, тиоридазина и других фенотиазинов) на сердечно-сосудистую систему носит дозозависимый характер [37, 51]. Причем, вероятно, что для каждого антипсихотика существует своя пороговая доза, превышение которой приводит к значительному удлинению интервала Q–T [54]. Имеет значение и способ введения препарата [13].
Положение усугубляется сложным коморбидным церебральным фоном психически больных, который сам по себе способен вызывать СУИ Q–T [13]. Необходимо также помнить, что психически больные получают препараты годами и десятилетиями, а метаболизм подавляющего большинства психотропных средств осуществляется в печени с участием системы цитохрома Р-450 [41]. При этом гепатотоксическое действие фенотиазинов в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» («бедного» метаболизма). Кроме того, многие нейролептики являются ингибиторами микросомального окисления системы цитохрома Р-450 [41]. Таким образом, создаются предпосылки для кардиальных осложнений при неменяющейся дозе антипсихотика и при неблагоприятных лекарственных комбинациях [13].
Удлинение интервала Q–T на фоне приема нейролептиков наблюдается как у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, так и у пациентов с заболеваниями сердца (в частности, при ИБС). Причем опасность рассматриваемого побочного эффекта связана с возможностью развития на его фоне таких грозных осложнений, как пируэтная тахикардия (желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт») и, хотя и крайне редко, электромеханическая диссоциация, т.е. отсутствие механической активности сердца при наличии электрической, отличной от фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии [53].
В исследовании J.Reilly и соавт. (2000 г.) факторами риска удлинения интервала Q–T признаны возраст старше 65 лет (относительный риск – ОР 3,0), использование диуретиков (ОР 3,0), тиоридазина (ОР 5,4), высоких (ОР 5,3) и очень высоких доз нейролептиков (ОР 8,2) [54].
Помимо удлинения интервала Q–T, во время приема нейролептиков отмечаются и другие нарушения внутрижелудочковой проводимости. Так, на фоне приема хлорпромазина зафиксировано расширение комплекса QRS [20]. Последний под воздействием некоторых нейролептиков может подвергаться электрической альтернации (чередование комплексов QRS разной направленности и амплитуды). При лечении фенотиазинами нередко отмечаются различные блокады ножек пучка Гиса [54]. Кроме того, достаточно часто выявляются изменения зубца Т в виде его альтерации, т.е. чередования зубцов Т разной направленности и амплитуды [19], а также нарушения морфологии сегмента ST [58], выражающиеся его депрессией или, наоборот, подъемом. Наконец, прием нейролептиков (в частности, хлорпромазина) может приводить к появлению зубца U, располагающегося после зубца Т и обычно не превышающего 25% его высоты [19].
Как правило, указанные нарушения не сопровождаются описанными выше серьезными осложнениями, однако могут приводить к гипердиагностике кардиальной патологии или маскировать ее проявления. Так, вызванные антипсихотиками удлинение интервала P–Q, расширение комплекса QRS часто расцениваются как нарушения проводимости, а изменения зубца Т и сегмента ST могут способствовать гипердиагностике ИБС, в частности, такой острой коронарной патологии, как инфаркт миокарда. При этом безосновательно назначенная кардиальная терапия сама по себе может повлечь осложнения, угрожающие жизни [11].

Миокардиальные изменения от воздействия фенотиазиновых нейролептиков
В литературе имеются единичные сообщения о развитии миокардита на фоне лечения фенотиазиновыми нейролептиками [28]. Причем указывается, что столь грозное осложнение нейролептической терапии может носить не только токсический, но и аллергический характер [11]. Так же редки и описания случаев кардиомиопатии [28]. Однако имеется ряд публикаций, касающихся возможности развития дилатационной кардиомиопатии, обусловленной побочным действием препаратов фенотиазинового ряда [2–4].
Следует заметить, что фенотиазиновые производные фигурируют в качестве одного из многих этиологических факторов так называемых специфических поражений миокарда [7, 17], когда нередко имеются лишь нерезко выраженные клинико-электрокардиографические проявления патологии, а определенный тип поражения не только отсутствует, но даже при длительном наблюдении за больными не формируется. Эти поражения, по Г.Ф.Лангу, называют дистрофией миокарда (миокардиодистрофией), указывая при этом на их причину. В этом термине подчеркивается значимость именно метаболических нарушений в миокардиоцитах, нередко обратимых и без формирования макроскопических изменений [17]. Вместе с тем миокардиодистрофия в современном понимании – это функционально-обменно-структурное определение, охватывающее все стадии расстройств обмена миокарда от чисто функциональных проявлений до грубо структурных [7].
Следует отметить, что указанный термин, как и соответствующее ему относительно легкое поражение миокарда, практически не упоминается в зарубежной литературе. Однако это не значит, что от него следует отказаться [17].
Целесообразно упомянуть и еще один вид патологического изменения сердечной мышцы, являющийся следствием побочного действия нейролептиков фенотиазинового ряда. Речь идет о меланозе миокарда как частного случая общего нарушения обмена мелатонина, нередко наблюдаемого при фенотиазиновой терапии [6, 21]. Возможно наступление внезапной смерти при явлениях кардиогенного отека легких [6].

Кардиологические аспекты переносимости и безопасности антипсихотиков, связанные с их взаимодействием с другими препаратами
Наиболее неблагоприятные последствия интеракции нейролептиков с другими препаратами (как психотропными, так и соматотропными, включая медикаментозные средства, использующиеся при лечении сердечно-сосудистой патологии) во многом напоминают уже описанные побочные эффекты антипсихотиков [11]. Причем во взаимодействие с разными медикаментами чаще всего вступают нейролептики, отличающиеся высоким риском развития осложнений, затрагивающих сердечно-сосудистую систему. Так, совместное применение некоторых нейролептиков с гипотензивными средствами нередко сопровождается усилением действия последних. Например, комбинация хлорпромазина и b-адреноблокатора пропранолола приводит (наряду с брадикардией) к углублению гипотензивного действия кардиотропного средства, а совместное назначение хлорпромазина (возможно, и других производных фенотиазина) с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может приводить к тяжелой ортостатической гипотонии.
Значительное снижение АД наблюдается также при сочетании нейролептиков и антибиотиков [48]. Кроме того, совместное назначение антипсихотиков и эритромицина может обусловить возникновение пируэтной тахикардии [55]. При комбинации тиоридазина с антиаритмиками (амиодарон, прокаинамид, дизопирамид, хинидин) возможна манифестация желудочковых аритмий [11].
Опасность совместного применения некоторых фенотиазиновых нейролептиков (в частности, тиоридазина) и мочегонных средств (за исключением калийсберегающих) связана с воздействием диуретиков на электролитный состав плазмы. При этом на фоне развившейся гипокалиемии резко увеличивается риск манифестации желудочковых нарушений ритма [35].
Сочетание тиоридазина с антигистаминным препаратом терфенадином, которому свойственно удлинять интервал Q–T [55], также связано с возможным возникновением желудочковых аритмий.
Риск нарушений ритма увеличивается при комбинации некоторых нейролептиков с разными психотропными средствами, в частности с антидепрессантами. Так, сочетание тиоридазина с трициклическими тимолептиками особенно часто сопровождается появлением аритмий. Из-за высокой вероятности удлинения интервала Q–T противопоказано сочетание тиоридазина с флувоксамином, флуоксетином и пароксетином [49].
Отмечены нарушения ритма и при сочетании нейролептиков с нормотимиками. Так, на фоне сочетания тиоридазина и лития отмечены обмороки, сопровождающиеся брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени и удлинением интервала Q–T [44].
Опасность развития желудочковых нарушений ритма резко увеличивается при одновременном применении двух нейролептиков, в частности пимозида или тиоридазина и других фенотиазинов. Сочетание левомепромазина (тизерцина) с прометазином может приводить к желудочковой тахикардии и пируэтной тахикардии [40].
Отдельные нейролептики, в частности трифлуоперазин (стелазин, трифтазин), могут усиливать позднюю кардиотоксичность цитостатика доксорубицина [33]. При этом возможно развитие токсического миокардита.
Наконец, некоторые результаты интеракции нейролептиков с другими препаратами отличаются по своим проявлениям от описанных побочных эффектов антипсихотиков в отношении сердечно-сосудистой системы [11]. В частности, хлорпромазин, особенно при назначении в высоких дозах, может противодействовать гипотензивному эффекту b-адреноблокаторов. Сочетание производных фенотиазина с симпатомиметиками сопровождается противодействием вазопрессорному действию этих кардиотропных препаратов.
Практически важно дать оценку степени риска развития побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы при приеме нейролептиков как в условиях монотерапии, так и при комбинированном лечении. При этом в соответствии с традицией, принятой в ряде зарубежных руководств [11], выделяют три градации риска: а) низкую (побочные эффекты препарата отсутствуют либо минимальны и легко поддаются контролю даже в амбулаторных условиях); б) среднюю (побочные эффекты препарата клинически выражены, специальные мероприятия, направленные на их профилактику и купирование, требуют назначения дополнительных методов обследований); в) высокую (побочные эффекты препарата могут носить жизнеопасный характер, а специальные мероприятия, направленные на их профилактику и купирование, возможны лишь в условиях стационара). Производные фенотиазина в основном входят во вторую группу. Исключение составляет тиоридазин, по своим характеристикам относящийся к третьей группе препаратов [11, 20].

Неблагоприятное воздействие нейролептиков на сердечно-сосудистую систему в условиях их передозировки
Описанные побочные эффекты нейролептиков отмечаются и при их передозировке. Соответственно, в этой ситуации наибольшую кардиотоксичность демонстрируют препараты, потенциально способные обнаруживать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему уже в терапевтических дозах [11]. В частности, сравнительный анализ случаев передозировки разных нейролептиков показывает, что наибольший риск развития осложнений в рассматриваемой ситуации связан с тиоридазином [31]. Установлено, что превышение терапевтических дозировок этого антипсихотика значительно чаще сопровождается тахикардией, удлинением интервала Q–T, расширением комплекса QRS и нарушениями ритма, чем отравление хлорпромазином, трифлуоперазином, перициазином, прохлорперазином и флуфеназином [31].
Одним их наиболее распространенных и грозных осложнений, связанных с передозировкой тиоридазина, является желудочковая тахикардия, которая, как уже отмечалось ранее, угрожает не только развитием фибрилляции желудочков, но и может ухудшать сердечную гемодинамику, приводя к острой левожелудочковой недостаточности, отеку легких и шоку. Это осложнение наблюдается при приеме 12 г/сут препарата. Причем при менее значительной передозировке тиоридазина (в среднем 5 г/сут) желудочковая тахикардия сопровождается еще и нарушениями проводимости, иногда с возникновением полной поперечной (атриовентрикулярной) блокады сердца [32].
Атриовентрикулярная блокада проявляется задержкой или прекращением проведения импульсов из предсердий к желудочкам. Потенциальная опасность тяжелых форм этого осложнения психофармакотерапии связана с брадикардией, которая в свою очередь может сопровождаться обмороками, а также снижением насосной функции сердца. Кроме того, развитие полной атриовентрикулярной блокады может вызвать внезапную смерть [42].
Важно помнить, что тяжелая передозировка тиоридазина может приводить к продолжительному (более недели) воздействию на сердечно-сосудистую систему [56]. При этом, несмотря на проводимую терапию, отмечаются персистирующие желудочковые нарушения ритма и проводимости.
Разные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются и при передозировке других нейролептиков, у которых побочные эффекты, связанные с кардиотоксичностью, зафиксированы и в стандартных дозировках. Напротив, передозировка антипсихотиков, обладающих сравнительно безопасным благоприятным профилем воздействий на сердечно-сосудистую систему, обычно не сопровождается столь грозными осложнениями [11].

Внезапная смерть при лечении фенотиазинами
У подавляющего большинства больных шизофренией, являющихся основными «потребителями» антипсихотических препаратов, смерть наступает от интеркуррентных соматических заболеваний [1]. При этом определенная часть случаев заканчивается внезапной (скоропостижной) смертью [2, 3]. Внезапная смерть – быстро наступившая, неожиданная для окружающих ненасильственная смерть на фоне кажущегося здоровья от скрыто или атипично протекавшего хронического или внезапно возникшего острого заболевания [16].
В 1964 г. группа экспертов-патологоанатомов Отдела сердечно-сосудистых заболеваний ВОЗ впервые попыталась сформулировать унифицированное определение внезапной смерти. В настоящее время согласно критериям ВОЗ (МКБ-10) к категории внезапной относится смерть в присутствии свидетелей, наступившая мгновенно или в пределах 6 ч от появления первых острых симптомов заболевания у здорового до этого человека либо больного, находившегося в удовлетворительном состоянии, когда отсутствуют убедительные данные (в том числе и патоморфологические), позволяющие поставить другой диагноз [18]. Многие специалисты уменьшают временные рамки до 1 ч [10, 23]. Трудными для классифицирования остаются эпизоды, случившиеся без свидетелей (такие, как «найден в кровати мертвым»). Большинство авторов предлагают относить их также к внезапной смерти, несмотря на то что часто здесь невозможно говорить о времени появления симптомов перед самой смертью и даже о времени смерти вообще [23].
Чаще всего встречается внезапная кардиальная смерть, т.е. смерть от остановки сердца. Основной ее причиной является электрическая нестабильность миокарда, проявляющаяся тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма [5, 10, 12]. Наиболее часто регистрируется тахиаритмия (фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия), реже – брадиаритмия (электромеханическая диссоциация и асистолия) [9, 23].
По результатам эпидемиологических исследований, чаще всего внезапная кардиальная смерть имеет место у больных ИБС, на долю которой приходится примерно 90% случаев [14]. Что касается контингента психически больных, в частности, страдающих шизофренией, то вопрос о внезапной смерти среди них остается недостаточно разработанным [3].
Вместе с тем изучение этой проблемы приобретает особое значение в связи с широким применением современных методов активной терапии как психической, так и соматической патологии и связанным с этим лекарственным патоморфозом, а также продлением сроков жизни больных-психохроников [1, 3]. В частности, представляет определенный интерес выявление возможного влияния длительного применения фенотиазиновых нейролептиков на соматическое состояние и причины смерти больных шизофренией, в том числе и на частоту внезапной смерти [3].
Действительно, психически больные имеют достоверно более высокий риск внезапной смерти [27, 39, 50]. Так, в сравнительном исследовании A.Herxheimer и D.Healy (2002 г.) показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у пациентов с шизофренией по сравнению с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом) [39]. Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами (USFDA) сообщило (FDA talk Paper, 2006) об 1,6–1,7-кратном увеличении риска внезапной смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов, как классических, так и атипичных [34]. Наши исследования также показывают, что внезапная смерть больных шизофренией (главным образом кардиальной природы) в той или иной степени может быть обусловлена побочным действием разных антипсихотиков [3]. Не исключено, что весьма значительную роль в этом процессе играют препараты фенотиазинового ряда.
Как уже отмечалось, при вскрытии неожиданно умерших людей, которые долгое время лечились производными фенотиазина (главным образом хлорпромазином), причем иногда очень высокими дозами, часто обнаруживают отек легких [6]. При этом допускается наличие связи между смертью и меланозом – обширными отложениями меланина в органах вследствие нарушения обмена мелатонина, обусловленного побочным действием фенотиазинов [21], что может приводить к органной дисфункции. Согласно мнению П.Горбанова (1973 г.), в упомянутых случаях острой левожелудочковой недостаточности, манифестирующей кардиогенным отеком легких, прежде всего следует думать о патологии сердца, вызванной отложением меланина в миокарде [6]. В качестве доказательства этой гипотезы автор проводит аналогию с гемосидерозом или амилоидозом сердца, которые, как известно, вызывают сердечную слабость и угрожающие аритмии.
Таким образом, фенотиазиновые нейролептики в той или иной степени обладают побочным кардиотоксическим действием. Перед современным врачом стоит сложная задача выбора антипсихотических препаратов по критериям их эффективности и безопасности, что позволит избежать серьезных кардиальных осложнений психотропной терапии [13].