Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2009
Влияние Ладастена на характеристики психофизиологического состояния и когнитивные функции у больных с психогенными астеническими расстройствами №02 2009
Номера страниц в выпуске:14-19
Астенические нарушения являются одними из наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии. В зависимости от генеза, динамических и структурных характеристик в их клинической картине в разной степени выраженности представлены базисные паттерны астенических расстройств: повышенная слабость, вялость, быстрая истощаемость при физических и умственных нагрузках, гиперестезия, пониженное настроение; эмоциональное напряжение, раздражительность и аффективная лабильность; диссомнические расстройства в виде нарушений засыпания, укороченного, поверхностного сна и кошмарных сновидений; снижение концентрации внимания, недостаточность мнестических функций и расстройства восприятия; соматовегетативные дисфункции.
Введение
Астенические нарушения являются одними из наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии. В зависимости от генеза, динамических и структурных характеристик в их клинической картине в разной степени выраженности представлены базисные паттерны астенических расстройств: повышенная слабость, вялость, быстрая истощаемость при физических и умственных нагрузках, гиперестезия, пониженное настроение; эмоциональное напряжение, раздражительность и аффективная лабильность; диссомнические расстройства в виде нарушений засыпания, укороченного, поверхностного сна и кошмарных сновидений; снижение концентрации внимания, недостаточность мнестических функций и расстройства восприятия; соматовегетативные дисфункции [45, 47, 54, 55, 57, 60]. Нарушения когнитивных функций в виде персистирующего или стойкого ухудшения параметров внимания и сенсомоторных реакций являются важным компонентом астенических проявлений, в значительной мере отражающим степень их выраженности и определяющим сохранность адаптационных механизмов и работоспособности. При утомлении, синдроме хронической усталости и разных астенических расстройствах установлено отчетливое снижение скорости простых и сложных сенсомоторных реакций, ухудшение качества деятельности в тестах по различению критической частоты световых мельканий, увеличение количества ошибок при выполнении заданий на внимание с замедлением их выполнения [9, 11, 21, 24, 43].
В этой связи оценка влияния на когнитивные функции и психофизиологическое состояние препаратов, применяемых при астенических состояниях, представляет несомненный интерес, так как динамика указанных показателей в значительной степени отражает интегральные характеристики терапевтического эффекта. Кроме того, современные требования к «антиастеническим» препаратам предполагают отсутствие у них поведенческой токсичности и негативного влияния на качество жизни, что особенно важно для восстановления оптимального психофизиологического состояния и работоспособности у лиц с неглубоким (невротическим) уровнем астенических нарушений.
В зависимости от генеза и клинической картины астенических состояний для их терапии наиболее часто применяются различные стимулирующие средства и анксиолитики, комбинации психостимуляторов и транквилизаторов и препараты метаболического типа действия [5, 10, 23, 46]. При астенических нарушениях сложной структуры или при их сочетании с симптоматикой более тяжелых регистров, что наблюдается при развитии таких расстройств при соматической, органической и эндогенной патологии, рекомендуется включение в терапевтический комплекс антидепрессантов, ноотропов, нейролептиков и других препаратов [1, 46]. Адекватность применения психостимуляторов и анксиолитиков для лечения психогенных астенических нарушений связана с сочетанием в их структуре основных облигатных компонентов этих нарушений в виде повышенной истощаемости психической деятельности, слабости, чрезмерной утомляемости и гиперестетических проявлений, представленных аффективной лабильностью, раздражительностью, тревожностью [44, 45]. Однако использование при психогенных астенических расстройствах психостимуляторов и анксиолитиков связано с существенными ограничениями, обусловленными индивидуальной вариабельностью действия препаратов, развитием явлений гиперстимуляции или избыточного седативного эффекта, усилением истощаемости, углублением астении и нарушений психофизиологических функций [3, 5, 29, 42].
Принципиально новым концептуальным направлением в фармакотерапии астенических состояний является применение препаратов, сочетающих в спектре психотропной активности стимулирующее и анксиолитическое действие [32, 37–39, 44]. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в развитии данного направления разработан ряд антиастенических средств с указанной фармакологической активностью и высокой терапевтической эффективностью [12, 15, 16, 33, 51, 52]. Одной из наиболее перспективных завершающихся разработок явилось создание нового антиастенического средства – Ладастена (N-(2-адамантил)-N-(парабромфениламина), обладающего сочетанием психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных, иммунотропных свойств и оригинальным механизмом действия [14, 17, 18, 27, 28, 53]. Результаты клинических исследований препарата свидетельствуют о его высокой эффективности при астенических расстройствах разного генеза [31, 48].
В настоящей работе представлены данные оценки влияния Ладастена на психофизиологические характеристики и когнитивные функции у больных с психогенными астеническими расстройствами. Плацебо-контролируемое исследование Ладастена проведено в рамках 3-й фазы клинического изучения препарата по специально разработанной программе, соответствующей современным требованиям и принципам GCP, принятым в Российской Федерации.
Материалы и методы
В исследовании участвовали 30 пациентов (21 женщина и 9 мужчин) с астеническими нарушениями в рамках неврастении по диагностическим критериям МКБ-10 в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 36,8±11,06 года) с выраженностью астенических нарушений, превышавшей по показателям суммарного балла по шкале субъективной оценки астении (MFI-20) [59] более 50, а по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) [59] – более 5 баллов, без текущей соматоневрологической патологии, не принимавших на протяжении не менее 1 нед до начала исследования лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. На этапе скрининга все больные были рандомизированы с использованием таблицы случайных чисел в 2 терапевтические группы по 15 больных в каждой: в 1-й группе больных (11 женщин и 4 мужчины, средний возраст 34,2±8,36 года) получали Ладастен, во 2-й (10 женщин и 5 мужчин, средний возраст 39,4±12,99 года) – плацебо.
У больных, получавших ранее психотропные препараты, проводилась их отмена на 7 дней (период wash-out). Продолжительность монотерапии Ладастеном или плацебо составляла 28 дней с фиксированной периодичностью регистрации параметров состояния больных – до начала приема препарата, на 3, 7, 14, 21 и 28-й день курсовой терапии. Ладастен применяли в суточной дозе 100 мг, разделенной на 2 приема. Плацебо назначалось по 1 таблетке 2 раза в день, что соответствовало по количеству таблеток суточной дозы Ладастена 100 мг.
Терапевтическая динамика психопатологической симптоматики и характеристика психотропного действия препаратов изучались с использованием шкалы оценки выраженности симптоматики, составленной на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [2]. Для оценки динамики конкретных клинико-фармакологических эффектов препарата при длительном применении проведен анализ с использованием принципа группировки симптоматики, отражающей отдельные виды действия: анксиолитический – влияние на тревогу, раздражительность, аффективную лабильность; влияние на показатели психической активности (антиастеническое действие) – на повышенную истощаемость, апатичность, психомоторную заторможенность; влияние на показатель уровня бодрствования – дневную сонливость, характеризующее стимулирующее или седативное действие; «антигипотимический» – включающий влияние на пониженное настроение, суточные колебания, локализованные витальные ощущения; влияние на нарушения ночного сна – расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна; вегетотропный – влияние на проявления потливости, тахикардию, лабильность вазомоторов [34].
С целью оценки динамики когнитивных нарушений у больных при терапии Ладастеном использовалась шкала скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs (CCSE), состоящая из батареи тестов, оценивающих когнитивные функции (ориентировка, память, счет, способность делать умозаключения, группировать предметы). Увеличение суммарного балла шкалы соответствует улучшению когнитивных функций [56].
Влияние Ладастена на психофизиологическое состояние больных оценивалось с использованием компьютеризованной методики оценки психофизиологического состояния [25, 26]. С помощью данной методики оцениваются следующие психофизиологические параметры: 1) время простой двигательной реакции на световой сигнал (мс); 2) распределение внимания (мс); 3) объем внимания (мс); 4) устойчивость внимания (мс); 5) реакция выбора на световой сигнал (мс); 6) доля ошибок в реакции выбора (%); 7) объем кратковременной зрительной памяти (баллы); 8) реакция на движущийся объект (усл. ед.); 9) точные попадания в тесте реакции на движущийся объект (%); 10) интегральный показатель успешности операторской деятельности (баллы). Программа построена в виде игры, основу которой составляет выполнение трех основных компонентов операторской деятельности: операционного, моторного и сенсорного. До проведения изучения влияния препарата на психофизиологическое состояние больных проводилось их обучение работе с данной компьютеризированной системой (на этапе скрининга, периода wash-out).
Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием коэффициента Стьюдента, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, корреляционного анализа (с помощью программ «Microsoft Excel», «Statistica 7.0», «SPSS 16,0»). При обработке данных также использовался метод замены пропущенных значений предшествующими (LOCF-анализ).
По основным клинико-демографическим показателям сформированные группы оказались сопоставимыми. Возраст начала заболевания в группе Ладастена составлял 33,93±8,27 года, плацебо – 39,13±13,17 года; длительность заболевания 16,8±10,92 и 16,2±9,22 нед соответственно. Показатель шкалы депрессии Гамильтона по общему депрессивному фактору до начала исследования составил в 1-й группе (Ладастен) 2,46±1,35 балла, во 2-й (плацебо) – 2,06±1,27 балла, что свидетельствует об отсутствии у включенных в исследование больных депрессивных нарушений. Выраженность астении на основании суммарного балла по MFI-20 оценивалась в 1-й группе в 72,33±12,06 балла, во 2-й группе – в 64,8±13,69 балла, по ВАШ-А в 1-й группе в 75,2±14,87 балла, во 2-й группе – в 68,77±14,91 балла. Все пациенты, получавшие Ладастен, завершили полный курс терапии. Из больных, получавших плацебо, завершили исследование 7 больных. В связи с ухудшением или отсутствием изменений состояния из исследования были исключены 6 больных на 14-й день, 1 больная на 19-й день и с отказом от продолжения участия в исследовании – 1 больной на 14-й день.
Результаты
Клинико-фармакологическое действие и эффективность
Терапевтическое действие Ладастена характеризовалось быстрым проявлением с первых дней терапии стимулирующего и анксиолитического эффектов препарата (рис. 1), что соответствовало ранее полученным данным о спектре его психотропной активности [31, 48].
В отличие от Ладастена действие плацебо характеризовалось меньшей интенсивностью, дискордантностью терапевтической динамики различных показателей состояния больных, выраженность изменений которых составляла от 0 до 60%. В действии плацебо регистрировалось преимущественно позитивное влияние на проявления астении и гиперестетической симптоматики, менее выраженное, чем при применении Ладастена, что, вероятно, является отражением неспецифической активации, связанной с представлениями больных об ожидаемом эффекте препарата.
По терапевтической эффективности результаты применения Ладастена существенно отличались от достигаемых при использовании плацебо. У 7 пациентов, принимавших Ладастен, отмечалось «очень большое улучшение» по шкале общего клинического впечатления, у 5 – «большое улучшение», у 3 – «небольшое улучшение». У больных, получавших в качестве терапевтического средства плацебо, «очень большое улучшение» отмечалось у 3 пациентов, «большое улучшение» – у 3, «небольшое улучшение» – у 1, «изменений нет» – у 6 и у 2 больных – «незначительное ухудшение». Таким образом, высокий терапевтический эффект был зарегистрирован у 80% пациентов, получавших Ладастен, и у 40% – плацебо (c2=3,25; p<0,001).
Терапевтическая динамика показателей когнитивных функций
В табл. 1 приведены данные о терапевтической динамике когнитивных функций у больных с психогенными астеническими расстройствами при терапии Ладастеном и плацебо.
Фоновые показатели, оцениваемые по методике скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs, находились в диапазоне, соответствующем нижней границе нормы (норма для здоровых – 28–30 баллов) [56]. При применении Ладастена у больных с астеническими расстройствами выявлено улучшение нарушенных когнитивных функций, оцениваемое по изменению суммарного балла по методике J.Jacobs, с 21-го дня терапии (p<0,05; табл. 1). Позитивные изменения при применении Ладастена затрагивали главным образом показатели памяти (запоминания и воспроизведения информации; p<0,05), а также показатели внимания, оцениваемые по способности выполнять в уме последовательные арифметические действия (p<0,05). У больных, получавших плацебо, значимой динамики когнитивных расстройств не отмечалось. Улучшение когнитивных функций при применении Ладастена соответствовало его позитивному терапевтическому действию на астеническую симптоматику и соотносилось с высокой эффективностью терапии.
Влияние Ладастена и плацебо на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами существенно различалось. При действии однократных тестовых доз препаратов, регистрируемом через 3 ч после их приема, под влиянием Ладастена достоверно увеличивалась скорость простой зрительно-моторной и сложной сенсомоторной реакции, при тенденции к улучшению качества их выполнения и показателей внимания. При применении плацебо наблюдалось лишь незначительное увеличение скорости простой и сложной сенсомоторной реакции (рис. 2).
При проведении терапии влияние Ладастена на психофизиологические показатели (табл. 2) проявлялось в повышении скорости простой зрительно-моторной и сложной сенсомоторной реакции, параметров внимания (распределения, объема и устойчивости) и оперативной зрительной памяти. Наблюдалось повышение качественных характеристик деятельности, выявляющееся в увеличении точности выполнения реакции выбора и реакции на движущийся объект. Отмечалось достоверное позитивное изменение интегрального показателя успешности операторской деятельности. Таким образом, длительное применение Ладастена у больных с астеническими расстройствами приводило к существенному улучшению практически всех параметров внимания и памяти, восстановлению уровня сенсомоторного реагирования и успешности операторской работоспособности.
В действии плацебо не выявлялось значимого влияния на психофизиологические показатели (см. табл. 2).
Достоверные различия установлены между качественными характеристиками операторской деятельности (по точности выполнения реакции выбора и реакции на движущийся объект), зарегистрированными при применении Ладастена и плацебо.
Оценивая влияние Ладастена на параметры психофизиологического состояния больных астеническими расстройствами, следует отметить, что в определенной степени оно сходно с действием стимуляторов нервной системы и ноотропных препаратов [6, 8, 20, 41, 44, 49, 50]. Психостимуляторы, в частности препараты фенаминового ряда и их аналоги, повышают скорость простых реакций, а также доведенных до автоматизма операторских действий [6, 7, 8, 37]. Сиднокарб в средней терапевтической дозе укорачивает время простых двигательных реакций на световой сигнал, но ухудшает точность сенсомоторной координации (тест реакции на движущийся объект) [8, 37, 44]. Для психостимуляторов – производных феноксиуксусной кислоты (ацефен, мефексамид) – характерно общее повышение умственной работоспособности, в том числе проявляющееся в тестах на функциональное состояние систем внимания и памяти при развитии утомления, однако при этом показатели функционального состояния систем сенсомоторного реагирования улучшаются незначительно [8, 10, 11]. В значительной мере изменения психофизиологического состояния больных с астеническими расстройствами при использовании Ладастена сопоставимы с действием актопротектора бемитила и антиоксиданта мексидола, применявшихся в качестве антиастенических средств и обладающих сочетанием в спектре психотропной активности анксиолитического и стимулирующего эффектов [4, 12, 13, 15, 30, 40]. Следует отметить, что одновременное, но менее отчетливое позитивное влияние на скорость простых и сложных сенсомоторных реакций, показателей внимания, памяти, успешности операторской деятельности выявляется и у атипичных анксиолитиков со стимулирующим компонентом действия [8, 51], а также у ноотропов, как правило, имеющих в спектре психотропной активности в разной степени выраженности стимулирующий и анксиолитический эффекты [9, 20, 22, 41].
Проведенные сопоставления позволяют предположить, что позитивное влияние Ладастена на скорость простых и сложных сенсомоторных реакций, параметры внимания, кратковременную зрительную память и тенденцию к улучшению качества деятельности в системе сложного сенсомоторного реагирования связано с наличием в спектре действия препарата стимулирующего и анксиолитического эффектов [19, 31, 35, 36, 48].
С целью выяснения возможной связи динамики показателей когнитивных функций и психофизиологического состояния с клинико-фармакологическими эффектами Ладастена и его эффективностью проведен соответствующий корреляционный анализ. Выявлены достоверные (p<0,05) связи изменений суммарного балла шкалы скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs с психостимулирующим эффектом препарата (коэффициент Спирмена r=0,4–0,52), улучшения объема внимания – со стимулирующим (r=0,59) и анксиолитическим (r=0,52) эффектами, а также с эффективностью терапии (r=0,54) и уменьшением выраженности тяжести заболевания по шкале общего клинического впечатления (r=0,64); динамики объема кратковременной зрительной памяти с анксиолитическим (r=0,61) и психостимулирующим (r=0,62) эффектами на 21–28-й день дни терапии.
Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что своеобразие позитивного влияния Ладастена на психофизиологическое состояние больных обусловлено оригинальностью спектра его действия и имеет важное значение для достижения высокой эффективности препарата при его применении в качестве антиастенического средства. Полученные данные о комплексном влиянии препарата на все наиболее значимые параметры астенических проявлений: психопатологические (собственно астенические и гиперестетические), нарушения сна, когнитивные, психофизиологические и соматовегетативные – позволяют предполагать широкие перспективы использования Ладастена при патологии разного генеза.
Астенические нарушения являются одними из наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии. В зависимости от генеза, динамических и структурных характеристик в их клинической картине в разной степени выраженности представлены базисные паттерны астенических расстройств: повышенная слабость, вялость, быстрая истощаемость при физических и умственных нагрузках, гиперестезия, пониженное настроение; эмоциональное напряжение, раздражительность и аффективная лабильность; диссомнические расстройства в виде нарушений засыпания, укороченного, поверхностного сна и кошмарных сновидений; снижение концентрации внимания, недостаточность мнестических функций и расстройства восприятия; соматовегетативные дисфункции [45, 47, 54, 55, 57, 60]. Нарушения когнитивных функций в виде персистирующего или стойкого ухудшения параметров внимания и сенсомоторных реакций являются важным компонентом астенических проявлений, в значительной мере отражающим степень их выраженности и определяющим сохранность адаптационных механизмов и работоспособности. При утомлении, синдроме хронической усталости и разных астенических расстройствах установлено отчетливое снижение скорости простых и сложных сенсомоторных реакций, ухудшение качества деятельности в тестах по различению критической частоты световых мельканий, увеличение количества ошибок при выполнении заданий на внимание с замедлением их выполнения [9, 11, 21, 24, 43].
В этой связи оценка влияния на когнитивные функции и психофизиологическое состояние препаратов, применяемых при астенических состояниях, представляет несомненный интерес, так как динамика указанных показателей в значительной степени отражает интегральные характеристики терапевтического эффекта. Кроме того, современные требования к «антиастеническим» препаратам предполагают отсутствие у них поведенческой токсичности и негативного влияния на качество жизни, что особенно важно для восстановления оптимального психофизиологического состояния и работоспособности у лиц с неглубоким (невротическим) уровнем астенических нарушений.
В зависимости от генеза и клинической картины астенических состояний для их терапии наиболее часто применяются различные стимулирующие средства и анксиолитики, комбинации психостимуляторов и транквилизаторов и препараты метаболического типа действия [5, 10, 23, 46]. При астенических нарушениях сложной структуры или при их сочетании с симптоматикой более тяжелых регистров, что наблюдается при развитии таких расстройств при соматической, органической и эндогенной патологии, рекомендуется включение в терапевтический комплекс антидепрессантов, ноотропов, нейролептиков и других препаратов [1, 46]. Адекватность применения психостимуляторов и анксиолитиков для лечения психогенных астенических нарушений связана с сочетанием в их структуре основных облигатных компонентов этих нарушений в виде повышенной истощаемости психической деятельности, слабости, чрезмерной утомляемости и гиперестетических проявлений, представленных аффективной лабильностью, раздражительностью, тревожностью [44, 45]. Однако использование при психогенных астенических расстройствах психостимуляторов и анксиолитиков связано с существенными ограничениями, обусловленными индивидуальной вариабельностью действия препаратов, развитием явлений гиперстимуляции или избыточного седативного эффекта, усилением истощаемости, углублением астении и нарушений психофизиологических функций [3, 5, 29, 42].
Принципиально новым концептуальным направлением в фармакотерапии астенических состояний является применение препаратов, сочетающих в спектре психотропной активности стимулирующее и анксиолитическое действие [32, 37–39, 44]. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в развитии данного направления разработан ряд антиастенических средств с указанной фармакологической активностью и высокой терапевтической эффективностью [12, 15, 16, 33, 51, 52]. Одной из наиболее перспективных завершающихся разработок явилось создание нового антиастенического средства – Ладастена (N-(2-адамантил)-N-(парабромфениламина), обладающего сочетанием психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных, иммунотропных свойств и оригинальным механизмом действия [14, 17, 18, 27, 28, 53]. Результаты клинических исследований препарата свидетельствуют о его высокой эффективности при астенических расстройствах разного генеза [31, 48].
В настоящей работе представлены данные оценки влияния Ладастена на психофизиологические характеристики и когнитивные функции у больных с психогенными астеническими расстройствами. Плацебо-контролируемое исследование Ладастена проведено в рамках 3-й фазы клинического изучения препарата по специально разработанной программе, соответствующей современным требованиям и принципам GCP, принятым в Российской Федерации.
Материалы и методы
В исследовании участвовали 30 пациентов (21 женщина и 9 мужчин) с астеническими нарушениями в рамках неврастении по диагностическим критериям МКБ-10 в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 36,8±11,06 года) с выраженностью астенических нарушений, превышавшей по показателям суммарного балла по шкале субъективной оценки астении (MFI-20) [59] более 50, а по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) [59] – более 5 баллов, без текущей соматоневрологической патологии, не принимавших на протяжении не менее 1 нед до начала исследования лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. На этапе скрининга все больные были рандомизированы с использованием таблицы случайных чисел в 2 терапевтические группы по 15 больных в каждой: в 1-й группе больных (11 женщин и 4 мужчины, средний возраст 34,2±8,36 года) получали Ладастен, во 2-й (10 женщин и 5 мужчин, средний возраст 39,4±12,99 года) – плацебо.
У больных, получавших ранее психотропные препараты, проводилась их отмена на 7 дней (период wash-out). Продолжительность монотерапии Ладастеном или плацебо составляла 28 дней с фиксированной периодичностью регистрации параметров состояния больных – до начала приема препарата, на 3, 7, 14, 21 и 28-й день курсовой терапии. Ладастен применяли в суточной дозе 100 мг, разделенной на 2 приема. Плацебо назначалось по 1 таблетке 2 раза в день, что соответствовало по количеству таблеток суточной дозы Ладастена 100 мг.
Терапевтическая динамика психопатологической симптоматики и характеристика психотропного действия препаратов изучались с использованием шкалы оценки выраженности симптоматики, составленной на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [2]. Для оценки динамики конкретных клинико-фармакологических эффектов препарата при длительном применении проведен анализ с использованием принципа группировки симптоматики, отражающей отдельные виды действия: анксиолитический – влияние на тревогу, раздражительность, аффективную лабильность; влияние на показатели психической активности (антиастеническое действие) – на повышенную истощаемость, апатичность, психомоторную заторможенность; влияние на показатель уровня бодрствования – дневную сонливость, характеризующее стимулирующее или седативное действие; «антигипотимический» – включающий влияние на пониженное настроение, суточные колебания, локализованные витальные ощущения; влияние на нарушения ночного сна – расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна; вегетотропный – влияние на проявления потливости, тахикардию, лабильность вазомоторов [34].
С целью оценки динамики когнитивных нарушений у больных при терапии Ладастеном использовалась шкала скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs (CCSE), состоящая из батареи тестов, оценивающих когнитивные функции (ориентировка, память, счет, способность делать умозаключения, группировать предметы). Увеличение суммарного балла шкалы соответствует улучшению когнитивных функций [56].
Влияние Ладастена на психофизиологическое состояние больных оценивалось с использованием компьютеризованной методики оценки психофизиологического состояния [25, 26]. С помощью данной методики оцениваются следующие психофизиологические параметры: 1) время простой двигательной реакции на световой сигнал (мс); 2) распределение внимания (мс); 3) объем внимания (мс); 4) устойчивость внимания (мс); 5) реакция выбора на световой сигнал (мс); 6) доля ошибок в реакции выбора (%); 7) объем кратковременной зрительной памяти (баллы); 8) реакция на движущийся объект (усл. ед.); 9) точные попадания в тесте реакции на движущийся объект (%); 10) интегральный показатель успешности операторской деятельности (баллы). Программа построена в виде игры, основу которой составляет выполнение трех основных компонентов операторской деятельности: операционного, моторного и сенсорного. До проведения изучения влияния препарата на психофизиологическое состояние больных проводилось их обучение работе с данной компьютеризированной системой (на этапе скрининга, периода wash-out).
Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием коэффициента Стьюдента, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, корреляционного анализа (с помощью программ «Microsoft Excel», «Statistica 7.0», «SPSS 16,0»). При обработке данных также использовался метод замены пропущенных значений предшествующими (LOCF-анализ).
По основным клинико-демографическим показателям сформированные группы оказались сопоставимыми. Возраст начала заболевания в группе Ладастена составлял 33,93±8,27 года, плацебо – 39,13±13,17 года; длительность заболевания 16,8±10,92 и 16,2±9,22 нед соответственно. Показатель шкалы депрессии Гамильтона по общему депрессивному фактору до начала исследования составил в 1-й группе (Ладастен) 2,46±1,35 балла, во 2-й (плацебо) – 2,06±1,27 балла, что свидетельствует об отсутствии у включенных в исследование больных депрессивных нарушений. Выраженность астении на основании суммарного балла по MFI-20 оценивалась в 1-й группе в 72,33±12,06 балла, во 2-й группе – в 64,8±13,69 балла, по ВАШ-А в 1-й группе в 75,2±14,87 балла, во 2-й группе – в 68,77±14,91 балла. Все пациенты, получавшие Ладастен, завершили полный курс терапии. Из больных, получавших плацебо, завершили исследование 7 больных. В связи с ухудшением или отсутствием изменений состояния из исследования были исключены 6 больных на 14-й день, 1 больная на 19-й день и с отказом от продолжения участия в исследовании – 1 больной на 14-й день.
Результаты
Клинико-фармакологическое действие и эффективность
Терапевтическое действие Ладастена характеризовалось быстрым проявлением с первых дней терапии стимулирующего и анксиолитического эффектов препарата (рис. 1), что соответствовало ранее полученным данным о спектре его психотропной активности [31, 48].
В отличие от Ладастена действие плацебо характеризовалось меньшей интенсивностью, дискордантностью терапевтической динамики различных показателей состояния больных, выраженность изменений которых составляла от 0 до 60%. В действии плацебо регистрировалось преимущественно позитивное влияние на проявления астении и гиперестетической симптоматики, менее выраженное, чем при применении Ладастена, что, вероятно, является отражением неспецифической активации, связанной с представлениями больных об ожидаемом эффекте препарата.
По терапевтической эффективности результаты применения Ладастена существенно отличались от достигаемых при использовании плацебо. У 7 пациентов, принимавших Ладастен, отмечалось «очень большое улучшение» по шкале общего клинического впечатления, у 5 – «большое улучшение», у 3 – «небольшое улучшение». У больных, получавших в качестве терапевтического средства плацебо, «очень большое улучшение» отмечалось у 3 пациентов, «большое улучшение» – у 3, «небольшое улучшение» – у 1, «изменений нет» – у 6 и у 2 больных – «незначительное ухудшение». Таким образом, высокий терапевтический эффект был зарегистрирован у 80% пациентов, получавших Ладастен, и у 40% – плацебо (c2=3,25; p<0,001).
Терапевтическая динамика показателей когнитивных функций
В табл. 1 приведены данные о терапевтической динамике когнитивных функций у больных с психогенными астеническими расстройствами при терапии Ладастеном и плацебо.
Фоновые показатели, оцениваемые по методике скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs, находились в диапазоне, соответствующем нижней границе нормы (норма для здоровых – 28–30 баллов) [56]. При применении Ладастена у больных с астеническими расстройствами выявлено улучшение нарушенных когнитивных функций, оцениваемое по изменению суммарного балла по методике J.Jacobs, с 21-го дня терапии (p<0,05; табл. 1). Позитивные изменения при применении Ладастена затрагивали главным образом показатели памяти (запоминания и воспроизведения информации; p<0,05), а также показатели внимания, оцениваемые по способности выполнять в уме последовательные арифметические действия (p<0,05). У больных, получавших плацебо, значимой динамики когнитивных расстройств не отмечалось. Улучшение когнитивных функций при применении Ладастена соответствовало его позитивному терапевтическому действию на астеническую симптоматику и соотносилось с высокой эффективностью терапии.
Влияние Ладастена и плацебо на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами существенно различалось. При действии однократных тестовых доз препаратов, регистрируемом через 3 ч после их приема, под влиянием Ладастена достоверно увеличивалась скорость простой зрительно-моторной и сложной сенсомоторной реакции, при тенденции к улучшению качества их выполнения и показателей внимания. При применении плацебо наблюдалось лишь незначительное увеличение скорости простой и сложной сенсомоторной реакции (рис. 2).
При проведении терапии влияние Ладастена на психофизиологические показатели (табл. 2) проявлялось в повышении скорости простой зрительно-моторной и сложной сенсомоторной реакции, параметров внимания (распределения, объема и устойчивости) и оперативной зрительной памяти. Наблюдалось повышение качественных характеристик деятельности, выявляющееся в увеличении точности выполнения реакции выбора и реакции на движущийся объект. Отмечалось достоверное позитивное изменение интегрального показателя успешности операторской деятельности. Таким образом, длительное применение Ладастена у больных с астеническими расстройствами приводило к существенному улучшению практически всех параметров внимания и памяти, восстановлению уровня сенсомоторного реагирования и успешности операторской работоспособности.
В действии плацебо не выявлялось значимого влияния на психофизиологические показатели (см. табл. 2).
Достоверные различия установлены между качественными характеристиками операторской деятельности (по точности выполнения реакции выбора и реакции на движущийся объект), зарегистрированными при применении Ладастена и плацебо.
Оценивая влияние Ладастена на параметры психофизиологического состояния больных астеническими расстройствами, следует отметить, что в определенной степени оно сходно с действием стимуляторов нервной системы и ноотропных препаратов [6, 8, 20, 41, 44, 49, 50]. Психостимуляторы, в частности препараты фенаминового ряда и их аналоги, повышают скорость простых реакций, а также доведенных до автоматизма операторских действий [6, 7, 8, 37]. Сиднокарб в средней терапевтической дозе укорачивает время простых двигательных реакций на световой сигнал, но ухудшает точность сенсомоторной координации (тест реакции на движущийся объект) [8, 37, 44]. Для психостимуляторов – производных феноксиуксусной кислоты (ацефен, мефексамид) – характерно общее повышение умственной работоспособности, в том числе проявляющееся в тестах на функциональное состояние систем внимания и памяти при развитии утомления, однако при этом показатели функционального состояния систем сенсомоторного реагирования улучшаются незначительно [8, 10, 11]. В значительной мере изменения психофизиологического состояния больных с астеническими расстройствами при использовании Ладастена сопоставимы с действием актопротектора бемитила и антиоксиданта мексидола, применявшихся в качестве антиастенических средств и обладающих сочетанием в спектре психотропной активности анксиолитического и стимулирующего эффектов [4, 12, 13, 15, 30, 40]. Следует отметить, что одновременное, но менее отчетливое позитивное влияние на скорость простых и сложных сенсомоторных реакций, показателей внимания, памяти, успешности операторской деятельности выявляется и у атипичных анксиолитиков со стимулирующим компонентом действия [8, 51], а также у ноотропов, как правило, имеющих в спектре психотропной активности в разной степени выраженности стимулирующий и анксиолитический эффекты [9, 20, 22, 41].
Проведенные сопоставления позволяют предположить, что позитивное влияние Ладастена на скорость простых и сложных сенсомоторных реакций, параметры внимания, кратковременную зрительную память и тенденцию к улучшению качества деятельности в системе сложного сенсомоторного реагирования связано с наличием в спектре действия препарата стимулирующего и анксиолитического эффектов [19, 31, 35, 36, 48].
С целью выяснения возможной связи динамики показателей когнитивных функций и психофизиологического состояния с клинико-фармакологическими эффектами Ладастена и его эффективностью проведен соответствующий корреляционный анализ. Выявлены достоверные (p<0,05) связи изменений суммарного балла шкалы скринингового исследования когнитивных способностей J.Jacobs с психостимулирующим эффектом препарата (коэффициент Спирмена r=0,4–0,52), улучшения объема внимания – со стимулирующим (r=0,59) и анксиолитическим (r=0,52) эффектами, а также с эффективностью терапии (r=0,54) и уменьшением выраженности тяжести заболевания по шкале общего клинического впечатления (r=0,64); динамики объема кратковременной зрительной памяти с анксиолитическим (r=0,61) и психостимулирующим (r=0,62) эффектами на 21–28-й день дни терапии.
Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что своеобразие позитивного влияния Ладастена на психофизиологическое состояние больных обусловлено оригинальностью спектра его действия и имеет важное значение для достижения высокой эффективности препарата при его применении в качестве антиастенического средства. Полученные данные о комплексном влиянии препарата на все наиболее значимые параметры астенических проявлений: психопатологические (собственно астенические и гиперестетические), нарушения сна, когнитивные, психофизиологические и соматовегетативные – позволяют предполагать широкие перспективы использования Ладастена при патологии разного генеза.
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. Рус. мед. журн. 2004; 12 (22): 1290–2.
2. Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др. Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1984.
3. Александровский Ю.А., Тарнавский Ю.Б., Незнамов Г.Г. и др. Побочные действия при терапии транквилизаторами (диагностика, профилактика, купирование). Методические рекомендации. М.: МЗ СССР, 1982.
4. Александровский Ю.А., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г. и др. Применение нового психотропного препарата бемитила при лечении астенических нарушений (клинико-фармакологическое исследование). Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1988; 3: 109–15.
5. Александровский Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. М., 1976.
6. Арушанян Э.Б Стимуляторы психических процессов. Ставрополь, 2003.
7. Арушунян Э.Б., Белозерцев Ю.А. Психостимулирующие вещества. Чита, 1979.
8. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов-на-Дону: Феникс, 2000.
9. Бенькович Б.И., Маршак О.В. Психофизиологическая характеристика состояния больных при эмоциональном напряжении и невротических расстройствах. В кн.: Пограничные психические расстройства. Под ред. Ю.А.Александровского. М.: Медицина, 1993; с. 127–37.
10. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности. В кн.: Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. Фармакологическая регуляция процессов утомления. Сб. научн. трудов. М., 1982; с. 7–39.
11. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. М.: Медицина, 1984.
12. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему. Бюл. экспер. биол. и мед. 1985; 1: 35–9.
13. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987.
14. Вахитова Ю.В., Ямиданов Р.С., Середенин С.Б. Ладастен индуцирует экспрессию генов, регулирующих биосинтез дофамина в различных структурах мозга крыс. Экспер. и клинич. фармакол. 2004; 67 (4): 7–11.
15. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Экспер. и клинич. фармакол. 2002; 5: 4–17.
16. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов. Гидазепам. Под ред. Андротиани и др. Киев: Наукова думка, 1992; с. 63–75.
17. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантан в регуляции клеточного иммунитета. Иммунология. 1996; 4: 28–30.
18. Грехова Т.В., Гайнетдинов Р.Р., Сотникова Т.Д. и др. Эффект нового иммуностимулятора с психостимулирующим действием бромантана на высвобождение и метаболизм дофамина в дорсальном стриатуме свободноподвижных крыс: микродиализное исследование. Бюл. экспер. биол. и мед. 1995; 3: 302–4.
19. Гришин С.А. Клинико-фармакологическая характеристика Ладастена в качестве антиастенического средства. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
20. Давыдова И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.
21. Зиньковский А.К. Работоспособность у больных неврастенией. Журн. невропатол. и психиатр. 1989; 11: 75–7.
22. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990.
23. Ласков Б.И., Лобзин В.С., Липгард Н.К. Физиогенные и психогенные астении. Курск, 1981.
24. Маринов Б. Проблемы безопасности в горах. М.: Физкультура и спорт, 1981.
25. Морозов И.С., Жирнов Е.Н., Барчуков В.Г. и др. Методика изучения влияния лекарственных средств на психофизиологическое состояние и качество деятельности операторов различного профиля с использованием микро-ЭВМ. Экспер. и клинич. фармакол. 1992; 55 (5): 68–70.
26. Морозов И.С., Жирнов Е.Н., Епишкин Г.К. Комплексная компьютерная методика для оценки психофизиологического состояния и операторской работоспособности. Функциональное состояние человека и методы его исследования. М.: Наука, 1992; с. 3–8.
27. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001.
28. Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Экспер. и клинич. фармакол. 1999; 1: 11–4.