Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2002

Рис. 2. Клинический профиль иксела: воздействия  на суицидальные идеи и психомоторную заторможенность (n=663).

Рис. 4. Сравнительная эффективность СИОЗС и иксела  при умеренно выраженной и тяжелой депрессии.

   В случаях рефрактерных депрессий (не купирующихся при таких стратегиях, как оптимизация дозы и увеличение продолжительности курсового лечения, выбор препарата с другим механизмом действия, коррекция немедикаментозными средствами – депривация сна, фото-, диетотерапия и пр.) для преодоления устойчивости симптоматики используют комбинированное лечение, например СИОЗС и низкие дозы ТЦА или ингибитор обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Однако и в этих случаях часто появляются ограничения в связи с высоким риском токсических реакций.
   Таким образом, актуальным остается поиск новых тимоаналептиков, сбалансированно ингибирующих обратный захват норадреналина и серотонина и при этом не связывающихся с постсинаптическими рецепторами, что обеспечивает, с одной стороны, эффективность воздействия на основные составляющие расстройства – позитивную и негативную аффективность, а с другой – позволяет достигнуть минимизации токсических эффектов.
  Милнаципран (иксел) – селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) последнего поколения, соответствующий принципиальным требованиям к современным антидепрессантам. Препарат разработан для терапии широкого спектра депрессивных состояний, в том числе форм, резистентных к терапии ТЦА, СИОЗС, СИОЗН и др. Хотя по химической структуре иксел относится к моноциклическим соединениям, препарат ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина по сходному с ТЦА механизму. При этом иксел лишен аффинитета к альфа1-адренергическим, Н1-гистаминовым, мускариновым, холинергическим, дофаминергическим, серотонинергическим постсинаптическим рецепторам (в исследованиях in vitro проанализировано сродство милнаципрана более чем к 40 рецепторам) и приближается по данному параметру к высокоселективным антидепрессантам. В целом механизм влияния иксела на обратный захват моноаминов определяется как мощное, сбалансированное, селективное (практически не связанное с рецепторами к любым известным нейротрансмиттерам) действие. Подобный механизм обеспечивает препарату высокую эффективность, а также хорошую переносимость и безопасность при передозировке (в психиатрической практике известно 15 случаев приема иксела до 4 г одномоментно с благополучным исходом). При длительном лечении многими ТЦА и СИОЗС описаны адаптивные изменения ряда рецепторных систем, в частности феномен подавления бета-адренергических рецепторов (F.Sulser, 1983). Это значит, что клинический эффект этих антидепрессантов сопряжен с феноменом адаптации к психофармакотерапии и может снижаться по мере увеличения ее длительности. В то же время в ряде доклинических исследований иксела показано, что длительные повторные курсы лечения этим препаратом не оказывают влияния на обратный захват норадреналина и серотонина, а также на бета-адренергические рецепторы, а следовательно, вне зависимости от продолжительности лечения сохраняется его высокая эффективность.
   Иксел имеет благоприятный фармакокинетический профиль, что обеспечивает простоту схемы терапии, легкость титрации дозы, низкий риск токсического влияния на организм, а также малую вероятность изменения его действия или появления осложнений в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами, в том числе и соматотропными препаратами. Иксел имеет высокую биодоступность – более 90%; пик концентрации регистрируется через 0,5–4 ч после приема, равновесное состояние – через 2 дня после приема; обнаруживается также линейная зависимость между дозой и концентрацией в плазме. Время полувыведения 8 ч дает возможность двухразового приема препарата в удобное время. Иксел имеет дополнительные преимущества при сравнении с СИОЗС по параметру "связывание с белками плазмы" лишь около 13%, что обеспечивает стабильность действия препарата при сочетании с лекарственными средствами, у которых эти значения достаточно высокие. Метаболизм иксела происходит без образования активных метаболитов, накопление которых может сопровождаться увеличением побочных эффектов. Учитывая проблему терапевтической резистентности депрессивных расстройств, к важным факторам прогноза эффективности лечения икселом можно отнести отсутствие взаимодействия препарата с системой цитохромов P-450. Соответственно, препарат можно включать в терапевтическую схему у лиц с генетически обусловленной сниженной или повышеной метаболической активностью энзимов печени, а также сочетать со средствами-индукторами или средствами-ингибиторами этой системы. К преимуществам иксела следует отнести и то, что препарат быстро выводится после приема внутрь и не обнаруживает эффекта кумуляции при повторном приеме.
   В рамках специальных и в том числе плацебо-контролируемых исследований показана дозозависимость иксела. Установлено, что благодаря небольшой межиндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров подбор дозы иксела легче, чем ТЦА (S.Montgomery, 1996). Иксел в суточной дозе 100 мг значительно эффективнее, чем плацебо или иксел в суточной дозе 50 мг. При выявлении признаков резистентности аффективных нарушений, обусловленных, в частности, предшествующим длительным неэффективным лечением или присоединением коморбидной патологии, доза может быть повышена до 150–200 мг/сут. Терапевтический диапазон может быть также расширен с учетом индивидуальной чувствительности, хотя в подобных случаях может повышаться риск нежелательных эффектов.
   Предполагается, что тимоаналептическую активность иксела необходимо учитывать при построении терапевтических стратегий для больных, страдающих депрессиями эндогенного типа. Сравнительный анализ результатов применения ТЦА (имипрамин 100 мг/сут и 150 мг/сут, кломипрамин 150 мг/сут) и иксела 100 мг/сут (выборки, равные по числу наблюдений, – 169 и 168 соответственно) у больных с выраженными депрессиями, проведенный в рамках многоцентровых международных исследований (L.Lecrubier, 1997), показал, что эффективность иксела сходна с ответом на терапию эталонными антидепрессантами (рис. 1). При терапии депрессивных расстройств умеренной и тяжелой степени (25–39 баллов по рейтинговой шкале депрессии Гамильтона) в обеих группах регистрируется быстрая обратная динамика – терапевтический ответ начинает проявляться в первые 3–10 дней терапии, заметные позитивные сдвиги достигаются через 20– 30 дней, а признаки устойчивой стабилизации появляются на 56–60-й день лечения. При этом редукция основных "ядерных" проявлений депрессии (включая гипотимию, депрессивную тревогу, депрессивную инсомнию, психомоторную заторможенность, когнитивные дисфункции и пр.) при терапии икселом отличается гармоничностью и сбалансированностью, что является дополнительным свидетельством высокой тимолептической активности препарата. Достаточно высокие показатели эффективности обнаружены при терапии 663 больных депрессией с меланхолическими чертами – удельный вес респондеров определялся пределами 62–77%. Одним из важных показателей применения иксела в этих случаях является то, что редукция психомоторной заторможенности и суицидальной идеации происходит параллельно и вне зависимости от характера суицидальных мыслей, что снижает риск суицидальной активности в первые недели терапии (рис. 2). Результаты метанализа, основанные на большом клиническом материале, подтверждают отсутствие статистически значимых различий между ТЦА и икселом при глубоких депрессиях (A.Puech, 1997).
   Сравнительные исследования эффективности иксела (100 мг/сут) и тимоаналептиков из группы СИОЗС (флуоксетина или флувоксамина в дозах 20 мг/сут и 100–200 мг/сут соответственно) показали значимое превосходство этого представителя СИОЗСиН (S.Kasper, 1997) при выраженной депрессии (рис. 3, 4). Данные метанализа, основанные на обобщении результатов этих двух исследований, свидетельствуют о том, что иксел обеспечивает большую, чем СИОЗС, долю респондеров и достоверно большую степень снижения исходного суммарного балла по шкале Монтгомери–Асберг.
   Таким образом, иксел является перспективным средством для уязвимого к депрессиям контингента больных. В частности, препарат можно использовать для построения терапевтической стратегии у пациентов с рецидивами аффективной патологии, учитывая способность препарата предотвращать развитие очередного депрессивного эпизода и обострения депрессии. Согласно данным плацебо-контролируемого исследования иксела при лечении рекуррентно протекающих депрессий препарат отвечает требованиям, предъявляемым к превентивным средствам. В пользу такого вывода свидетельствует тот факт, что при терапии икселом отмечены более высокие по сравнению с плацебо показатели: "кумулятивная доля пациентов без рецидива" и "число дней противорецидивного лечения".
   Исследования эффективности иксела при лечении депрессий, проведенные в России, подтвердили отчетливую положительную динамику состояния как у пациентов, которым лечение антидепрессантами назначали впервые, так и у лиц, многократно и длительно принимавших тимоаналептические препараты с разными механизмами действия. Психопатологический анализ состояния респондеров показал, что отличительной особенностью изучавшегося антидепрессанта является широкий спектр клинической активности, что выражается эффективным воздействием на депрессии с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами даже в ситуации, когда аффективной патологии сопутствует соматическое заболевание.
   Особой категорией лиц, требующих индивидуального подбора антидепрессантов, являются больные позднего возраста. Возникающие при этом трудности выбора методики лечения определяются целым рядом особенностей этого контингента. В частности, у пожилых больных отмечается связанный с изменениями метаболизма повышенный уровень рецепторной чувствительности. В то же время для адекватной терапии требуется эффективный тимоаналептик, так как до 10% больных старше 65 лет страдают тяжелыми формами эндогенной депрессии. При хронических формах депрессии у этих пациентов выявляются признаки соматовегетативных, дисфорических, апатоабулических, дисмнестических расстройств, определяющих резистентность к антидепрессантам и в том числе современных генераций. Сравнительные исследования имипрамина 100 мг/сут и иксела 100 мг/сут показали одинаковую эффективность обоих препаратов к концу 8-недельного курса лечения пожилых больных с депрессивными эпизодами. При этом частота побочных эффектов (в частности, запоров, головокружения, тремора, инсомнии) у пациентов, получавших иксел, была в 2 раза ниже, чем при терапии имипрамином. К преимуществам применения иксела у больных позднего возраста следует отнести не только сочетание достаточной эффективности и щадящего действия, но и отсутствие необходимости коррекции схемы лечения с учетом возраста (постепенная титрация доз и т.д.).
   По параметру побочных эффектов – одному из важных аспектов сравнительного анализа действия современых и традиционных антидепрессантов – приводятся свидетельства в пользу иксела: вероятность нежелательных явлений на терапии этим препаратом в целом ниже, чем при использовании как ТЦА, так и СИОЗС (рис. 5, 6). Данные кардиологического обследования 939 пациентов, получавших иксел, ТЦА, СИОЗС и плацебо, подтверждают благоприятный профиль побочных эффектов иксела: результаты анализа картины ЭКГ в динамике (всего 2182 обследования) показали, что препарат не изменяет электрофизиологические показатели сердечно-сосудистой деятельности. В то же время при терапии ТЦА чаще развиваются изменения на ЭКГ (интервала PQ, комплекса QRS, а также интервала QT) и другие нежелательные явления (тахикардия, постуральная гипотензия, аритмия вследствие хинидиноподобного действия).
   К преимуществам иксела следует отнести и минимальную поведенческую токсичность (отсутствие вялости, слабости, негативного влияния на первичные и вторичные когнитивные функции – концентрацию внимания, память, быстроту реакции, способность к обучению).
   Следует тем не менее отметить, что иксел сравнительно чаще, чем ТЦА и СИОЗС становился причиной головной боли, сухости во рту и дизурии, связанной с норадренергическим влиянием препарата. Дисфункции и заболевания мочевыводящих путей, а также гиперплазия предстательной железы выделены в противопоказания к назначению иксела.
   В связи с клиническими исследованиями последних лет показания к применению иксела расширяются: помимо депрессий в рамках моно- и биполярного аффективного расстройства и рекуррентной депрессии в этот перечень включены хронические расстройства настроения (циклотимия и дистимия), посттравматические депрессии, постшизофренические депрессии, послеродовые депрессии, варианты шизоаффективных депрессий. Отечественные специалисты рассматривают иксел в качестве одного из средств терапии синдрома зависимости, особенно эффективного при необходимости коррекции аффективных нарушений в абстинентном и постабстинентном периодах (В.В.Мыкыртычева и соавт., 2002).
   На основании данных зарубежных и отечественных исследований эффективности иксела при резистентных аффективных расстройствах можно выделить следующие клинико-терапевтические предикторы. Препарат достаточно эффективен при эндогенных депрессиях с высоким удельным весом негативной аффективности (ангедонии, психической анестезии, апатии). Иксел может быть препаратом выбора при развернутых формах депрессий, с тяжелыми соматическими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, легочными, желудочно-кишечными, эндокринологическими). Препарат показан при манифестирующих в позднем возрасте эндогенных депрессиях с тревожными, соматизированными, астеническими и другими нарушениями. Кроме того, иксел является высокопотенциальным средством при необходимости выбора антидепрессанта с отличным от ТЦА и СИОЗС механизмом действия.