Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2003

Депрессии – психопатологические расстройства, относящиеся к сфере деятельности не только психиатров, но и широкого круга врачей других специальностей (невропатологов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, эндокринологов, дерматологов, онкологов и др.), а также клинических психологов и организаторов здравоохранения.
   Возникновение депрессий осложняет течение как эндогенных психических заболеваний, так и психогений, соматических заболеваний и заболеваний позднего возраста. Манифестация депрессий может быть связана с интоксикациями и лекарственными (ятрогенными) воздействиями.
   Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют не только о широкой представленности депрессий в круге психической и соматической патологии, но и о происходящем на протяжении последних десятилетий росте распространенности депрессий. Повышению частоты аффективных расстройств способствует целый ряд клинически и социально значимых факторов: стрессогенные события, повышение средней продолжительности жизни, миграция, урбанизация и др. Возрастающая потребность этого контингента больных в медицинской помощи вообще и в антидепрессивных средствах в частности является одной из актуальных проблем не только для клиницистов, но и для фармакологов и представителей фармацевтической промышленности.
   Синтез психотропных средств, обладающих тимоаналептической активностью, осуществляется в крупнейших фармацевтических центрах Запада. Значительную лепту в создание антидепрессантов внесли и отечественные фармакологи.
   С конца 50-х годов, т.е. уже на заре эры психофармакологии, была начата работа по синтезу оригинальных отечественных психотропных препаратов. При этом в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС – ВНИХФИ) был создан целый ряд антидепрессантов: азафен, инказан, индопан, пиразидол и др., обладающих достаточно высокой тимоаналептической активностью, но лишенных в то же время целого ряда побочных эффектов (и прежде всего антихолинергических и кардиотоксических), свойственных эталонным антидепрессантам (имипрамин, амитриптилин и др.).
   Наибольшую популярность среди клиницистов завоевал пиразидол. Благодаря выраженному антидепрессивному эффекту, реализующемуся при минимуме нежелательных явлений, препарат на протяжении более четверти века не только сохраняется в арсенале психиатров и врачей общей практики, вовлеченных в сферу терапии депрессий, но занимает благодаря широкому спектру психотропной активности прочное положение в ряду тимоаналептиков второй и последующих генераций.
   Пиразидол – 2, 3, 3а, 4, 5, 6 – гексагидро-8-метил-1Н-пиразино-[3, 2, 1-j, k]-карбазола гидрохлорид. Оригинальный отечественный препарат, разработанный во ВНИХФИ М.Д. Машковским и Н.И. Андреевой [1].
   В нейрохимическом механизме действия препарата основную роль играет его влияние на содержание и обмен в ЦНС нейромедиаторных моноаминов. В первую очередь это связано с его ингибирующим влиянием на активность моноаминооксидазы(МАО). Особенность пиразидола – избирательное ингибирование МАО типа А, носящее кратковременный и полностью обратимый характер. Полное восстановление активности фермента происходит в печени через 6, а в мозге через 24 ч. После перорального приема препарат быстро абсорбируется и распределяется по разным органам и тканям. Через 30 мин после приема одинаковые концентрации обнаруживаются в легких, печени, почках, костном и головном мозге. Эти фармакокинетические свойства снижают риск присущих ингибиторам МАО побочных эффектов (в частности, тираминового).
В экспериментальных исследованиях показаны протективные свойства пиразидола в условиях гипоксии, в том числе и циркуляторной [2]; среди дополнительных благоприятных эффектов отмечены антиоксидантные свойства [3]. Установлено, что абсолютная биодоступность препарата варьирует в пределах 20–30% [4]. Токсикологические исследования подтвердили отсутствие потенциально опасных токсических эффектов даже при длительном введении сверхтерапевтических доз пиразидола, а также клинически значимых мутагенных, кластогенных (индукция хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств [4].
   Пиразидол показан при депрессивных расстройствах легкой и средней степени тяжести, имеющих различное происхождение: при типичных (с картиной циркулярной меланхолии), возникающих в рамках заболеваний эндогенного круга, при гипотимических состояниях, свойственных пограничной психической патологии (психогении, аффективные расстройства с явлениями соматизированной тревоги^{Эффективность пиразидола при вегетативных и соматизированных депрессиях рассматривается в плане вегетостабилизирующего действия препарата [9].} и др.), а также при алкоголизме (абстинентные депрессии).

Препарат находит применение не только у лиц среднего возраста, но также в детской [5] и геронтологической практике [6,7]. Отмечена редукция аффективных расстройств (гипотимия с раздражительностью, дисфорией, склонностью к аффективным разрядам) у больных с резидуальной органической патологией и ликвородинамическими нарушениями [8].
  

Исследования, проведенные в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Э.Б.Дубницкая, Б.А. Волель, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов, И.Ю.Дороженок, 2003) и обобщающие результаты терапии пиразидолом в выборке, включающей 75 больных (26 мужчин и 49 женщин; средний возраст 39± 4,1 года), сформированной из числа пациентов психиатрической, кардиологической, кардиохирургической и дерматологической клиник с депрессиями различной степени тяжести (не менее 16 баллов по шкале Гамильтона – HDRS-21), свидетельствуют о высокой тимоаналептической активности препарата. Положительный терапевтический эффект (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) констатирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73,9% (рис. 1). Высокая доля респондеров^{К числу нонреспондентов (19 больных – 26,1%) в соответствии с градацией шкалы CGI отнесены больные с незначительным улучшением (12–16% наблюдений) или без признаков изменения состояния (5–6,8% соответственно). Следует отметить, что признаков, соответствующих параметры CGI “ухудшение” не отмечено.} сопоставима с приводимыми в литературе расчетами отечественных авторов [10, 11], а также данными плацебо-контролируемых исследований [12] и контролируемых сравнительных исследований, позволяющих сопоставить эффективность пиразидола с другими обратимыми ингибиторами МАО–А [13].

Снижение суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями зарегистрировано у 54 (73,9%) из 73 полностью завершивших исследование пациентов. Как это показано на рис. 2, положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств (тенденция к снижению суммы баллов по использованной рейтинговой шкале) отчетливо проявляется к исходу 2-й недели лечения и достигает степени статистически значимых различий (Т=0; Z=0,89; р<0,01) к моменту окончания терапии (у большинства больных сумма баллов по HDRS-21 достигает значений, ниже граничных).
   Препарат обладает оптимальным действием при витальной, тревожной, ипохондрической (с преобладанием сенсоипохондрии) вариантах депрессий.
   С учетом хорошей переносимости (отсутствие значимых изменений соматовегетативных функций), совместимости с широким кругом соматотропных средств, а также отсутствием антихолинергических побочных эффектов, препарат может использоваться при купировании аффективных расстройств, сопутствующих патологии внутренних органов, а в ряде случаев действие пиразидола синергично базисной терапии и способствует обратному развитию проявлений основного заболевания.
   В частности, присоединение пиразидола к дерматологической терапии при сочетании депрессии с поражением открытых участков кожи (псориаз, экзема, розацеа, угревая болезнь) наряду с редукцией аффективных расстройств сопровождалось регрессом острых воспалительных явлений: гиперемии, отечности, экссудации, мокнутия (И.Ю.Дороженок, Т.А.Белоусова, 2003). При этом неблагоприятных интеракций с антигистаминными средствами, витаминами, кортикостероидами, применяемыми в клинике кожных болезней, не наблюдается.
   Пиразидол находит применение при лечении депрессий (в их числе нозогенные, представляющие собой реакции на субъективно значимую реальную угрозу трудоспособности и жизни, с которой сопряжен диагноз тяжелого соматического заболевания), коморбидных ишемических болезней сердца (постинфарктный кардиосклероз, стенокардия III–IV класса и др.) и гипертонической болезни (М.Ю.Дробижев, 2003). В кардиохирургической клинике пиразидол оказался эффективным средством терапии депрессий, формирующихся как в предоперационном (невротических – в рамках психогенных реакций в ситуации ожидания), так и в послеоперационном периоде аортокоронарного шунтирования соматогенных, соматогенно провоцированных эндогенных депрессий, дистимий по типу соматизированных и ипохондрических депрессий (С.В.Иванов, 2003).
   В соответствии с результатами исследования, пиразидол относится к тимоаналептикам, не обладающим кардиотоксичностью, не обнаруживающим значимого влияния на артериальное давление (в том числе в виде признаков ортостатической гипотензии), а также на частоту сердечных сокращений, что согласуется с приводимыми в литературе свидетельствами благоприятного влияния пиразидола на течение стенокардии (сокращение частоты ангинозных приступов) [14], терапевтически желательного эффекта, связанного с предотвращением седативного действия клонидина [15] и указаниями на отсутствие признаков тахикардии, изменений сократимости миокарда и параметров ЭКГ [16–18], явлений ортостатической гипотензии [19, 20].
   При сочетании пиразидола с кардиотропными средствами не отмечается также ослабления эффектов бета-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол, ацебутолол), антиангинальных средств (изосорбида динитрат и мононитрат, нитроглицерин – сустак-форте), усиления гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем, амлодипин). Не наблюдается и других признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия пиразидола и кардиотропных препаратов – повышения риска побочных явлений при приеме сердечных гликозидов (дигоксин), мочегонных средств (фуросемид) [21] ^{Скорее всего, факт отсутствия такого рода информации связан с тем обстоятельством, что пиразидол не оказывает значимого влияния на активность изоферментов печени, участвующих в метаболизме большинства медикаментов.}.
   Пиразидол назначают внутрь. Начальные дозы 50–75 мг; средние суточные – 150–300 мг. Следует иметь в виду, что в дозах, превышающих 50 мг, препарат может вызывать инсомнию, поэтому предпочтительно распределять суточное количество медикамента на утренние и дневные часы, а при необходимости последний прием должен приходиться на время, не позднее 17–18 ч.
   Спектр побочных эффектов пиразидола весьма ограничен (антихолинергические эффекты – сухость во рту, запоры, потливость; в очень редких случаях – при высоких суточных дозах – тремор, гипотензия) ^{В экспериментальных условиях – при остром отравлении у крыс – наблюдаются такие же эффекты, как при передозировке имипрамина: тонические судороги, смерть. В случае тяжелой интоксикации лечение симптоматическое. Предположительно эффективным может оказаться введение диазепами}.
   Препарат обнаруживает сопоставимые с плацебо показатели переносимости и безопасности [12], не вызывает клинически значимых осложнений [9] и явлений поведенческой токсичности [22].
   Пиразидол не назначают детям до 12 лет. Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы. Не рекомендуется использование пиразидола при эпилепсии. Употребление в процессе терапии спиртных напитков нежелательно.
   Несмотря на отсутствие клинических данных о тератогенной активности, препарат не рекомендуется применять в период беременности и грудного вскармливания.
   В рамках комбинированной терапии пиразидол может сочетаться с антипсихотиками, транквилизаторами (при сочетании пиразидола с бензодиазепиновыми анксиолитиками, в частности с диазепамом-реланиумом, отмечена редукция седативного эффекта последних при сохранении уровня противотревожного и противосудорожного действия) [23] и антиконвульсантами (пиразидол повышает противосудорожный эффект карбамазепина) [24]. Вместе с тем препарат несовместим с антидепрессантами, а также другими медикаментозными средствами (фуразолидон, прокарбозин, селегилин и др.) – ингибиторами МАО. Интервал после прекращения терапии ингибиторами МАО и назначением пиразидола должен составлять не менее 2 нед. Из числа трициклических антидепрессантов оптимальной комбинацией является сочетание пиразидола с амитриптилином (при этом начальные дозы обоих препаратов должны быть ниже, чем при монотерапии). В период лечения пиразидолом (учитывая антимоноаминоксидазную активность препарата) не рекомендуется введение адреналина и других симпатомиметических аминов (допамин, метаравинол, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеринол) из-за риска гипертензии [25]. Совместное назначение пиразидола с гипотензивными средствами (метилдопа, гуанетидин, резерпин) может привести к усилению эффекта последних, поэтому такое сочетание также не рекомендуется.