Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2008
Стратегии дозирования и перевода пациентов на инъекционный рисперидон пролонгированного действия №04 2008
Номера страниц в выпуске:22-25
Практически каждый пациент сталкивается с трудностями в точном соблюдении предписанного режима терапии. Неполное соблюдение режима терапии – проблема, особенно касающаяся тех пациентов, кто вынужден принимать лекарства на протяжении длительного времени. Шизофрения требует длительного медикаментозного лечения, и пропуск доз препаратов среди больных шизофренией – явление распространенное.
Практически каждый пациент сталкивается с трудностями в точном соблюдении предписанного режима терапии. Неполное соблюдение режима терапии – проблема, особенно касающаяся тех пациентов, кто вынужден принимать лекарства на протяжении длительного времени. Шизофрения требует длительного медикаментозного лечения, и пропуск доз препаратов среди больных шизофренией – явление распространенное. В годовом исследовании [1] частоты возобновления рецептов только 50–55% амбулаторных пациентов с диагнозом шизофрении или другого психотического заболевания обращались вовремя к врачу за новым рецептом. Более 35% пациентов начинают нарушать режим терапии в течение первых 4–6 нед лечения, а в течение 2 лет только 75% больных частично соблюдают рекомендованный режим [2].
В исследовании M.Byerly и соавт. [3] с помощью микроэлектронной мониторинговой системы (MEMS), вмонтированной в крышечку лекарственной упаковки, показано, что только 38% аккуратно соблюдали режим терапии, тогда как по оценкам врачей 95% пациентов были комплаентными.
Таким образом, важным достижением в терапии шизофрении явилось создание в 1960-х годах депонированных антипсихотиков, которые существенно облегчают проведение длительной амбулаторной терапии. При прямом сравнении традиционных депонированных и таблетированных форм нейролептиков у пациентов с хроническим течением шизофрении обнаружено, что пролонгированные формы не только не уступают в эффективности пероральным, но имеют ряд преимуществ [4–7]. По сравнению с обычными лекарственными формами препараты пролонгированного действия позволяют обеспечить: максимальную непрерывность действия, уменьшение суточных колебаний плазменной концентрации препарата, что в свою очередь повышает эффективность и безопасность [7–9], надежный контроль за приемом антипсихотика и более низкую общую стоимость лечения [10].
Тем не менее дюрантные формы традиционных нейролептиков несут в себе все недостатки этого класса, включающие низкую эффективность в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений, а также плохую неврологическую переносимость, что ограничивает их применение.
Антипсихотики II поколения превосходят традиционные по эффективности при длительной терапии, снижая частоту обострений, обладают антинегативным действием и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов [11]. Вместе с тем ожидания улучшения комплаенса и снижение уровня рецидивов при длительной терапии атипичными антипсихотиками нельзя считать оправданными.
Рисперидон пролонгированного действия (РПД) первым объединил в себе преимущества дюрантной формы с эффективностью и безопасностью атипичных антипсихотиков. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследованиях подтверждено, что препарат уменьшает выраженность позитивных и негативных симптомов шизофрении [12–18]. Кроме того, лечение РПД хорошо переносится, уровень отказа от терапии по причине нежелательных явлений относительно невелик и составляет 1–16% [19].
Важным также представляется, что гарантированный способ доставки препарата позволяет достичь пациентам ремиссии [20, 21], которая ассоциируется со сниженным риском рецидива, более высоким уровнем социального и повседневного функционирования, а также лучшим осознанием собственного заболевания [22–24]. Так, в исследовании R.Lasser и соавт. [25] показано, что при переводе на РПД у 20,8% стабильных пациентов вне ремиссии в течение одного года терапии возможно достижение симптоматического критерия ремиссии, что также способствовало улучшению качества жизни [25]. Поддерживающая антипсихотическая терапия считается ключевым элементом в предупреждении рецидивов [26]. В данном исследовании 84,8% пациентов, находящихся в ремиссии на момент включения, удержали ее в течение 12 мес терапии [25]. Высокая приверженность лечению отмечается также в сравнительных исследованиях РПД с пероральным оланзапином, вследствие чего пациенты, получающие пролонг, более длительно удерживались на терапии [27, 28].
Кроме того, в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что пациенты, получавшие РПД, достигли достоверно значимого улучшения качества жизни по сравнению с плацебо по 5 шкалам опросника SF-36 (интенсивность боли, общее состояние здоровья, социальное функционирование, ролевое функционирование и психическое здоровье) [29].
С фармакоэкономической точки зрения число пациентов, нуждающихся в госпитализации, уменьшилось с 38 до 12% после назначения РПД, что привело к значительному сокращению расходов системы здравоохранения [30].
Согласно существующим клиническим рекомендациям терапию РПД следует начинать с 25 мг каждые 14 дней [31]. Считается, что данная доза может обеспечить оптимальный баланс между безопасностью и эффективностью, так как уровень нежелательных явлений при ее применении в 12-недельном исследовании был сопоставимым с эффектом плацебо [12]. Несмотря на начальную инъекцию РПД, пациенты, получающие пероральный антипсихотик, и те, кто до этого не получал антипсихотической терапии, должны принимать таблетированную форму антипсихотика в течение 3 нед. Именно эти 3 нед необходимы, чтобы первая доза РПД поступила в кровь [31]. Более подробные клинические рекомендации отображены в табл. 1.
Необходимо принимать во внимание предыдущую историю дозирования антипсихотической терапии. Так, пациентам с первым эпизодом заболевания рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг каждые 14 дней, но следует тщательно наблюдать за возможностью возникновения нежелательных явлений, в частности экстрапирамидных расстройств. Редко для пациентов с резистентной шизофренией при применении высоких доз традиционных нейролептиков в анамнезе стартовая доза должна быть 37,5 или 50 мг каждые 14 дней, но даже в этих случаях предпочтение должно отдаваться дозе 37,5 мг (табл. 2) [31].
Однако результаты более поздних исследований заставляют подвергнуть сомнению рекомендацию о необходимости начала терапии преимущественно с дозы 25 мг. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали эффективность фиксированных доз РПД 25 или 50 мг каждые 14 дней у стабильных амбулаторных пациентов [32]. Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы между группами по шкалам клинической и функциональной оценки, результаты исследования показали, что в течение 52 нед терапии в группе получавших 25 мг РПД рецидивы развивались в 21,6% случаев, а в группе получавших 50 мг – 14,9% (p=0,059).
В Европейском исследовании StoRMi [33] из 1876 пациентов, клинически стабильных на предыдущей терапии в течение как минимум 1 мес перед включением, 83% были переведены на РПД в дозе 25 мг каждые 14 дней. Однако к концу 6-го месяца исследования только 44% пациентов получали РПД в дозе 25 мг, тогда как 37,5 и 50 мг получали 26 и 30% больных соответственно. Следует также отметить, что в данное исследование включали как амбулаторных, так и госпитализированных (35%) пациентов, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, и к концу исследования только 16% больных находились на стационарном лечении. Эффективность РПД у стабильных пациентов с хроническим течением шизофрении подтверждает и заключение Кохрановского обзора [34].
Так, нами был выполнен предварительный анализ применяемых дозировок РПД в исследовании, проводимом в настоящее время на базе одного московского психоневрологического диспансера на популяции стабильных больных шизофренией, не соответствующих современным критериям ремиссии [20]. Больных расценивали стабильными, если у них не наблюдали заметного изменения симптомов в течение последних 6 мес вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Применялся более гибкий алгоритм в выборе начальной дозы по сравнению с существующими клиническими рекомендациями [31]. Учитывали тяжесть психопатологической симптоматики, форму заболевания, а также равноценность ранее проводимой терапии по сравнению с назначаемой в пересчете на аминозиновый эквивалент. В анализ был включен 31 пациент, все больные находились на терапии РПД от 3 до 6 мес. Первоначально 10 (32,3%) больным был назначен РПД в дозе 25 мг, 9 (29,0%) – 37,5 мг и 12 (38,7%) – 50 мг. Средний суммарный балл по PANSS составил 58,6 для пациентов, получающих 25 мг, 64,3 – 37,5 мг и 72,5 – 50 мг. В группе больных, которым был назначен РПД в дозе 50 мг, практически у всех было диагностировано непрерывное течение шизофрении, преимущественно параноидной формы. В группах же с начальной дозировкой 25 и 37,5 мг преобладали пациенты с эпизодическим течением заболевания. За данный отрезок времени только 4 (12,9%) человека остались на дозе 25 мг, 3 больных из данной группы вышли из исследования (2 по причине неэффективности и 1 по причине нежелательных явлений) и 3 была повышена доза препарата до 37,5 мг. Из пациентов, которым на момент включения была назначена доза 37,5 мг, только 1 пациент выбыл из исследования по причине неэффективности терапии, 2 пациентам доза была повышена до 50 мг. Из 12 пациентов, которым первоначально была назначена доза 50 мг, 3 прекратили терапию по причине неэффективности, 1 больному доза была снижена до 37,5 мг.
Все эти данные позволяют предположить, что многим пациентам следует начинать терапию с более высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней. Однако необходимо более подробно рассмотреть фармакокинетические свойства препарата, чтобы понять возможные причины частичной неэффективности данной дозы.
Рисперидон метаболизируется в печени с помощью цитохромной системы P-450, в основном 2D6- и 3A4-субъединицами [36, 37]. Плазменные концентрации рисперидона и его активного метаболита 9-гидрокси (ОН) рисперидона могут сильно варьировать в зависимости от особенностей индивидуального метаболизма [38]. В среднем при приеме перорального рисперидона концентрация 9-гидроксирисперидона в плазме крови в 22 раза выше, чем самого рисперидона [38]. В случае же РПД соотношение 9-гидроксирисперидон/рисперидон не выражено столь значительно. Считается, что фармакологическая активность рисперидона и 9-гидроксирисперидона идентична [39], однако этому нет прямых доказательств. Более того, в исследованиях на животных была показана разница в распределении рисперидона и 9-гидроксирисперидона в мозге крыс [40]. При применении РПД плазменная концентрация рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона составляла: 38 нмоль/л после инъекции 25 мг каждые 14 дней, 67 нмоль/л после инъекции 37,5 мг каждые 14 дней, 99 нмоль/л после инъекции 50 мг каждые 14 дней и 148 нмоль/л после инъекции 75 мг каждые 14 дней [41]. При прямом сравнении пациентов, получающих пероральный рисперидон и РПД, показано, что не было статистически значимых различий между средними значениями плазменной концентрации рисперидона и его активного метаболита в стандартных рекомендованных дозах (25–50 мг каждые 14 дней для РПД и 2–6 мг в сутки для таблетированного рисперидона). Однако около 25% пациентов, получающих РПД, показали общую концентрацию препарата ниже установленной области значений (30–120 нмоль/л) даже после стабильной плазменной концентрации, в то время как в группе перорального рисперидона было только 6% таких пациентов [42]. Таким образом, концентрация депонированного препарата в плазме крови может сильно колебаться.
В дальнейшем в исследовании R.NesvМg и соавт. [43] сравнивали плазменные концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона при применении перорального рисперидона в дозах 2, 4 и 6 мг и РПД в дозах 25, 37,5 и 50 мг соответственно. Так, при сопоставлении 2 мг рисперидона и 25 мг РПД средние плазменные концентрации рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона были равны 40,9±16,1 и 32,9±16,7 соответственно. Соотношение 9-гидроксирисперидон/рисперидон для перорального рисперидона в сравнении с РПД было равно 9,9 (p<0,001), т.е. содержание 9-гидроксирисперидона в плазме крови было больше при применении пероральной формы. Данное исследование демонстрирует, что при дозе 25 мг РПД концентрации рисперидона и его главного метаболита 9-гидроксирисперидона у части пациентов достигают, по-видимому, только субтерапевтических значений. Следует также отметить, что в более высоких дозах РПД (37,5 и 50 мг) концентрация 9-гидроксирисперидона и рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона хотя и была более низкая по сравнению с таблетированной формой (р<0,001 и p<0,009), тем не менее достигла установленного уровня значений у всех пациентов.
Важно заметить, что сильная взаимосвязь плазменной концентрации и клинического ответа была обнаружена для перорального галоперидола [44], в то время как для депонированных традиционных нейролептиков [45] и перорального рисперидона [46] такой зависимости не найдено. Однако обнаружена зависимость между плазменной концентрацией и возникновением экстрапирамидных побочных эффектов [46].
В дальнейшем было показано, что существует взаимосвязь степени блокады D2-рецепторов и развития антипсихотического эффекта, что необходима блокада 65% D2-рецепторов в мезолимбической системе [47]. Пероральный рисперидон в дозах 3–6 мг в сутки блокирует 53–85% D2-рецепторов [48]. При достижении стабильной плазменной концентрации РПД в дозах 25, 50 и 75 мг, блокада D2-рецепторов составляет 25–48, 59–83 и 62–72% соответственно, в то время как плазменные концентрации – 4,4–8,8, 15,0–31,1 и 22,5–26,3 нг/мл соответственно [49]. В дальнейших исследованиях с помощью позитронно-эмиссионной томографии обнаружено, что степень блокады D2-рецепторов положительно коррелирует с дозой введенного препарата, а также колеблется относительно времени инъекции. Так, проведена оценка рецепторной D2-блокады при применении 25, 50 и 75 мг РПД в течение 5 дней перед инъекцией и 3 дней после инъекции. Средние показатели пре- и постинъекционной D2-блокады были равны соответственно: 71 и 54% для 25 мг; 74,4 и 65,4% для 37,5 мг; 81,5 и 75% для 50 мг. Ожидаемая плазменная концентрация, ассоциирующаяся с 50% блокадой D2-рецепторов, составила 11,06 нг/мл [47].
В большинстве премаркетинговых клинических исследованияй РПД применяли в дозе 25, 50 и 75 мг. При этом, основываясь на исследованиях о биоэквивалентности [50], пациентов, получавших пероральный рисперидон в дозе 2 мг в сутки, переводили на 25 мг каждые 14 дней, при дозе 4 мг – на 50 мг, 6 мг – 75 мг. В дальнейшем доза 75 мг каждые 14 дней была исключена из исследований, так как было обнаружено, что она не обладает более высокой эффективностью по сравнению с меньшими дозами. Вследствие этого возникает закономерный вопрос: как определить эквивалентную дозу для переключения с перорального рисперидона на РПД?
В 48-недельном рандомизированном сравнительном слепом исследовании Y.Bai и соавт. [51] изучена эффективность и безопасность различных доз перорального рисперидона и РПД, а также адекватность предложенного авторами алгоритма для перевода пациентов на РПД. Оценивали динамику симптоматики по психометрическим шкалам, а также фармакокинетические показатели, в частности плазменные концентрации рисперидона и его активных метаболитов.
Ориентировочная стратегия перевода на РПД была разработана авторами исходя из сообщения, что средние дозы перорального рисперидона составляют для большинства пациентов около 4 мг в сутки [52], и экспертного консенсуса об адекватности дозы 25 мг каждые 14 дней для начала терапии [31]. Таким образом, пациенты, получавшие 4 мг и менее в сутки рисперидона, были переведены на 25 мг каждые 14 дней, более 4 и менее 6 мг в сутки – на 37,5 мг каждые 14 дней, более 6 мг в сутки – на 50 мг каждые 14 дней. Пероральный рисперидон в первоначальной дозе пациенты продолжали получать в течение 3 нед для достижения РПД терапевтической концентрации в плазме крови. Дополнительный прием перорального рисперидона был разрешен при развитии у пациента обострения, также разрешалось увеличивать дозу РПД на 12,5 мг до максимальной дозы 50 мг. В исследование включали симптоматически стабильных госпитализированных пациентов с диагнозом шизофрении по DSM-IV, суммарным баллом по PANSS<80 и оценкой по каждому из следующих симптомов менее 4: дезорганизация мышления, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей. Пациенты должны были получать терапию пероральным рисперидоном по крайней мере в течение 3 мес.
Пациенты были рандомизированно распределены в группы перорального рисперидона и РПД. Динамику состояния оценивали по шкалам PANSS (шкала позитивных и негативных симптомов), CGI-S (шкала глобальной оценки состояния), GAF (шкала глобальной оценки функционирования), безопасность с помощью AIMS (шкала патологических непроизвольных движений), SAS (шкала Симпсона–Ангуса), BAS (шкала акатизии Барнса), UKU (шкала оценки побочного действия). Для мониторинга переносимости терапии проводили общий и биохимический анализы крови, а также определяли уровень пролактина. Качество жизни оценивали с помощью опросника сокращенной версии SF-36.
В исследовании не обнаружено статистической разницы между группами перорального рисперидона и РПД между средними значениями шкал PANSS, CGI, GAF и опросника SF-36, т.е. не было выявлено преимущество в клинической эффективности пролонга в сравнении с таблетированной формой. Однако в группе РПД наблюдали достоверно меньше экстрапирамидных побочных явлений по шкалам UKU (p=0,048), SAS (p=0,028), а также менее значимое влияние на уровень пролактина (p=0,046), что еще раз подтвердило лучшую переносимость пролонга. Также группы не различались по влиянию на метаболический профиль, и в обеих наблюдали умеренное его снижение.
Отдельного рассмотрения заслуживают результаты исследований фармакокинетики. Так, в группе РПД обнаруживались более низкие плазменные концентрации 9-гидроксирисперидона (p=0,003) и для всех метаболитов рисперидона эта тенденция не достигла статистической значимости (p=0,081). Также результаты показывают, что у пациентов, получавших дозу 37,5 мг каждые 14 дней, имеются наиболее низкие концентрации 9-гидроксирисперидона (p=0,023) и всех метаболитов рисперидона (p=0,028), а также увеличение балла по PANSS (p=0,058) по сравнению с другими группами, получавшими другие дозы РПД.
Представляется интересным выявленное в данном исследовании снижение эффективности при применении доз менее 50 мг каждые 14 дней, так как пациенты, получавшие 25 и 37,5 мг, демонстрировали повышенную тенденцию к рецидивам вследствие пониженной концентрации активных метаболитов в плазме крови.
Для оценки эквивалентных доз для перевода пациентов с перорального рисперидона на РПД проведено сравнение динамики балла по PANSS и плазменных концентраций метаболитов рисперидона, что несколько не согласуется с данными об отсутствии положительной связи между терапевтическим ответом и плазменными концентрациями активных веществ препарата. По мнению авторов, эквивалентные пороговые дозы для переключения на РПД должны составлять: для тех пациентов, которые получали 3 мг и менее в сутки перорального рисперидона – 25 мг каждые 14 дней, более 3 и менее 5 мг в сутки – 37,5 мг каждые 14 дней, более 5 мг в сутки – 50 мг каждые 14 дней.
Таким образом, резюмируя все изложенные данные, можно сделать выводы, что многим пациентам следует начинать терапию РПД с более высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней, так как не у всех определяется достаточная терапевтическая концентрация активных веществ в плазме крови и D2-рецепторная блокада, что, возможно, обусловливает недостаточную противорецидивную эффективность. В выборе дозы необходимо ориентироваться не только на номер эпизода и анамнестические указания на эффективность высоких доз антипсихотиков, но и на тяжесть психопатологической симптоматики, переносимость нейролептической терапии, а также, в более отдаленных перспективах, на особенности индивидуального метаболизма. Кроме того, РПД преимущественно должен использоваться на этапе поддерживающей (противорецидивной) терапии у стабильных пациентов с хронической шизофренией. Также следует отметить недостаток доказательной базы в отношении дозы 37,5 мг и биоэквивалентности различных форм препарата, поскольку большинство полученных данных касалось дозировок 25, 50 и 75 мг. Ясно, что в связи с первичным метаболизмом пероральной формы в печени соотношение исходного вещества и его метаболитов в плазме крови будет кардинально меняться, в то время как пролонгированные формы менее подвержены эффекту первого прохождения через печень. Следовательно, возникает вопрос о биоэквивалентности различных форм, так как даже незначительное изменение в структуре вещества может менять его психофармакологические свойства. В связи с этим трудно переоценить важность проведения дальнейших исследований, направленных на разработку алгоритмов выбора начальных дозировок и стратегии перевода пациентов на РПД, так как не во всех исследованиях это было первичной целью либо имели место методологические погрешности, такие как недостаточная или неоднородная выборка. Данные клинические разработки были бы бесспорно полезны практикующим врачам и способствовали улучшению комплаентности пациентов при длительном лечении шизофрении и шизоаффективого психоза.
В исследовании M.Byerly и соавт. [3] с помощью микроэлектронной мониторинговой системы (MEMS), вмонтированной в крышечку лекарственной упаковки, показано, что только 38% аккуратно соблюдали режим терапии, тогда как по оценкам врачей 95% пациентов были комплаентными.
Таким образом, важным достижением в терапии шизофрении явилось создание в 1960-х годах депонированных антипсихотиков, которые существенно облегчают проведение длительной амбулаторной терапии. При прямом сравнении традиционных депонированных и таблетированных форм нейролептиков у пациентов с хроническим течением шизофрении обнаружено, что пролонгированные формы не только не уступают в эффективности пероральным, но имеют ряд преимуществ [4–7]. По сравнению с обычными лекарственными формами препараты пролонгированного действия позволяют обеспечить: максимальную непрерывность действия, уменьшение суточных колебаний плазменной концентрации препарата, что в свою очередь повышает эффективность и безопасность [7–9], надежный контроль за приемом антипсихотика и более низкую общую стоимость лечения [10].
Тем не менее дюрантные формы традиционных нейролептиков несут в себе все недостатки этого класса, включающие низкую эффективность в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений, а также плохую неврологическую переносимость, что ограничивает их применение.
Антипсихотики II поколения превосходят традиционные по эффективности при длительной терапии, снижая частоту обострений, обладают антинегативным действием и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов [11]. Вместе с тем ожидания улучшения комплаенса и снижение уровня рецидивов при длительной терапии атипичными антипсихотиками нельзя считать оправданными.
Рисперидон пролонгированного действия (РПД) первым объединил в себе преимущества дюрантной формы с эффективностью и безопасностью атипичных антипсихотиков. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследованиях подтверждено, что препарат уменьшает выраженность позитивных и негативных симптомов шизофрении [12–18]. Кроме того, лечение РПД хорошо переносится, уровень отказа от терапии по причине нежелательных явлений относительно невелик и составляет 1–16% [19].
Важным также представляется, что гарантированный способ доставки препарата позволяет достичь пациентам ремиссии [20, 21], которая ассоциируется со сниженным риском рецидива, более высоким уровнем социального и повседневного функционирования, а также лучшим осознанием собственного заболевания [22–24]. Так, в исследовании R.Lasser и соавт. [25] показано, что при переводе на РПД у 20,8% стабильных пациентов вне ремиссии в течение одного года терапии возможно достижение симптоматического критерия ремиссии, что также способствовало улучшению качества жизни [25]. Поддерживающая антипсихотическая терапия считается ключевым элементом в предупреждении рецидивов [26]. В данном исследовании 84,8% пациентов, находящихся в ремиссии на момент включения, удержали ее в течение 12 мес терапии [25]. Высокая приверженность лечению отмечается также в сравнительных исследованиях РПД с пероральным оланзапином, вследствие чего пациенты, получающие пролонг, более длительно удерживались на терапии [27, 28].
Кроме того, в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что пациенты, получавшие РПД, достигли достоверно значимого улучшения качества жизни по сравнению с плацебо по 5 шкалам опросника SF-36 (интенсивность боли, общее состояние здоровья, социальное функционирование, ролевое функционирование и психическое здоровье) [29].
С фармакоэкономической точки зрения число пациентов, нуждающихся в госпитализации, уменьшилось с 38 до 12% после назначения РПД, что привело к значительному сокращению расходов системы здравоохранения [30].
Согласно существующим клиническим рекомендациям терапию РПД следует начинать с 25 мг каждые 14 дней [31]. Считается, что данная доза может обеспечить оптимальный баланс между безопасностью и эффективностью, так как уровень нежелательных явлений при ее применении в 12-недельном исследовании был сопоставимым с эффектом плацебо [12]. Несмотря на начальную инъекцию РПД, пациенты, получающие пероральный антипсихотик, и те, кто до этого не получал антипсихотической терапии, должны принимать таблетированную форму антипсихотика в течение 3 нед. Именно эти 3 нед необходимы, чтобы первая доза РПД поступила в кровь [31]. Более подробные клинические рекомендации отображены в табл. 1.
Необходимо принимать во внимание предыдущую историю дозирования антипсихотической терапии. Так, пациентам с первым эпизодом заболевания рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг каждые 14 дней, но следует тщательно наблюдать за возможностью возникновения нежелательных явлений, в частности экстрапирамидных расстройств. Редко для пациентов с резистентной шизофренией при применении высоких доз традиционных нейролептиков в анамнезе стартовая доза должна быть 37,5 или 50 мг каждые 14 дней, но даже в этих случаях предпочтение должно отдаваться дозе 37,5 мг (табл. 2) [31].
Однако результаты более поздних исследований заставляют подвергнуть сомнению рекомендацию о необходимости начала терапии преимущественно с дозы 25 мг. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали эффективность фиксированных доз РПД 25 или 50 мг каждые 14 дней у стабильных амбулаторных пациентов [32]. Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы между группами по шкалам клинической и функциональной оценки, результаты исследования показали, что в течение 52 нед терапии в группе получавших 25 мг РПД рецидивы развивались в 21,6% случаев, а в группе получавших 50 мг – 14,9% (p=0,059).
В Европейском исследовании StoRMi [33] из 1876 пациентов, клинически стабильных на предыдущей терапии в течение как минимум 1 мес перед включением, 83% были переведены на РПД в дозе 25 мг каждые 14 дней. Однако к концу 6-го месяца исследования только 44% пациентов получали РПД в дозе 25 мг, тогда как 37,5 и 50 мг получали 26 и 30% больных соответственно. Следует также отметить, что в данное исследование включали как амбулаторных, так и госпитализированных (35%) пациентов, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, и к концу исследования только 16% больных находились на стационарном лечении. Эффективность РПД у стабильных пациентов с хроническим течением шизофрении подтверждает и заключение Кохрановского обзора [34].
Так, нами был выполнен предварительный анализ применяемых дозировок РПД в исследовании, проводимом в настоящее время на базе одного московского психоневрологического диспансера на популяции стабильных больных шизофренией, не соответствующих современным критериям ремиссии [20]. Больных расценивали стабильными, если у них не наблюдали заметного изменения симптомов в течение последних 6 мес вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Применялся более гибкий алгоритм в выборе начальной дозы по сравнению с существующими клиническими рекомендациями [31]. Учитывали тяжесть психопатологической симптоматики, форму заболевания, а также равноценность ранее проводимой терапии по сравнению с назначаемой в пересчете на аминозиновый эквивалент. В анализ был включен 31 пациент, все больные находились на терапии РПД от 3 до 6 мес. Первоначально 10 (32,3%) больным был назначен РПД в дозе 25 мг, 9 (29,0%) – 37,5 мг и 12 (38,7%) – 50 мг. Средний суммарный балл по PANSS составил 58,6 для пациентов, получающих 25 мг, 64,3 – 37,5 мг и 72,5 – 50 мг. В группе больных, которым был назначен РПД в дозе 50 мг, практически у всех было диагностировано непрерывное течение шизофрении, преимущественно параноидной формы. В группах же с начальной дозировкой 25 и 37,5 мг преобладали пациенты с эпизодическим течением заболевания. За данный отрезок времени только 4 (12,9%) человека остались на дозе 25 мг, 3 больных из данной группы вышли из исследования (2 по причине неэффективности и 1 по причине нежелательных явлений) и 3 была повышена доза препарата до 37,5 мг. Из пациентов, которым на момент включения была назначена доза 37,5 мг, только 1 пациент выбыл из исследования по причине неэффективности терапии, 2 пациентам доза была повышена до 50 мг. Из 12 пациентов, которым первоначально была назначена доза 50 мг, 3 прекратили терапию по причине неэффективности, 1 больному доза была снижена до 37,5 мг.
Все эти данные позволяют предположить, что многим пациентам следует начинать терапию с более высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней. Однако необходимо более подробно рассмотреть фармакокинетические свойства препарата, чтобы понять возможные причины частичной неэффективности данной дозы.
Рисперидон метаболизируется в печени с помощью цитохромной системы P-450, в основном 2D6- и 3A4-субъединицами [36, 37]. Плазменные концентрации рисперидона и его активного метаболита 9-гидрокси (ОН) рисперидона могут сильно варьировать в зависимости от особенностей индивидуального метаболизма [38]. В среднем при приеме перорального рисперидона концентрация 9-гидроксирисперидона в плазме крови в 22 раза выше, чем самого рисперидона [38]. В случае же РПД соотношение 9-гидроксирисперидон/рисперидон не выражено столь значительно. Считается, что фармакологическая активность рисперидона и 9-гидроксирисперидона идентична [39], однако этому нет прямых доказательств. Более того, в исследованиях на животных была показана разница в распределении рисперидона и 9-гидроксирисперидона в мозге крыс [40]. При применении РПД плазменная концентрация рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона составляла: 38 нмоль/л после инъекции 25 мг каждые 14 дней, 67 нмоль/л после инъекции 37,5 мг каждые 14 дней, 99 нмоль/л после инъекции 50 мг каждые 14 дней и 148 нмоль/л после инъекции 75 мг каждые 14 дней [41]. При прямом сравнении пациентов, получающих пероральный рисперидон и РПД, показано, что не было статистически значимых различий между средними значениями плазменной концентрации рисперидона и его активного метаболита в стандартных рекомендованных дозах (25–50 мг каждые 14 дней для РПД и 2–6 мг в сутки для таблетированного рисперидона). Однако около 25% пациентов, получающих РПД, показали общую концентрацию препарата ниже установленной области значений (30–120 нмоль/л) даже после стабильной плазменной концентрации, в то время как в группе перорального рисперидона было только 6% таких пациентов [42]. Таким образом, концентрация депонированного препарата в плазме крови может сильно колебаться.
В дальнейшем в исследовании R.NesvМg и соавт. [43] сравнивали плазменные концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона при применении перорального рисперидона в дозах 2, 4 и 6 мг и РПД в дозах 25, 37,5 и 50 мг соответственно. Так, при сопоставлении 2 мг рисперидона и 25 мг РПД средние плазменные концентрации рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона были равны 40,9±16,1 и 32,9±16,7 соответственно. Соотношение 9-гидроксирисперидон/рисперидон для перорального рисперидона в сравнении с РПД было равно 9,9 (p<0,001), т.е. содержание 9-гидроксирисперидона в плазме крови было больше при применении пероральной формы. Данное исследование демонстрирует, что при дозе 25 мг РПД концентрации рисперидона и его главного метаболита 9-гидроксирисперидона у части пациентов достигают, по-видимому, только субтерапевтических значений. Следует также отметить, что в более высоких дозах РПД (37,5 и 50 мг) концентрация 9-гидроксирисперидона и рисперидона плюс 9-гидроксирисперидона хотя и была более низкая по сравнению с таблетированной формой (р<0,001 и p<0,009), тем не менее достигла установленного уровня значений у всех пациентов.
Важно заметить, что сильная взаимосвязь плазменной концентрации и клинического ответа была обнаружена для перорального галоперидола [44], в то время как для депонированных традиционных нейролептиков [45] и перорального рисперидона [46] такой зависимости не найдено. Однако обнаружена зависимость между плазменной концентрацией и возникновением экстрапирамидных побочных эффектов [46].
В дальнейшем было показано, что существует взаимосвязь степени блокады D2-рецепторов и развития антипсихотического эффекта, что необходима блокада 65% D2-рецепторов в мезолимбической системе [47]. Пероральный рисперидон в дозах 3–6 мг в сутки блокирует 53–85% D2-рецепторов [48]. При достижении стабильной плазменной концентрации РПД в дозах 25, 50 и 75 мг, блокада D2-рецепторов составляет 25–48, 59–83 и 62–72% соответственно, в то время как плазменные концентрации – 4,4–8,8, 15,0–31,1 и 22,5–26,3 нг/мл соответственно [49]. В дальнейших исследованиях с помощью позитронно-эмиссионной томографии обнаружено, что степень блокады D2-рецепторов положительно коррелирует с дозой введенного препарата, а также колеблется относительно времени инъекции. Так, проведена оценка рецепторной D2-блокады при применении 25, 50 и 75 мг РПД в течение 5 дней перед инъекцией и 3 дней после инъекции. Средние показатели пре- и постинъекционной D2-блокады были равны соответственно: 71 и 54% для 25 мг; 74,4 и 65,4% для 37,5 мг; 81,5 и 75% для 50 мг. Ожидаемая плазменная концентрация, ассоциирующаяся с 50% блокадой D2-рецепторов, составила 11,06 нг/мл [47].
В большинстве премаркетинговых клинических исследованияй РПД применяли в дозе 25, 50 и 75 мг. При этом, основываясь на исследованиях о биоэквивалентности [50], пациентов, получавших пероральный рисперидон в дозе 2 мг в сутки, переводили на 25 мг каждые 14 дней, при дозе 4 мг – на 50 мг, 6 мг – 75 мг. В дальнейшем доза 75 мг каждые 14 дней была исключена из исследований, так как было обнаружено, что она не обладает более высокой эффективностью по сравнению с меньшими дозами. Вследствие этого возникает закономерный вопрос: как определить эквивалентную дозу для переключения с перорального рисперидона на РПД?
В 48-недельном рандомизированном сравнительном слепом исследовании Y.Bai и соавт. [51] изучена эффективность и безопасность различных доз перорального рисперидона и РПД, а также адекватность предложенного авторами алгоритма для перевода пациентов на РПД. Оценивали динамику симптоматики по психометрическим шкалам, а также фармакокинетические показатели, в частности плазменные концентрации рисперидона и его активных метаболитов.
Ориентировочная стратегия перевода на РПД была разработана авторами исходя из сообщения, что средние дозы перорального рисперидона составляют для большинства пациентов около 4 мг в сутки [52], и экспертного консенсуса об адекватности дозы 25 мг каждые 14 дней для начала терапии [31]. Таким образом, пациенты, получавшие 4 мг и менее в сутки рисперидона, были переведены на 25 мг каждые 14 дней, более 4 и менее 6 мг в сутки – на 37,5 мг каждые 14 дней, более 6 мг в сутки – на 50 мг каждые 14 дней. Пероральный рисперидон в первоначальной дозе пациенты продолжали получать в течение 3 нед для достижения РПД терапевтической концентрации в плазме крови. Дополнительный прием перорального рисперидона был разрешен при развитии у пациента обострения, также разрешалось увеличивать дозу РПД на 12,5 мг до максимальной дозы 50 мг. В исследование включали симптоматически стабильных госпитализированных пациентов с диагнозом шизофрении по DSM-IV, суммарным баллом по PANSS<80 и оценкой по каждому из следующих симптомов менее 4: дезорганизация мышления, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей. Пациенты должны были получать терапию пероральным рисперидоном по крайней мере в течение 3 мес.
Пациенты были рандомизированно распределены в группы перорального рисперидона и РПД. Динамику состояния оценивали по шкалам PANSS (шкала позитивных и негативных симптомов), CGI-S (шкала глобальной оценки состояния), GAF (шкала глобальной оценки функционирования), безопасность с помощью AIMS (шкала патологических непроизвольных движений), SAS (шкала Симпсона–Ангуса), BAS (шкала акатизии Барнса), UKU (шкала оценки побочного действия). Для мониторинга переносимости терапии проводили общий и биохимический анализы крови, а также определяли уровень пролактина. Качество жизни оценивали с помощью опросника сокращенной версии SF-36.
В исследовании не обнаружено статистической разницы между группами перорального рисперидона и РПД между средними значениями шкал PANSS, CGI, GAF и опросника SF-36, т.е. не было выявлено преимущество в клинической эффективности пролонга в сравнении с таблетированной формой. Однако в группе РПД наблюдали достоверно меньше экстрапирамидных побочных явлений по шкалам UKU (p=0,048), SAS (p=0,028), а также менее значимое влияние на уровень пролактина (p=0,046), что еще раз подтвердило лучшую переносимость пролонга. Также группы не различались по влиянию на метаболический профиль, и в обеих наблюдали умеренное его снижение.
Отдельного рассмотрения заслуживают результаты исследований фармакокинетики. Так, в группе РПД обнаруживались более низкие плазменные концентрации 9-гидроксирисперидона (p=0,003) и для всех метаболитов рисперидона эта тенденция не достигла статистической значимости (p=0,081). Также результаты показывают, что у пациентов, получавших дозу 37,5 мг каждые 14 дней, имеются наиболее низкие концентрации 9-гидроксирисперидона (p=0,023) и всех метаболитов рисперидона (p=0,028), а также увеличение балла по PANSS (p=0,058) по сравнению с другими группами, получавшими другие дозы РПД.
Представляется интересным выявленное в данном исследовании снижение эффективности при применении доз менее 50 мг каждые 14 дней, так как пациенты, получавшие 25 и 37,5 мг, демонстрировали повышенную тенденцию к рецидивам вследствие пониженной концентрации активных метаболитов в плазме крови.
Для оценки эквивалентных доз для перевода пациентов с перорального рисперидона на РПД проведено сравнение динамики балла по PANSS и плазменных концентраций метаболитов рисперидона, что несколько не согласуется с данными об отсутствии положительной связи между терапевтическим ответом и плазменными концентрациями активных веществ препарата. По мнению авторов, эквивалентные пороговые дозы для переключения на РПД должны составлять: для тех пациентов, которые получали 3 мг и менее в сутки перорального рисперидона – 25 мг каждые 14 дней, более 3 и менее 5 мг в сутки – 37,5 мг каждые 14 дней, более 5 мг в сутки – 50 мг каждые 14 дней.
Таким образом, резюмируя все изложенные данные, можно сделать выводы, что многим пациентам следует начинать терапию РПД с более высоких доз, чем 25 мг каждые 14 дней, так как не у всех определяется достаточная терапевтическая концентрация активных веществ в плазме крови и D2-рецепторная блокада, что, возможно, обусловливает недостаточную противорецидивную эффективность. В выборе дозы необходимо ориентироваться не только на номер эпизода и анамнестические указания на эффективность высоких доз антипсихотиков, но и на тяжесть психопатологической симптоматики, переносимость нейролептической терапии, а также, в более отдаленных перспективах, на особенности индивидуального метаболизма. Кроме того, РПД преимущественно должен использоваться на этапе поддерживающей (противорецидивной) терапии у стабильных пациентов с хронической шизофренией. Также следует отметить недостаток доказательной базы в отношении дозы 37,5 мг и биоэквивалентности различных форм препарата, поскольку большинство полученных данных касалось дозировок 25, 50 и 75 мг. Ясно, что в связи с первичным метаболизмом пероральной формы в печени соотношение исходного вещества и его метаболитов в плазме крови будет кардинально меняться, в то время как пролонгированные формы менее подвержены эффекту первого прохождения через печень. Следовательно, возникает вопрос о биоэквивалентности различных форм, так как даже незначительное изменение в структуре вещества может менять его психофармакологические свойства. В связи с этим трудно переоценить важность проведения дальнейших исследований, направленных на разработку алгоритмов выбора начальных дозировок и стратегии перевода пациентов на РПД, так как не во всех исследованиях это было первичной целью либо имели место методологические погрешности, такие как недостаточная или неоднородная выборка. Данные клинические разработки были бы бесспорно полезны практикующим врачам и способствовали улучшению комплаентности пациентов при длительном лечении шизофрении и шизоаффективого психоза.
Список исп. литературыСкрыть список
17 августа 2008
Количество просмотров: 1689