Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2001

Введение
   Некоторые наркологи склонны ограничивать применение психотропных средств у больных с зависимостью от психоактивных веществ только случаями тяжелой абстиненции или психоза. Однако клиническая практика диктует необходимость их гораздо более широкого использования в наркологии. Это оправдано наличием тех или иных психопатологических проявлений у больных с различными видами зависимости. У этих пациентов помимо собственно аддиктивной симптоматики имеются различные проявления, требующие коррекции психотропными средствами. В первую очередь речь идет об аффективных нарушениях, которые не только входят в стержневой аддиктивный синдром патологического влечения к алкоголю (ПВА), но могут быть представлены и самостоятельно на различных этапах течения болезни. Все это в полной мере относится к больным с алкогольной зависимостью (АЗ). В литературе, посвященной этому вопросу, в последнее время значительное внимание уделяется психофармакотерапии больных с "двойным диагнозом", когда речь идет о наличии АЗ у больных с депрессивными расстройствами. Исследователи сообщают о весьма обнадеживающих результатах применения антидепрессантов у этой категории больных. Отмечается, что действие этих препаратов направлено как непосредственно на аффективную симптоматику, так и на проявления ПВА, особенно, когда речь идет об ингибиторах обратного захвата серотонина. С учетом постоянного наличия тревоги в депрессивных и субдепрессивных состояниях у больных с АЗ, наиболее показанными для коррекции аффективных нарушений у них являются антидепрессанты широкого спектра действия и препараты с выраженным анксиолитическим эффектом. Такими свойствами обладают антидепрессанты-седатики (герфонал, амитриптилин, леривон, триттико) и антидепрессанты сбалансированного действия (лудиомил, коаксил, золофт, пиразидол, ципрамил). При этом психопатологические проявления, сохраняющиеся после устранения острых признаков алкогольной абстиненции (доминирование тревоги или дисфории в аффективной сфере пациентов), требуют достаточно энергичного лекарственного воздействия. Врачи вынуждены или повышать дозы антидепрессантов (что не желательно, учитывая состояние печени у большинства пациентов) или добавлять к антидепрессантам нейролептики.
   В связи с этим опыт использования малых доз флюанксола в качестве антидепрессанта представляется весьма перспективным в наркологии. Клинические эффекты этого препарата, являющегося (наряду с хлорпротиксеном) производным тиоксантена, достаточно подробно изучены психиатрами. Диапазон суточных доз препарата весьма широк и колеблется от 1,5 до 150 мг в сутки. При этом отмечено, что в малых дозах (до 3 мг) препарат действует как антидепрессант, в средних дозах (3–40 мг) – как антипсихотическое средство и, наконец, в больших дозах – как глобальное антипсихотическое средство, эффективное при резистентных формах эндогенных психозов. В наркологии с достаточным эффектом применялась "ударная" доза препарата 60–80 мг однократно для устранения выраженной абстинентной симптоматики и "обрыва" начальных делириозных проявлений.
Рис. 1. Динамика состояния пациентов на фоне приема флюанксола по данным шкалы CGI.

Рис. 2. Динамика депрессивной симптоматики по шкале MADRS на фоне приема флюанксола (*p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0,005;
****p < 0,001 в соответствии с критерием Вилкоксона) (n = 20).

Материалы и методы
   Для изучения эффективности малых доз флюанксола при лечении аффективных нарушений в рамках АЗ нами было обследовано 35 пациентов с аффективной симптоматикой, сохраняющейся после устранения острых проявлений алкогольного абстинентного синдрома (ААС), находившихся на стационарном лечении в отделении лечения больных алкоголизмом НИПИ им. В.М. Бехтерева. Возраст больных составлял от 16 до 60 лет (38,5 ± 12 лет). У 5 больных определялись признаки расстройств личности – шизоидного, импульсивного, ананкастного характера, у 8 – акцентуации личностных черт. У 9 пациентов АЗ протекала на фоне умеренных проявлений органического поражения головного мозга травматического или сосудистого генеза. Течение АЗ у 5 пациентов было малопрогредиентным, у 21 – умеренно прогредиентным, у 8 – выраженно прогредиентным. Форма пьянства у 17 больных исследуемой группы характеризовалась как запойная, у 10 – как постоянная, а у 8 – как перемежающаяся. Длительность наличия ААС находилась в диапазоне от 0,5 до 25 лет и в среднем составила 10 ± 7 лет.
   Отбор пациентов для исследования осуществляли на основании того, что после устранения острых симптомов ААС у них еще сохранялись аффективные нарушения слабой или средней степени выраженности (судя по анамнестическим данным, эти нарушения продолжались до 1 мес и более). Препарат назначали пациентам с субдепрессивными состояниями, структура которых соответствовала разработанным в психиатрии критериям показаний для использования малых доз флюанксола. Состояние 15 пациентов было оценено как апато-субдепрессивное, в котором подавленность сочеталась с пассивностью, снижением интереса к окружающему, монотонными проявлениями аффекта в виде унылости. У 11 пациентов состояние было определено как астено-тревожно-субдепрессивное; наряду со снижением настроения они испытывали напряженность, тревогу за будущее, высказывали идеи бесперспективности, малоценности, проявляли склонность к фиксации на депрессивных переживаниях, у них отмечались заторможенность и нарушения сна. У 9 пациентов сниженное настроение и некоторая напряженность сочетались с раздражительностью, угрюмостью. Состояние этих больных было определено нами как дистимическое.
   Флюанксол назначался пациентам на 5–10-й дни после последнего употребления алкоголя на фоне редукции основных проявлений ААС, связанной с традиционной дезинтоксикационной терапией. Начальная дозировка составляла 0,5–1 мг/сут и к 4–7-му дню лечения увеличивалась до 1,5–2,5 мг/сут в зависимости от динамики психического состояния. Препарат в дозе до 1,5 мг назначали в утренние часы однократно, а при более высокой дозировке – 2 раза в день (утром и днем). Длительность приема препарата определяли стойкостью аффективных нарушений, она составляла от 20 до 30 дней (в отдельных случаях до 60 дней). Поводом для отмены флюанксола до окончания 1-го месяца терапии являлось устойчиво ровное эмоциональное состояние, достаточный уровень активности и работоспособности, отсутствие проявлений ПВА, убедительная установка на трезвость, а в отдельных случаях – резкое изменение состояния и необходимость назначения более интенсивной терапии. У остальных больных окончательную оценку результатов лечения проводили через 1–1,5 мес. В некоторых случаях (у 10 пациентов) стойкие нарушения сна, тревожность в вечерние часы требовали сочетания флюанксола с такими нейролептиками, как сонапакс или тизерцин. Кроме указанных средств, пациенты исследуемой группы получали витамины группы В, вазоактивные препараты и гепатопротекторы.
   У 20 из 35 пациентов были исследованы количественные показатели аффективного состояния до назначения препарата, а также на 12-й и 24-й дни его приема. Для этого мы использовали ряд шкал: шкала Монтгомери–Асберга для оценки депрессии (МADRS), шкала Кови для оценки тревоги, шкала общего клинического впечатления (CGI), а также шкалы самооценки пациентов: шкалы реактивной и личностной тревожности Спилбергера–Ханина и шкала депрессии Цунга. В ходе статистической обработки данных оценивали средние значения интегральных показателей используемых шкал, а анализ динамики этих показателей и их взаимосвязи с клиническими данными проводили с использованием методов непараметрической статистики.   

Результаты
   По данным клинического наблюдения, у 33 (94%) пациентов в течение 1-й недели исследования отмечалось отчетливое изменение состояния. У 27 (77%) пациентов на 4–5-й дни приема проявлялось анксиолитическое, энергизирующее и антидепрессивное действие препарата. Динамика состояния в течение 1-й недели исследования включала редукцию заторможенности, подавленности и угрюмости, повышение уровня поведенческой активности. В тех случаях, когда состояние пациентов до лечения характеризовалось излишней суетливостью, взбудораженностью, на фоне приема флюанксола поведение приобретало большую целенаправленность, упорядоченность. В коммуникативной сфере отмечено повышение уровня открытости и экспрессивности.
   В дальнейшем, на 10–15-й дни приема препарата, у 23 (66%) пациентов наблюдали и другие позитивные сдвиги в состоянии. Они более уверенно и вовлеченно участвовали в беседе с врачом, суждения становились конструктивнее и оптимистичнее, появлялась заинтересованность в лечении и его результатах. Имевшие место идеи бесперспективности, малоценности теряли свою актуальность и постепенно исчезали. Описывая свое самочувствие, пациенты говорили о появлении бодрости, улучшении настроения. Многие отмечали, что "стали спокойнее". В 16 случаях (46%) пациенты вновь обретали способность объективно и рационально оценивать ситуацию и находить адекватные пути решения проблем. Указанные изменения способствовали установлению продуктивного психотерапевтического контакта с лечащим врачом, преодолению явлений алкогольной анозогнозии и формированию более четкой установки на трезвость.
   У 5 (14%) пациентов на фоне приема препарата отмечалось некоторое усиление тревоги, эмоциональной неустойчивости, появление двигательного беспокойства. Среди них было 3 человека с посттравматическими нарушениями, у которых упомянутые расстройства развились на фоне повышения дозировки препарата до 2,5 мг; при возвращении к прежней дозе (1,5 мг) эти явления исчезли. Лишь в одном случае потребовалось дополнительное назначение нормотимиков (финлепсин).
   У 5 других пациентов на 2–3-й неделе лечения появились легковесность и эйфорический оттенок настроения, усилилась непродуктивная активность, возобновилось ПВА. У 4 из них данное изменение состояния завершилось рецидивом болезни. Пациенты этой группы отличались выраженно-прогредиентным течением АЗ, наличием отчетливых изменений личности по алкогольному типу.
   Проявления ПВА в форме осознанного желания возобновить употребление алкоголя или алкогольных сновидений отмечены на фоне приема препарата еще в 3 случаях, однако в связи с наличием убедительной установки на трезвость, преодолевались пациентами самостоятельно. У 2 пациентов с явлениями дисциркуляторной энцефалопатии через 30 мин после приема препарата отмечена легкая непродолжительная сонливость. В этих случаях назначения были перенесены на вечернее время.
   Результаты обработки количественных данных исследования также свидетельствуют об отчетливой положительной динамике состояния пациентов на фоне приема препарата. Анализ статистической достоверности различий показал, что по оценкам шкалы CGI динамика состояния пациентов наиболее отчетливо проявляется в течение первых 2 нед лечения. В последующем достоверность различий незначительно снижается, но продолжает превышать уровень 95% (рис. 1).
   По данным шкалы Монтгомери–Асберга выраженность депрессивной симптоматики к 14-му дню исследования снизилась на 43%, а к 28-му дню – на 65%. Достоверность различий между средними по группе значениями во всех трех срезах превышала 99% (рис. 2). У 15 пациентов во время первого исследования был выявлен клинически значимый уровень тревоги по шкале Кови (суммарная оценка более 3 баллов). Через 2 нед терапии число таких пациентов сократилось до 3 человек, а через 4 нед – до 1. Показатели уровня тревоги между обследованиями изменялись статистически значимо, однако в течение первых 2 нед с большей достоверностью (p < 0, 001 и p < 0,02 соответственно).
   Уровень реактивной тревожности по шкале самооценки Спилбергера–Ханина в течение всего исследования в среднем по группе снизился на 20%, а личностной тревожности – на 8% (рис. 3). Достоверность динамики показателей во всех случаях находилась в пределах 97% в соответствии с критерием Вилкоксона. При статистическом анализе динамики ответов на конкретные пункты шкалы реактивной тревожности достоверные изменения между первым и последним исследованиями были выявлены для следующих параметров: появление раскованности, редукция напряжения; пациенты в меньшей степени "испытывали сожаление", чувствовали себя менее "расстроенными", у них чаще отмечались "приятные переживания". Личностная тревожность как характеристика более устойчивая в сравнении с реактивной тревожностью измерялась дважды: до назначения препарата и через 4 нед приема. Суммарный балл по шкале Спилбергера–Ханина за время исследования изменился статистически значимо (p<0,01), а по отдельным пунктам лишь некоторые оценки оказались в пределах 93% уровня достоверности. В частности, пациенты отмечали, что они реже опасаются критических ситуаций и трудностей, чаще чувствуют себя довольными и счастливыми. При анализе данных самооценки пациентами уровня депрессии по шкале Цунга статистически значимыми оказались различия между суммарными баллами лишь при сравнении первого и последнего обследований (p < 0,05). Во время третьего обследования (28-й день приема препарата) пациенты сообщали, что они чаще, чем при первом обследовании, "мыслят так же ясно, как всегда" и чувствуют, что "живут достаточно полной жизнью" (на 93% уровне достоверности). В целом динамика показателей самооценки в ходе исследования была не однородной. У 25% пациентов с апато-депрессивной симптоматикой при заполнении ими шкал не выявлены клинически наблюдаемые признаки аффективных нарушений, тогда как во время второго обследования показатели самооценки приближались к объективным данным. Этот феномен можно связать с повышением у пациентов уровня критичности, способности к рефлексии на фоне приема препарата.   

Обсуждение
   На основании анализа клинических и статистических данных о динамике состояния на фоне приема флюанксола все пациенты были разделены в свою очередь также на 3 группы: невысокой, удовлетворительной и высокой чувствительности к действию препарата.
   В группу пациентов с невысокой чувствительностью вошли 12 (34%) человек, из которых у 8 течение АЗ было выраженно прогредиентным. Средний возраст пациентов этой группы был моложе, чем у остальных. У всех выявлены проявления шизоидных, истероидных или эпилептоидных личностных черт, а иногда их комбинаций в преморбиде (на уровне психопатии или акцентуации). Толерантность к действию алкоголя была высокой, опьянение в половине случаев носило грубо дисфорическую окраску, сопровождалось амнезиями. У 9 человек в анамнезе имели место генерализованные судорожные приступы в ААС. Характерной особенностью пациентов этой группы явилось наличие в прошлом неоднократных попыток лечения, которые в большинстве случаев заканчивались непродолжительными ремиссиями (длительностью до 0,5 года). Для этих пациентов были характерны отчетливые признаки алкогольных изменений личности или явления заострения преморбидных черт на фоне АЗ. Изменение состояния на фоне приема препарата отмечалось на 3–7-й дни терапии и проявлялось в повышении уровня активности, раскованности, уверенности и заинтересованности в общении. Эти результаты лечения оказывались нестойкими и в ряде случаев сменялись описанными ранее осложнениями терапии (нарастание тревоги или проявлений ПВА), что требовало смены терапевтической тактики.
   В группу с удовлетворительной чувствительностью к препарату включены 10 (29%) пациентов с умеренно прогредиентным течением АЗ, большей, чем в других группах, длительностью стажа злоупотребления и ААС, со средней или низкой толерантностью к действию алкоголя. У пациентов этой группы более отчетливо по сравнению с остальными были выражены признаки органического поражения головного мозга сосудистого или посттравматического генеза. Большинство пациентов этой группы (8 человек) проходили лечение АЗ повторно и имели в анамнезе ремиссии длительностью более полугода. Изменение состояния пациентов на фоне приема препарата в течение 1-й недели терапии (3–7-й дни) проявлялось, прежде всего, в улучшении настроения, повышении эмоциональной экспрессивности, приветливости, открытости в общении. Такая динамика позволяла достигнуть продуктивного терапевтического контакта и с большей эффективностью осуществлять лечебные мероприятия. Однако сами пациенты затруднялись в описании изменений своего состояния и его динамику оценивали как незначительную. Поэтому длительность приема флюанксола в этой группе достигала 1,5–2 мес.
   Для пациентов с высокой чувствительностью к препарату (13 человек, 37%) был характерен умеренно прогредиентный характер течения АЗ, высокие, как и в первой группе, показатели толерантности к алкоголю, наличие в клинической картине дисфорических и амнестических форм опьянения. Несмотря на длительный стаж систематического употребления алкоголя (15 + 7,6 года), почти все пациенты этой группы лечились впервые, психотических эпизодов, а также судорожных приступов в период ААС не переносили. Для 11 пациентов этой группы были характерны нерезко выраженные психопатологические расстройства в ААС, носившие тревожно-депрессивный или депрессивно-дисфорический характер. Отчетливое изменение состояния у всех больных этой группы проявляло себя не позднее 5-го дня приема флюанксола и выражалось в значительном улучшении настроения, появлении уравновешенности, оптимистичности, высоком уровне активности, конструктивности суждений, критике к заболеванию и достаточно убедительной установке на трезвость.
   Данные корреляционного анализа (с использованием коэффициента Спирмена, p < 0,05) показали, что эффективность малых дозировок флюанксола выше в тех случаях, когда в анамнезе пациентов меньше предшествующих попыток лечения и ссылок на перенесенные алкогольные психозы или пароксизмальные нарушения в ААС. Также было обнаружено, что обратная динамика аффективных нарушений на фоне приема препарата более выражена и устойчива у тех пациентов, у которых при первичном обследовании были выявлены более высокие суммарные показатели психопатологических проявлений, а из симптомов – ярче представленные нарушения сна и концентрации внимания (по шкале MADRS). Более высокая эффективность препарата была положительно взаимосвязана с тем, какие оценки давали пациенты по некоторым пунктам шкал самооценки (высокие оценки по пунктам "я нахожусь в напряжении", "я испытываю сожаление", "у меня бывает хандра", "аппетит у меня не хуже обычного", "я долго не могу забыть о разочарованиях" и низкие оценки по пунктам: "я уравновешенный человек", "другим людям станет лучше, если я умру").

Заключение
   Таким образом, флюанксол, назначаемый в малых дозах (0,5–2,5 мг в сутки), при лечении субдепрессивных состояний, имеющих место у больных с АЗ после выхода из ААС, проявил себя как достаточно эффективный антидепрессант широкого спектра. В течение 1 мес лечения у 86% больных отмечено улучшение различной степени выраженности. Значительное улучшение и полное исчезновение симптоматики имело место в 65% случаев.
   Положительное действие препарата отчетливо проявляется при наиболее распространенных вариантах аффективной патологии у этих больных – апатическом, тревожном и дистимическом варианте субдепрессий (с аффективными проявлениями легкой и средней выраженности), без выраженных витальных проявлений субдепрессии, но с наличием сверхценных идей депрессивного содержания. Достаточно выражены тимолептический, анксиолитический и активирующий эффекты препарата. Отмечено также "мобилизующее" действие препарата на когнитивную сферу пациентов, выражающееся в исчезновении пессимистических элементов в мышлении, а главное, в повышении концентрации внимания и общей психической активности. Значительно лучше реагировали на назначение малых доз флюанксола пациенты с умеренно прогредиентным течением АЗ в неосложненных случаях, без отчетливых характерологических девиаций в преморбиде. Негативные результаты (отсутствие эффекта или обострение тревоги) лечения этим препаратом отмечены у пациентов с наличием умеренной органической симптоматики, характерологических девиаций различной степени выраженности и неоднократных неудачных попыток лечения в прошлом, что в известной мере свидетельствует о выраженно прогредиентном течении АЗ.