Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2008

Несмотря на большое количество антидепрессантов, имеющихся в распоряжении врачей, проблема лечения депрессии не становится менее актуальной. До сих пор наиболее эффективными остаются трициклические антидепрессанты (ТЦА), которые, помимо ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина, взаимодействуют с разными постсинаптическими рецепторами (мускариновыми H1, гистаминергическими и a1-адренорецепторами), чем и обусловлены многочисленные побочные эффекты этой группы антидепрессантов.
Поиск препаратов, обладающих избирательной активностью в отношении серотонинергической или норадреналинергической трансмиссии, привел к созданию новых групп антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), обладающих незначительными побочными эффектами, хорошей переносимостью, но меньшей тимолептической активностью, особенно при тяжелых депрессиях [1].
В последние годы создана новая группа антидепрессантов – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), которые практически не влияют на постсинаптические рецепторы к ацетилхолину, мускарину и гистамину, что позволяло надеяться на их высокую антидепрессивную активность наряду с хорошей переносимостью. Однако проведенные исследования показали, что эффект препаратов этой группы является дозозависимым, а с увеличением дозы усиливаются или появляются побочные эффекты [2]. Высокая стоимость лекарственных препаратов этой группы и неоправданное соотношение цена-качество (по сравнению с теми же ТЦА) не решили проблемы антидепрессивной терапии.
В связи с изложенным особый интерес представляет отечественный оригинальный препарат Азафен (пипофезин), в том числе его новая ретардированная форма – Азафен-МВ.
Азафен (пипофезин) был разработан в 1969 г. во ВНИХФИ и широко применялся в психиатрической и соматической практике до 1990-х годов. Получив несколько лет назад новую жизнь, он составляет достойную конкуренцию современным антидепрессантам последних поколений. Азафен, являясь представителем ТЦА и неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина), оказывает достаточно выраженное тимоаналептическое и успокаивающее действие. Вместе с тем он практически не обладает М-холиноблокирующей активностью и не влияет на активность моноаминоксидазы [3], что обусловливает его хорошую переносимость и возможность широкого применения в стационарных и амбулаторных условиях, у психически и соматически больных, а также у лиц пожилого возраста [3, 4].
Проведенные в последние годы исследования [5–8] свидетельствуют о достаточно высокой эффективности азафена при депрессиях разного генеза: эндогенных депрессиях умеренной степени тяжести [7], депрессиях алкогольного генеза [6], депрессивных нарушениях у соматических и неврологических больных [5].
Создание новой формы препарата – Азафена-МВ – представляется перспективным не только в плане удобства его использования, но и получения новых показателей эффективности и безопасности.
Цель настоящего исследования – оценка эффективности Азафена-МВ при депрессивных расстройствах разной степени тяжести.

Материалы и методы
Исследование проводили в стационарных и амбулаторных условиях Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова  ММА И.М.Сеченова. За 1 нед до назначения Азафена отменяли все лекарственные средства и больные подвергались тщательному психическому и соматоневрологическому обследованию.
Психическое состояние определяли клиническим методом с использованием психометрических шкал: общего впечатления (GCI), шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) и шкалы побочных эффектов (UKU). Оценку психического и соматического состояния пациента проводили на 7, 14, 28 и 42-й день исследования.
Помимо необходимой оценки витальных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, общие клинические анализы крови и мочи), учитывали также показатели массы тела, данные других клинических и параклинических исследований (электрокардиограмма, биохимические анализы крови), необходимые при квалификации побочных эффектов.
Азафен назначали индивидуально с учетом выраженности депрессии, переносимости препарата и реакции пациента на лечение. Начальная доза составляла 75 мг/сут (по 1 таблетке 3 раза в день). Больным с тяжелой формой депрессии и получавшим ранее ТЦА назначали Азафен-МВ (150 мг) утром. В течение 1–2 нед доза препарата повышалась до терапевтически эффективной. Большие дозы (300–400 мг/сут) назначали в два приема (утром и вечером).
Во время исследования не допускалось назначение других антидепрессантов. Разрешалось использование транквилизаторов, особенно в 1-ю неделю лечения, гипнотиков (золпидем, зопиклон), в некоторых случаях небольших доз нейролептиков. Статистическую обработку материала проводили с помощью программ Statistica 6.0, MS Excel.
В исследование были включены 30 пациентов (20 мужчин, 10 женщин) в возрасте от 21 до 68 лет (средний возраст 47,4±1 год). Половину больных составили впервые заболевшие пациенты (15 человек – 50%). Из них с умеренным депрессивным эпизодом (F 32.1) – 12 (39,9%) человек, с тяжелым (F32.2) – 2 (6,7%), F32.3 – 1 (3,3%). Остальные страдали рекуррентным депрессивным расстройством F33.0 – 1 (3,3%) человек, F33.1 – 5 (16,7%) человек, F 33.2 – 4 (13,3%) человека, депрессией в рамках шизофрении F21 – 1 (3,3%) человек, F20.4 – 1 (3,3%) человек, депрессией на фоне органического поражения головного мозга F06.3 – 2 (6,7%) человека.
По тяжести депрессивного состояния больные распределились следующим образом: депрессивный эпизод легкой степени тяжести был диагностирован у 1 (3,3%) пациента, тяжелый – у 7 (23,3%). Большинство больных страдали депрессией умеренной тяжести (22 человека – 73,3%).
Более половины больных предъявляли жалобы соматического характера. Это были либо соматические проявления самой депрессии, либо вегетативное оформление тревоги (соматическая тревога). Продолжительность заболевания варьировала от 2 мес до 31 года (в среднем 9,3±0,6 года), длительность депрессивного эпизода до начала терапии составляла от 2 нед до 48 мес (в среднем 6,1±0,3 мес). Клиническая картина приступа была представлена классическим меланхолическим синдромом – 6 (20%) человек, апатической депрессией – 7 (23,3%), тревожной депрессией – 17 (56,7%).
До назначения Азафена большинство (90%) больных принимали антидепрессанты разных групп (трициклические, СИОЗС и др.) с разной степенью эффективности. При назначении ТЦА практически у всех пациентов отмечались побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, сонливости (особенно в первые дни приема препарата), тахикардии, нарушений аккомодации, тремора рук, поэтому они принимали их неохотно и были рады отмене. Препараты из группы СИОЗС оказывали значительно меньше побочных действий, однако не у всех больных был выражен их антидепрессивный эффект.

Результаты
В ходе исследования установлена высокая эффективность Азафена-МВ при депрессивных состояниях разной степени тяжести. По GCI изначально тяжесть состояния оценивалась в среднем в 4,7±0,3 балла, что было ближе к оценке значительно болен.


При оценке динамики заболевания в процессе терапии отмечалась довольно быстрая редукция симптоматики, начиная с 7-го дня, и к 42-му дню большинство больных находились в состоянии полной или почти полной ремиссии, субъективно чувствуя себя хорошо в психическом и физическом плане. Процент больных с полным выздоровлением или значительным улучшением (суммарный балл по шкале GCI – 3–4) составил 73,3%. Остальные больные в основном находились в состоянии умеренного улучшения и частичной ремиссии. Состояние 3 из них изначально оценивалось как тяжелое, 4 – средней тяжести. К концу терапии у этих пациентов практически нормализовалось состояние во второй половине дня, но сохранялись утренние состояния подавленности, тревоги, сниженной активности.
При оценке депрессии по HAM-D (рис. 1) средний суммарный балл в начале депрессии составлял 23,3±2,2. К концу исследования в среднем он был равен 4,6±1,1 балла. При этом у 7 пациентов он был в пределах 8–9 баллов, у остальных – 0–6 баллов.
На протяжении всего курса лечения отмечалось довольно равномерное уменьшение депрессивных симптомов: уже на 7-й день средний балл снизился на 23,3%, на 14-й – на 45,5%, на 28-й – на 64,4%, на 42-й – на 80,3%. При этом полная или практически полная редукция симптомов была зарегистрирована у 23 (76,7%) человек, у остальных наблюдались легкие депрессивные проявления в виде недостаточной активности, легкой заторможенности преходящих нарушений засыпания. У некоторых пациентов плохое самочувствие отмечалось только в утренние часы (тревожность и ранние пробуждения либо вялость, апатия и нежелание вставать с постели). Эти больные нуждались в долечивании, т.е. в более длительном приеме препарата или в дополнительном назначении анксиолитиков и антидепрессантов.


Сравнительный анализ динамики отдельных симптомов депрессивного синдрома свидетельствует о неравномерности их исчезновения (рис. 2).
В 1-ю неделю терапии наиболее заметно было противотревожное действие Азафена-МВ: редукция тревоги на 31,6% в отличие от антидепрессивного эффекта (настроение улучшилось лишь на 20,7%; p<0,05). На 2-й неделе лечения быстрее всего улучшилось настроение (на 44,8%), тревога к концу 2-й недели редуцировалась на 42,1%, заторможенность – на 41,7%, медленнее восстанавливалась активность (улучшение на 35,7%). На 3–4-й неделе терапии примерно одинаково проявляются анксиолитический и антидепрессивный эффекты при несколько опережающем влиянии на двигательную заторможенность. К концу периода наблюдения (на 42-й день) наиболее полно были устранены симптомы моторной заторможенности (91,7%), далее следует улучшение настроения  (на 82,8%), редукция тревоги (на 78,9%). Общая активность, обусловленная повышением интереса к жизни, инициативы, работоспособности, восстанавливается лишь на 75%.
В зависимости от выраженности отдельных симптомов в структуре депрессии были выделены меланхолический (20%), тревожно-депрессивный (56,7%) и апатический (23,3%) синдромы.






Динамика этих синдромов в ходе терапии свидетельствует о том, что наиболее быстрой и полной редукции подвергается тревожно-депрессивная симптоматика (к 42-му дню исходный балл редуцируется на 87,5%, р>0,05), ниже были показатели при меланхолической (73,9%) и апатической депрессии (71,4%; рис. 3).
На основании этих данных можно предположить, что Азафен, наряду с антидепрессивным эффектом, обладает достаточно выраженным противотревожным и одновременно активирующим (т.е. уменьшающим двигательную заторможенность, апатию) действием. Клинически это проявляется повышением настроения с усилением двигательной и умственной активности, исчезновением тревоги, беспокойства, страхов, ипохондрической фиксации на своем состоянии, без видимой сонливости, излишней седации в дневное время. Другими словами, стимулирующая и успокаивающая составляющие общего антидепрессивного действия препарата достаточно сбалансированы, что благоприятно отражается на общем состоянии пациентов.
Однако эти суждения являются предположительными, что, естественно, не отражает всего многообразия симптомов и особенностей динамики депрессии и нуждается в дальнейшем изучении и уточнении.
Если сравнить эффективность Азафена-МВ и простого Азафена [7], то общая динамика состояния по GCI и HADS будет сходной, выражается в довольно быстрой редукции симптомов депрессии.

Однако Азафен-МВ оказался эффективным не только при легких и умеренных депрессиях, но и при тяжелых, о чем свидетельствует сравнительное исследование динамики среднего балла по HAM-D при этих депрессиях (рис. 4).
Кроме того, Азафен-МВ обладает выраженным противотревожным и антидепрессивным эффектом, в большей степени снимает двигательную и ассоциативную заторможенность и повышает активность, особенно выраженное снижение которой наблюдается при тяжелой форме депрессии.
Если сравнивать эффективность Азафена-МВ у мужчин и женщин (рис. 5), то она достоверно не различается ни по конечному результату, ни по динамике.


В нашем исследовании Азафен-МВ продемонстрировал исключительную переносимость. Побочные эффекты легкой степени выраженности наблюдались у 4 (13%) пациентов, в основном на 1-й неделе терапии, причем Азафен-МВ переносился значительно легче, чем простой Азафен. Сухость во рту отмечалась в 3 (10%) случаях, сонливость – в 2 (6,7%), головная боль напряжения – в 1 (3,3%). Ни один больной не отказался от приема препарата из-за побочных эффектов. Все больные успешно завершили исследование.

Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности Азафена-МВ при лечении депрессий разной степени выраженности. Простой Азафен в дозе 75–100 мг/сут зарекомендовал себя как эффективный препарат при легкой депрессии, в дозе 100–150 мг/сут – при умеренной депрессии. Азафен-МВ в дозе 150–300 мг/сут эффективен при депрессии средней степени тяжести, а в дозе 300–400 мг/сут в значительной степени редуцирует симптоматику при тяжелой депрессии. Помимо антидепрессивного эффекта, Азафен-МВ (как и простой Азафен) обладает анксиолитическим действием с купированием как психических, так и соматических симптомов тревоги, не вызывая при этом выраженной седации, сонливости и релаксации в дневное время. Прием препарата в вечерние часы (при двукратном назначении) способствует лучшему засыпанию. Азафен-МВ действует на все симптомы депрессии, включая подавленное настроение, умственную и физическую заторможенность, апатию и тревогу, однако в некоторых случаях тяжелой депрессии к 42-му дню остаются суточные колебания состояния с нормализацией последнего во второй половине дня и с сохранением отдельных симптомов депрессии в утренние часы (тоска, тревога, недостаточная активность), что требует либо более длительной терапии или дополнительного назначения других антидепрессантов. Азафен обладает хорошей переносимостью, что позволяет его использовать у пожилых пациентов, в том числе и с соматической патологией, при длительной курсовой и поддерживающей терапии. Лечение можно проводить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.