Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2003

Со времени появления первых антидепрессантов (трициклической структуры) в 50-х годах прошлого века арсенал эффективных препаратов этого класса значительно расширился. Однако многие пациенты по-прежнему страдают от различных проявлений депрессии. Кроме того, взгляды клиницистов были долго сосредоточены на симптомах, расценивавшихся как основные в структуре депрессивного расстройства, в то время как эти нарушения согласно МКБ-10 являются только частью многогранной природы депрессии.
   По современным представлениям, в развитии депрессии задействованы практически все известные нейрометаболические механизмы и клиническую картину скорее определяет только преобладание нарушений в той или иной нейромедиаторной системе. Из этого следует, что появление новых групп антидепрессантов, обладающих селективным действием на нейрональные структуры головного мозга, позволило более дифференцированно подходить к терапии депрессивных расстройств. Одним из таких антидепрессантов является препарат “Иксел” (милнаципран), который появился в арсенале современных психофармакологических средств сравнительно недавно. Препарат представляет собой антидепрессант IV поколения, характерной особенностью которого является высокоизбирательное двойное действие на обратный захват как серотонина, так и норадреналина. За последние годы был проведен ряд исследований, касающийся фармакодинамических особенностей препарата, оценки его эффективности по сравнению с плацебо и другими антидепрессантами. Результаты, полученные в этих работах, свидетельствуют о более высокой эффективности препарата при лечении депрессивных расстройств различного генеза по сравнению с серотонинергическими антидепрессантами (Annseau и соавт.,1994; Guelfi и соавт., 1998) и равной эффективности по сравнению с трициклическими антидепрессантами (Steen, Den Boert 1997; Kasper и соавт., 1996) при лучшем профиле переносимости. Проведенные в России исследования милнаципрана также продемонстрировали его высокую эффективность в лечении депрессивных расстройств (А.С.Аведисова, Ю.А.Александровский, Н.А.Ильина и соавт., 2000). Меньше данных на настоящий момент получено о клиническом профиле препарата и возможностях его применения в зависимости от уровня тяжести и симптомов депрессии, что всегда представляет особый интерес для клиницистов, поэтому задачей настоящего исследования была не только оценка суммарной эффективности милнаципрана, но и выделение особенностей его терапевтического действия.   

Схема терапии
   Препарат назначали в начальной дозе 100 мг в сутки (по 50 мг утром и днем после еды), в процессе терапии дозы варьировали в зависимости от клинического эффекта от 100 до 200 мг в сутки с рекомендованным последним приемом не позднее 18 ч в связи с выявленным в процессе исследования активирующим эффектом, нарушавшим процесс засыпания.
   Характеристика материала исследования
   В исследование были включены больные, проходившие стационарное лечение или обратившиеся за амбулаторной помощью в отделение биологической терапии психически больных НИИ им. В.М.Бехтерева.
   Всего было отобрано 32 больных, из них 9 мужчин (28,1%) и 23 (71,9%) женщины, с клиническими признаками депрессивного расстройства легкой, умеренной степени тяжести, а также тяжелыми депрессиями без психотических симптомов. Средний возраст составил 45,8 ± 3,7 года. Средняя оценка по шкале Гамильтона на момент начала исследования составила 23,6 ± 1,4 балла, что свидетельствует о наличии у большинства исследуемых выраженных депрессивных нарушений. Распределение по диагностическим рубрикам исследовавшихся случаев депрессий приведено в таблице.

Кроме того, было установлено наличие у 17 (53,1%) больных сопутствующих хронических соматических заболеваний: гипертонической болезни 1–2-й стадии у 10 (31,3%) больных, ИБС со стенокардией различных функциональных классов у 5 (15,6%) больных, у 3 (9,4%) больных диагностирован диффузно-узловой нетоксический зоб, у 2 (6,3%) больных – инсулинзависимый сахарный диабет, у 2 (6,3%) больных – хронический холецистит, у 1 (3,12%) – нейродермит. Все соматические заболевания на момент включения в исследования были вне обострения, сахарный диабет у 2 страдающих им больных был компенсированным.
Полностью прошли курс терапии милнаципраном и были включены в окончательный анализ 30 больных. Были исключены из исследования на ранних стадиях 2 больных из-за развития нежелательных явлений: у 1 больного произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у 1 больной появилось ощущение шума в ушах, из-за чего она отказалась от дальнейшего приема препарата.
   На основе показателей редукции суммарного рейтинга баллов шкалы Гамильтона к окончанию курса терапии в общей группе больных, получавших милнаципран, были выделены группа респондеров – 23 человек (76,7%) и нонреспондеров – 7 человек (23,3%).
   Характеристика группы респондеров
   В группу респондеров были включены пациенты, у которых редукция суммарного рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила 50% и более. Диагностически в группе респондеров преобладали пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством тяжелой степени, без психотических симптомов – 9 (39,1 %) человек, но были представлены и больные с биполярным аффективным расстройством, пролонгированной депрессивной реакцией и депрессивным эпизодом, распределение диагнозов представлено в таблице.
   Из 13 пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством у 8 (61,5%) были выявлены в прошлом повторные депрессивные эпизоды ( от 2 до 9); остальные 5 больных (38,5%) перенесли в прошлом депрессивный эпизод только однократно. Все больные с биполярным аффективным расстройством переносили в прошлом более одного эпизода депрессии, экспансивные фазы у всех больных группы респондеров не достигали выраженности мании и протекали на гипоманиакальном уровне.
   В основной части случаев (60,9%) был установлен опыт применения трициклических антидепрессантов (амитриптилин, мелипрамин, имипрамин) – 11 (46,5%) больных и/или серотонинергических антидепрессантов – 3 (14,4%) больных, во время предыдущих депрессивных эпизодов; только 9 (39,1%) пациентов не получали ранее терапии антидепрессантами. У всех больных, принимавших ранее трициклические антидепрессанты, наблюдали хороший клинический эффект, но при этом больные отмечали выраженные побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, запоры, что часто являлось причиной преждевременного прекращения приема препаратов. В случаях применения серотонинергических антидепрессантов у 2 больных отмечен хороший клинический эффект, у 1 больного – частичная редукция депрессивных проявлений.
  

Из особенностей изучавшихся состояний в группе респондеров следует обратить внимание на тот факт, что, как следует из рис.1, здесь преобладали депрессивные нарушения тяжелой степени. Психопатологическая симптоматика в большинстве случаев носила тревожно-меланхолический характер, с моторной и идеаторной заторможенностью, витальным ощущением тоски, выражавшемся в чувстве “тяжести на душе”, периодической безотчетной тревогой, суточными колебаниями аффекта с улучшением к вечеру, снижением аппетита, нарушениями сна с ранними пробуждениями, сверхценными идеями бесперспективности, виновности перед близкими, иногда с нежеланием жить “такой жизнью”. У пациентов с умеренными и легкими депрессиями симптоматика была не столь развернутой. Она включала проявления сниженного настроения, но только с изредка появляющимся компонентом витализации аффекта, сниженную способность к концентрации внимания, диссомнические нарушения. Идеаторный компонент был выражен менее отчетливо, за исключением 2 больных с пролонгированной депрессивной реакцией, которые были фиксированы на психотравмирующей ситуации, приведшей к развитию депрессивной симптоматики. У ряда больных наблюдали ипохондрические симптомы с фиксацией на состоянии своего здоровья, сенестопатическими ощущениями “ползанья мурашек”, покалывания в спине, чувством дискомфорта в желудке и кишечнике.
   Таким образом, следует отметить, что у всех больных группы респондеров депрессивные расстройства характеризовались близкой к “классической” эндогенной структурой с равноправно представленной подавленностью и тревогой. Даже в 2 случаях, характеризовавшихся пролонгированной депрессивной реакцией, психопатологические картины включали эндогенный радикал с периодической витализацией аффекта, идеаторной и моторной заторможенностью.
   Из анализа особенностей антидепрессивной активности иксела было установлено, что уже с первой недели приема милнаципрана в начальной дозе 100 мг в сутки во всех случаях в группе респондеров отмечена достаточно явная редукция депрессивных проявлений, выражавшаяся прежде всего в уменьшении речевой и двигательной заторможенности, повышении жизненной активности, сопровождавшаяся нормализацией физиологических показателей (улучшение аппетита, нормализация сна и др.). У части больных одновременно редуцировались и проявления тревоги. Вместе с тем необходимо указать на то, что большая часть больных – 18 (78,3%) человек – получали в этот период конкоминантную терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда (феназепам, нитразепам и т.д.) преимущественно в малых, реже в средних суточных дозах.
   В течение последующих 2–4 нед наблюдали дальнейшую положительную динамику с исчезновением витального чувства тоски, сглаживанием суточных колебаний, восстановлением работоспособности, окончательной редукцией тревоги, что влекло за собой отмену сопутствующей терапии транквилизаторами. К окончанию курса терапии (6–8 нед) исчезали ангедонические жалобы, восстанавливалась концентрация внимания, редуцировались идеи малоценности, бесперспективности. У больных, напротив, появлялась уверенность в своих силах, они начинали строить планы на будущее, включались в повседневную жизнь, семейные дела. На этом этапе лечения преимущественно использовали только монотерапию икселом с отменой конкоминантных психотропных средств.
   Однако примерно у 1/4 части больных (6 человек) было обнаружено, что после наступившего первоначального улучшения клиническая картина несколько “застывала”: сохранялось умеренно сниженное настроение, элементы депрессивного мышления. Таким пациентам проводили постепенное увеличение доз милнаципрана до 150–200 мг в сутки, после которого наблюдалось дальнейшее улучшение состояния. К моменту окончания исследования 18 (78,3%) пациентов получали милнаципран в дозе 150 мг в сутки, 2 (8,7%) пациента – в дозе 200 мг в сутки.
  

Приведенные на рис. 2 показатели позитивной динамики редукции рейтинга баллов по шкале Гамильтона демонстрирует статистически достоверное (p<0,001) снижение выраженности депрессивных проявлений в этой группе больных. Как видно, до начала курса терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у респондеров составляла 24,4±1,2 балла. Уже через неделю после начала терапии средняя оценка по шкале Гамильтона составляла 19,1±1,2 балла (79,4% от исходного уровня). Наиболее выраженная редукция симптомов происходила к моменту 3-го и 4-го визитов, т.е. через 14 и 28 дней от начала терапии соответственно. На 4-м визите средняя оценка по шкале Гамильтона составляла уже 9,8 ± 0,9 балла, т.е. 41,1% от исходного уровня. К окончанию исследования депрессивная симптоматика редуцировалась на 78,4% от начального уровня (5,2 ± 0,7 балла).
   Данные, полученные при анализе суммарных оценок по шкале Гамильтона, подтверждает и анализ данных самоопросника HADS (рис 3.), в котором отражена субъективная оценка самочувствия самими больными по шкалам депрессии и тревоги. Уже с первой недели терапии больные отмечали уменьшение выраженности тревожных и депрессивных проявлений (на 20,6 и 13% соответственно), а к окончанию курса лечения произошло уменьшение выраженности проявлений тревоги на 69%, депрессии на 66,9%.
   К началу исследования состояние респондеров по шкале CGI было расценено следующим образом: выраженное психическое нарушение у 7 (30,4%)человек, умеренно выраженное у 14 (60,9%) человек, слабо выраженные психические нарушения у 2 (8,7%) человек. К окончанию исследования у 12 (52,2%) человек диагностировано отсутствие психических нарушений, у 7 (30,4%) человек – пограничное состояние, у 4 (17,4%) человек было отмечено наличие слабо выраженных психических нарушений, что подтверждает положительную динамику состояния у больных данной группы.
   Характеристика группы нонреспондеров
   В группу нореспондеров вошли 7 (23,3% от общего числа) пациентов, у которых редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона составила менее 50% от исходного уровня. Преобладали больные с рекуррентным депрессивным расстройством умеренной тяжести – 5 (71,4%) человек, 1 пациент страдал рекуррентным депрессивным расстройством легкой степени, 1 – умеренной (см. рис. 1). Все пациенты этой группы перенесли в прошлом 2 депрессивных эпизода и более, при этом 5 (71,4%) из них ранее получали лечение амитриптилином или флуоксетином, но прием препаратов был несистематизированным, фрагментарным, что может быть объяснено неглубоким характером депрессивных расстройств, в связи с чем пациенты отказывались от предложенной терапии.
   В клинической картине у больных этой группы наряду с умеренно сниженным настроением доминировали проявления тревоги, часто ситуационной, связанной с беспокойством за себя и близких, ипохондрические проявления с необоснованным беспокойством за свое здоровье, были характерны ангедонические жалобы – пациенты не получали удовольствия от просмотра ранее любимых телепередач, чтения книг, общения с близкими, чувство апатии, утрата “жизненного тонуса”, при этом такие типичные депрессивные симптомы, как чувство витальной тоски, моторная и идеаторная заторможенность, затруднение концентрации внимания, суточные колебания, отступали на второй план или вовсе отсутствовали.
  

К моменту начала терапии средняя оценка по шкале Гамильтона у нонреспондеров составляла 21,2±1,5 балла, что несколько ниже, чем в группе респодеров (см. рис. 3).
   Как и у больных группы респондеров, у этих пациентов происходила довольно значительная редукция симптоматики в первые 2 нед терапии – на 9,4% к визиту В2 и на 33,6 % к визиту В3, больные отмечали некоторое улучшение настроения, повышение активности, нормализацию аппетита, но при этом сохранялись проявления тревоги, ангедонии. Все больные группы нонреспондеров получали сопутствующую терапию транквилизаторами бензодиазепинового ряда в первые 4 нед терапии, к окончанию курса лечения прием транквилизаторов в средних терапевтических дозах был сохранен у 4 (57,2 %) больных из-за выраженной тревоги. К 4–6-й неделе терапии наблюдали “застывание” клинической картины с сохранением умеренно сниженного настроения, апатоанергических жалоб, попытки повышения дозировок милнаципрана до 150–200 мг, как правило, не изменяли клинической картины или приносили нестойкое небольшое улучшение. К моменту завершения курса лечения у пациентов вновь усиливали тревога, внутреннее напряжение на фоне сохраняющейся гипотимии, ангедонии. В целом редукция рейтинга баллов по шкале Гамильтона у нонресподеров к окончанию курса терапии составила 23,5% от исходного уровня (см. рис. 3).
   Недостаточную положительную динамику в этой группе подтверждают и данные самоопросника HADS, демонстрирующие возвращение показателей тревоги и депрессии по самооценке больных, практически к исходному уровню к моменту окончания терапии (рис. 4).
  

По шкале CGI к моменту включения в исследование состояние 6 (85,7%) больных было расценено как умеренно выраженные психические нарушения, 1 (14,3%) больного – как слабо выраженные психические нарушения, к окончанию курса терапии у 3 (42,9%) больных диагностированы слабо выраженные психические нарушения, у 4 (58,1%) – умеренные психические нарушения. К моменту завершения исследования незначительное улучшение отмечено у 6 (85,7%) больных, отсутствие динамики у 1 (14,3%) больного.
   Нежелательные эффекты
   Побочные и нежелательные явления были отмечены у 6 (18,7%) больных на различных этапах терапии. В двух случаях терапия милнаципраном была прекращена из-за развития нежелательных явлений: у 1 больного с быстроцикличным биполярным течением на 4-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг в сутки произошла инверсия аффекта с развитием экспансивного состояния, у другой больной на 2-й неделе терапии милнаципраном в дозе 100 мг в сутки появился шум в ушах, головная боль, в связи с чем она отказалась от дальнейшего приема препарата. Во всех остальных случаях побочные эффекты были выражены незначительно и носили транзиторный и дозозависимый характер. Двое больных при увеличении дозировки препарата до 200 мг в сутки отмечали трудности в засыпании, раздражительность, прошедшие после снижения дозировки милнаципрана до 150 мг в сутки. У 1 больной пожилого возраста (63 года) дважды наблюдали дневное недержание мочи на фоне приема 150 мг милнаципрана, при сокращении дозировки до 100 мг эти явления редуцировались. У больного, много лет страдающего тяжелой формой нейродермита, на фоне приема 150 мг милнаципрана развилось умеренное обострение дерматоза на 4-й неделе приема препарата, которое было купировано после сокращения дозировки милнаципрана до 100 мг в сутки и подключения антигистаминной терапии.
   У всех остальных больных, включая больных с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями, была отмечена хорошая переносимость милнаципрана в дозировке 100–200 мг в сутки с отсутствием каких-либо нежелательных явлений. Назначение милнаципрана не влияло на показатели гликемии и не требовало коррекции доз инсулина у 2 больных, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.   

Обсуждение
   Анализ данных, полученных в результате проведенного исследования, позволяет выделить ряд клинических особенностей действия милнаципрана при терапии депрессивных расстройств.
   1. Под влиянием милнаципрана у больных происходит гармоничная, равномерная редукция основных депрессивных проявлений, таких как витальные симптомы, моторная и идеаторная заторможенность, указывающая на воздействие препарата на “ядерные”, эндогенные механизмы депрессивного расстройства, что совпадает с данными, полученными рядом зарубежных авторов (S. Montgomery, 2001) также подчеркивающих эффективность препарата при наличии в структуре депрессивного синдрома выраженного эндогенного компонента.
   2. Скорость наступления клинического эффекта при применении милнаципрана достаточно велика, первые признаки клинического улучшения появляются уже через 7–10 дней от начала прием препарата, а иногда и раньше, в чем он приближается к трициклическим антидепрессантам.
   3. Наилучшие результаты достигались при назначении милнаципрана в дозе 150–200 мг в сутки, что несколько превышает рекомендованную фирмой-производителем среднюю дозу, равную 100 мг в сутки.
   4. Препарат не обладает прямым анксиолитическим действием, поэтому в случаях выраженной тревоги больные, как правило, нуждаются в назначении анксиолитиков, транквилизаторов в первые недели терапии.
   5. При наличии депрессивных расстройств невротического уровня, с атипичными депрессивными структурами, выраженной ситуационной тревогой, ипохондрическими и ангедоническими проявлениями действие милнаципрана оказывается не столь эффетивным и “целенаправленным”, как при лечении “классических” депрессивных расстройств с выраженными витальными проявлениями.
   6. Милнаципран продемонстрировал хорошую переносимость у большинства больных всех групп, в том числе и страдающих сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями. Выявленные побочные эффекты носили транзиторный и дозозависимый характер, за исключением 1 случая инверсии аффекта у больного с быстроцикличным течением биполярного расстройства и отказа 1 больной от приема препарата из-за развившегося шума в ушах.