Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2009

Гидроксизин (Атаракс®) является производным дифенилметана и относится к транквилизаторам (анксиолитикам) небензодиазепинового ряда. Являясь антагонистом рецепторов H1-гистамина, препарат в меньшей степени проявляет себя как антагонист мускариновых рецепторов и 5-HT2-рецепторов и характеризуется даже меньшим связыванием с a1- и дофамин2-рецепторами. Препарат успешно применяется во многих странах мира для лечения больных с тревожным состоянием в сочетании с соматическими симптомами, такими как зуд (Combazard и соавт., 1987), диарея и синдром раздраженной кишки (Grimaldi, 1987), бронхоспазм (Ramon, 1987). В течение многих лет его использования в литературе не зарегистрировано никаких данных, свидетельствующих о возникновении зависимости, синдрома отмены или нарушении памяти при его применении. Его самый распространенный нежелательный эффект – седативный, который клинически выражается сонливостью, обычно проходящей самостоятельно через 3–4 дня.
В лечении тревожных расстройств очень широко применяются производные бензодиазепина; чаще всего лечение этих расстройств требует длительного назначения препаратов. В связи с таким широким применением бензодиазепинов во многих странах обеспокоены данным фактом, так как появились многочисленные упоминания о неблагоприятных эффектах при использовании этих препаратов (Hallstrom, 1993). Зависимость от нормальной суточной дозы, нейропсихиатрические реакции и влияние на память привели к запросам на ограничение использования бензодиазепинов (Британский комитет по безопасности лекарственных средств, 1998). Во многих странах продажа и выписка бензодиазепиновых препаратов резко упали и предпочтение стали отдавать небензодиазепиновым транквилизаторам без побочных эффектов.
Атаракс® обладает выраженным противотревожным, антигистаминным, противозудным и противорвотным действием. За счет снижения на центральном уровне концентрации гистамина способен уменьшать тревогу, снижать агрессивность и вызывать стойкий анксиолитический эффект (M.Krebs, 2001). Препарат действует уже через 15–30 мин после приема внутрь (Cmax отмечается через 2 ч после приема препарата) и сохраняет это действие на протяжении 6–8 ч. Противотревожный эффект отчетливо выражен при назначении препарата в дозе 50 мг/сут. Его главные достоинства – отсутствие феномена "рикошета", привыкания (зависимости), симптомов отмены и положительное влияние на когнитивную функцию.
Как отмечал З.А.Никитин (2006 г.), гидроксизин успешно применялся в самых разных областях медицины: как средство контроля табакокурения (G.Turle, 1958), в детской стоматологии (L.Lang, 1965), по прямому назначению – для лечения тревожного невроза (еще в эпоху существования такой нозологической формы) и при "мягкой" депрессии (R.Middlefell и соавт., 1959), при нарушениях поведения и обучения у детей (L.Segal и соавт., 1963). Благодаря антигистаминным свойствам гидроксизин применялся в аллергологии, для лечения зуда (R.Rhoades и соавт., 1975), при пигментной крапивнице (мастоцитозе) у детей (B.Kettelhut и соавт., 1989), в онкологии (L.Broder и соавт., 1982), у ожоговых больных (M.Vitale и соавт., 1991), в наркологии (S.Kaim и соавт., 1968) и при многих других состояниях.
В последнее время наблюдается интерес исследователей к применению гидроксизина у больных с генерализованным тревожным расстройством (ГТР). Распространенность этой патологии и связанное с ней бремя социальных последствий в современной научной литературе выглядят весьма значительными. По данным Е.Г.Старостиной (2004 г.) со ссылкой на многочисленные зарубежные работы, "ГТР входит в первую десятку заболеваний с наибольшей временной нетрудоспособностью и по этому показателю стоит на одном уровне с ишемической болезнью сердца, диабетом, болезнями суставов, язвенной болезнью, а из психических расстройств – с депрессией или даже опережает ее. В Австралии ГТР занимает 3-е место как причина нетрудоспособности после онкологических заболеваний и болезней сердца; ГТР, начавшееся в подростковом возрасте, является фактором риска плохой школьной успеваемости, подростковой беременности, проблем с созданием семьи и сохранением брака, а также многих других проблем взрослого возраста".
Действительно, вбирая в себя значительное количество соматоформных жалоб, с которыми обычно больные и приходят к врачу, ГТР, по некоторым данным, составляет до половины всех расстройств у пациентов врача общей практики – от 40 до 50% (G.Chignon, 1988).
T.Hantouche и M.Ferreri (1996 г.) исследовали эффективность Атаракса при ГТР.


Эффективность гидроксизина изучали у 110 пациентов, страдавших от генерализованной тревоги в условиях двойного слепого многоцентрового исследования. Пероральный прием Атаракса в дозе 50 мг/сут в течение 4 нед статистически значимо улучшил состояние по сравнению с контрольной группой (больные, получавшие плацебо). Это улучшение наблюдалось с конца 1-й недели лечения и в течение всего последующего курса терапии (см. рисунок). После прекращения лечения эффект терапии не прекратился. Наиболее распространенным побочным эффектом в обеих группах была преходящая бессонница. Таким образом, было подтверждено, что гидроксизин является эффективным и хорошо переносимым средством при лечении генерализованной тревоги. E.Hantouche и M.Ferreri также отметили, что гидроксизин представляет собой терапевтическую альтернативу при лечении кратковременных тревожных состояний психической дезадаптации. Это связано с тем, что анксиолитический эффект препарата наступает быстро (на протяжении 1-й недели). У амбулаторных больных это дает возможность получить хороший эффект при генерализованной тревоге. Кроме того, анксиолитическое действие, обусловленное гидроксизином, продолжается даже после резкого прекращения терапии. Через 1 нед после окончания приема препарата никаких признаков отдачи или возобновления исходной тревоги не наблюдалось. Последующие исследования должны оценить эффекты длительной терапии гидроксизином.
Весьма важно, что, несмотря на уязвимую для критики позицию о нозологической самостоятельности ГТР, оно сочетается порой с клинически трудно отделяемыми от него депрессивными состояниями. Так, например, недавнее крупное эпидемиологическое исследование, проведенное в странах Европейского Союза, показало 30–40% совместную распространенность депрессивных и тревожных расстройств (H.-U.Wittchen и соавт., 2005). У определенной части населения это сочетание встречается с частотой, превышающей случайную (R.Goodwin и соавт., 2002). Обобщив данные по исследованию коморбидности более чем у 8 тыс. амбулаторных больных в возрасте от 15 до 54 лет, исследователи показали, что депрессивные расстройства манифестируют позднее, чем тревожные, и в 8 из 10 случаев тревожные расстройства могут служить маркерами скорого развития большого депрессивного расстройства (R.Goodwin, J.Gorman). Кроме того, лечение ГТР способно существенно снизить риск возникновения большой депрессии. Авторы относят это за счет общности патогенетических механизмов возникновения обоих расстройств (что, кстати, наряду с упомянутой выше неслучайностью совместной распространенности этих состояний, свидетельствует об их нозологической несамостоятельности).
Как выяснилось, бензодиазепины взаимодействуют с ингибиторами обратного захвата серотонина, ослабляя их действие. Происходит это в результате снижения скорости синтеза серотонина и его высвобождения, а также уменьшения электрической активности серотонинергических рецепторов (З.А.Никитин, 2006).
Поэтому если речь идет о селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС), то при их сочетанном применении с анксиолитиками предпочтительно выбирать небензодиазепиновые. Это особенно актуально, если учесть, что СИОЗС в настоящее время – наиболее часто используемые антидепрессанты. Таким анксиолитиком как раз и является гидроксизин. До настоящего времени не существует данных об отрицательном влиянии гидроксизина на серотонинергическую передачу. Экспериментально установлено, что в отличие от бензодиазепинов гидроксизин не ослабляет антидепрессивного действия СИОЗС.
Другим важным отличием гидроксизина от бензодиазепиновых анксиолитиков, как уже упоминалось, является отсутствие феномена "рикошета" при его отмене и привыкания. Последнее чрезвычайно важно, учитывая, что рекомендуемое лечение депрессивных расстройств с помощью СИОЗС иногда длится до полугода, что, несомненно, связано с возможным риском развития зависимости при одновременно применяемых бензодиазепинах.
Атаракс® может применяться для лечения ГТР и в качестве монотерапии. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) по лечению ГТР (M.Ferreri и соавт., 1994) была показана анксиолитическая активность Атаракса в дозе 50 мг (в 3 приема по 12,5 мг утром и днем + 25 мг вечером), которая проявлялась в статистически значимом, быстром и значительном уменьшении симптомов тревоги уже в конце 1-й недели лечения, которое сохранялось в течение еще 1 нед после прекращения лечения (n=110; длительность курса 4 нед; оценка по шкале Гамильтона-А). При этом не наблюдалось феномена "рикошета" или возврата тревоги.
Еще одним достоинством гидроксизина является то, что в отличие от бензодиазепинов он не оказывает негативного влияния на когнитивные функции (A. De Brabander и соавт., 1990). В ряде контролируемых исследований показано положительное влияние гидроксизина на когнитивную функцию (J.Sammuelian и соавт., 1995). Так, по результатам двойного слепого многоцентрового исследования при сравнении гидроксизина в дозе 100 мг 3 раза в сутки с лоразепамом 4 мг 3 раза в сутки при оценке когнитивных функций по шкале Бека на 28-й день лечения было показано, что в отличие от лоразепама при одинаковой с ним анксиолитической активности гидроксизин восстанавливал когнитивную функцию до нормального уровня. Аналогичные результаты были получены и в открытых исследованиях (А.Е.Бобров и соавт., 2000).
В ходе исследования обнаружено оптимизирующее влияние препарата на внимание и мышление. Об этом свидетельствует то, что на фоне приема Атаракса происходило сокращение общего времени выполнения пробы на расстановку чисел и количества совершаемых ошибок, причем в подгруппе респондеров указанные изменения были наиболее выражены и достоверны. Следует также отметить, что между подгруппами респондеров и нонреспондеров до и в ходе лечения постоянно отмечались достоверные различия по времени, затрачиваемому на выполнение пробы. Это, по мнению авторов, указывает на наличие существенных когнитивно-стилевых различий между подгруппами и может быть использовано для прогнозирования эффектов Атаракса.
При исследовании обнаружено, что под влиянием препарата происходит улучшение показателей непосредственного воспроизведения при поведении теста на запоминание 10 слов. Важно отметить: указанный эффект выявился лишь в подгруппе респондеров, что, по-видимому, указывает на сопряженность анксиолитического эффекта Атаракса с улучшением кратковременной памяти и является еще одним его отличием от типичных транквилизаторов, которые обычно ухудшают кратковременную память (I.Lucki и соавт., 1986; V.Curran, 1998).
Результаты, полученные с помощью МП (методика "Пиктограмма"), свидетельствуют о сложном характере изменения под воздействием Атаракса процессов опосредованного запоминания и воспроизведения. В частности, возрастание показателя множественности рисунков указывает на обогащение образности ассоциаций, возникающих у пациентов в связи с предъявляемыми стимулами. Следует подчеркнуть, что этот эффект, так же как и улучшение кратковременной памяти, выявляется на фоне терапии преимущественно у респондеров.
Анализ результатов, полученных с помощью методики репертуарных решеток, также свидетельствует о связи терапевтических эффектов Атаракса с изменением когнитивных процессов. На это указывает уменьшение контрастности оценок в подгруппе респондеров, что способствует сглаживанию предрасполагающих к тревоге типов мышления ("черно-белое", "тоннельное", катастрофальное мышление). Наблюдаемое же в подгруппе нонреспондеров уменьшение сопряженности оценок после отмены Атаракса свидетельствует о том, что эффекты последействия могут быть связаны с повышением дифференцированности эмоционально-когнитивных процессов, инициированных терапией.
Таким образом, результаты выполненного А.Е.Бобровым и соавт. (2000 г.) исследования указывают на то, что терапевтические эффекты Атаракса существенно отличают его от других транквилизаторов и седатиков. Причем специфика действия этого препарата связана с позитивными изменениями динамики когнитивных процессов. Это выражается в улучшении внимания, мышления, кратковременной памяти, а также нормализации важных аспектов восприятия и оценки реальности. Полученные данные свидетельствуют также о том, что терапевтические эффекты Атаракса проявляются неодинаково в зависимости от особенностей когнитивного стиля больного, что, в частности, обусловливает селективность его анксиолитического действия.
Л.С.Чутко и соавт. (2006 г.) приводят данные об успешной терапии Атараксом головной боли напряжения (ГБН) у 36 пациентов в течение 4 нед. После лечения гидроксизином клиническое улучшение отмечалось у 22 больных, что составляет 61,1% всех получавших препарат пациентов. При этом уменьшение частых ГБН отмечалось в 18 (72%) случаях, а уменьшение хронических ГБН – лишь в 4 (36,4%) случаях. Отсутствие эффекта отмечалось у 14 (38,9%) пациентов. При оценке головной боли по визуальной аналоговой шкале определялось снижение средней интенсивности боли на 2,1 балла (до 3,3±1,2), что свидетельствует о достоверном улучшении (p<0,01). После лечения отмечено достоверное снижение показателей реактивной тревожности. Таким образом, результаты комплексного клинико-психофизиологического исследования свидетельствуют о достоверной эффективности гидроксизина при лечении ГБН.
Таким образом, Атаракс® (гидроксизин) наглядно демонстрирует очевидные преимущества перед бензодиазепиновыми транквилизаторами при лечении ГТР как в монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами при лечении коморбидных расстройств, при сопутствующей ГТР депрессии. Препарат эффективен при ряде расстройств (зуд, синдром раздраженной кишки, бронхоспазм, ГБН), однако в отличие от других анксиолитиков Атаракс® не ослабляет антидепрессивное действие СИОЗС, не дает явлений "рикошета", не угнетает когнитивную функцию, а улучшает ее, и не вызывает лекарственных взаимодействий или патологической зависимости.