Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2009

Депрессия относится к наиболее распространенным психическим расстройствам и выявляется в 12–15% общей популяции (R.Kessler, K.McGonagle, S.Zhao и соавт., 1994). Имеется множество этиологических теорий депрессии, предусматривающих участие психологических, социальных, эндокринных, биохимических и генетических причинных факторов. Установлен также целый ряд факторов, предрасполагающих к депрессии, как к первому эпизоду, так и к последующим при рекуррентной депрессии, включая преморбидные личностные особенности, наследственную отягощенность депрессивным расстройством, стрессовые жизненные события и детские переживания (S.Kasper, B.McEven 2008). Хотя примерно половина пациентов переносят только один эпизод депрессии, для больных с рекуррентной депрессией риск каждого последующего рецидива прогрессивно повышается по мере увеличения числа предыдущих эпизодов. При частых и продолжительных приступах, сопровождающихся длительной потерей активности и трудоспособности, депрессия становится инвалидизирующим заболеванием и оказывает значительное влияние на социальную адаптацию и качество жизни пациента.
Клинические проявления депрессии, касающиеся нарушений настроения, когнитивных и физиологических функций, таких как изменение аппетита и массы тела, расстройства сна, являются следствием определенных структурных сдвигов в центральной нервной системе (ЦНС), происходящих при депрессии.
Более 40 лет доминировала моноаминовая теория развития депрессии, согласно которой депрессия связана с дефицитом одного из биогенных аминов: серотонина, норадреналина или дофамина. С повышением норадреналина в крови связывали в основном общее психостимулирующее действие антидепрессантов. Серотонин рассматривался как основной биогенный амин, обеспечивающий тимоаналептический эффект, противотревожное действие, влияние на пищевое и сексуальное поведение. Воздействие антидепрессантов на дофаминовые рецепторы расценивалось вначале лишь как побочный эффект. В настоящее время считается, что дофамин принимает участие в регуляции моторной и целого ряда поведенческих реакций (С.Н.Мосолов, 2002). По мнению многих исследователей, дофамин играет исключительную роль в деятельности ЦНС, и недостаточность терапевтического эффекта у многих пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), можно частично объяснить отсутствием влияния этих препаратов на дофаминовые системы головного мозга (B.Danlop, C.Nemetroff, 2007).
Моноаминовая гипотеза подтверждается тем, что многие антидепрессанты имеют общий механизм действия, т.е. блокируют обратный захват или ферментную оксидацию моноаминов (R.Hirschfeld, 2000). Под влиянием этой гипотезы большинство исследований патогенеза депрессии за последние 20 лет было направлено на изучение синапсов и нейротрансмиттеров (S.Kasper, B.McEven 2008). Несмотря на то что это научное направление было достаточно плодотворным и способствовало созданию новых поколений антидепрессантов, дальнейшая разработка новых препаратов с другими механизмами действия требует новых подходов к изучению патофизиологии депрессии (R.Pinder, 2001).
В последние годы рассматривается несколько таких новых подходов (I.Hindmarch, 2002), включая дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы и исследование анатомических и структуральных изменений в гиппокампе и других отделах мозга при депрессии, которые могут привести к созданию новых антидепрессантов и углублению знаний о механизмах действия уже известных препаратов (van H.Praag, 2004).
Известно, что на вероятность развития депрессии влияет множество разных факторов, включая генетическую предрасположенность, психологические факторы и стрессовые события, соматические заболевания, которые могут вызывать морфологические и функциональные изменения в головном мозге. Эти изменения касаются нейротрансмиттерных и нейроэндокринных систем, регулирующих адаптивные реакции, таких как ГГН-система, глутаматергическая система (B.McEven, S.Chattarji, 2004), гормоны роста (Aberg ND, Brywe KG, J.Isgaard, 2006), в частности нейротрофический фактор (R.Duman, L.Montegia, 2006). Все эти системы так или иначе влияют на нейропластичность головного мозга, т.е. способность функционально и структурно адаптироваться к стимулам (R.Duman, 2004; N.Aberg, K.Brywe, J.Isgaard, 2006). Нейропластичность означает определенное равновесие между нейрогенезом (выработкой новых нервных клеток) и апоптозом (их разрушением и гибелью).
Регионы головного мозга, нарушения пластичности и сопутствующие структурные изменения которых связаны с депрессией, включают гиппокамп, амигдалу и префронтальную кору (R.Duman, L.Montegia, 2006). Исследования, выполненные на моделях депрессии у животных (в условиях одномоментного или повторяющегося стресса) и пациентах с депрессией, включая как первичный депрессивный эпизод, так и рекуррентную депрессию, свидетельствуют о выраженных морфологических и патофизиологических изменениях в этих отделах мозга. Проведение параллели между стрессом и депрессией не означает полного совпадения этих понятий в клиническом и теоретическом аспектах, но и оспаривать факт неизбежной связи между этими явлениями никто не станет. Стресс может провоцировать депрессию у генетически предрасположенных пациентов, о чем писал еще Э.Крепелин, указывая на триггерную роль стресса в манифестации первого эпизода депрессии по сравнению с последующими. Все больше накапливается данных о том, что стресс на ранних этапах жизни (насилие, лишение родителей) повышает вероятность развития аффективных расстройств в зрелом возрасте, что тоже подтверждено генетическими исследованиями (С.Nemeroff, «Стресс и депрессия»).
В целом ряде исследований установлено, что депрессия сопровождается структуральными и функциональными изменениями в гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной коре (Y.Sheline, B.Mittler, M.Mintum, 2002). Гиппокамп давно рассматривается как область контроля над настроением, памятью, концентрацией внимания и обучением. Миндалевидное тело участвует в регуляции эмоций, страха, тревоги и агрессивности. Префронтальная кора отвечает за функции кратковременной памяти, принятия решений и инициативы (S.Kasper, 2006, R.Duman, L.Montegia, 2006).
Изменения в этих структурах головного мозга, связанные с депрессией, включают уменьшение объема, особенно в гиппокампе и префронтальной коре (Y.Sheline, M.Sanghavi, M.Mintum и соавт., 1999; J.Bremer, M.Vythilingam, E.Vermetten и соавт., 2002), размера и плотности нейронов (G.Rajkowska, J.Miguel-Hidalgo, J.Wei и соавт., 1999; Y.Sheline, M.Sanghavi, M.Mintum и соавт., 1999; D.Cotter, D.Mackay, S.Landau и соавт., 2001), плотности глии (Y.Sheline, M.Sanghavi, M.Mintum и соавт., 1999; D.Ongur, W.Drevets, J.Price, 2002; M.Hamidi, W.Drevets, J.Price, 2004), нарушение церебрального кровотока и метаболизма глюкозы (W.Dreverts, 2000; W.Dreverts, J.Price, M.Bardgett и соавт., 2002). Считается, что нарушения в указанных структурах головного мозга влияют на эмоции, настроение, память, когнитивные функции, что может приводить к развитию симптомов, типичных для депрессии (R.Duman, L.Montegia, 2006).
В связи с этим возникает вопрос о зависимости структуральных изменений, в частности в гиппокампе, от длительности заболевания и количества депрессивных приступов. Противоречивость некоторых результатов исследования, вероятно, объясняется не только длительностью, но и тяжестью депрессивного расстройства. Например, в исследовании Yong и соавт. установлено, что когнитивные нарушения выявляются у пациентов как с рекуррентными, так и с первыми депрессивными эпизодами, тогда как уменьшение объема гиппокампа наблюдается только в случаях рекуррентного депрессивного расстройства (G.MacQueen, S.Campbell, B.McEven и соавт., 2003). Однако другие исследователи сообщают об уменьшении объема гиппокампа и у больных с первым депрессивным эпизодом (T.Frodl, E.Meizenzahl, T.Zetzsche и соавт., 2002; T.Frodl, E.Meizenzahl, T.Zetzsche и соавт., 2002). Многие исследователи указывают на важную роль миндалевидного тела в развитии депрессии (B.McEven, 2003). По данным компьютерно-томографических исследований, установлено, что у пациентов с депрессией объем миндалевидного тела может увеличиваться (J.Bremer, M.Narayan, E.Andersen и соавт., 2000; T.Frodl, E.Meizenzahl, T.Zetzsche и соавт., 2002; T.Frodl, E.Meizenzahl, T.Zetzsche и соавт., 2002) или уменьшаться (Y.Sheline, M.Gado, J.Price, 1998; Y.Sheline, M.Sanghavi, M.Mintum и соавт., 1999; A.Von Gunten, N.Fox, L.Cipolotti и соавт., 2000), что может быть связано с различиями в продолжительности заболевания и/или методах терапии (S.Campbell, M.Marriott, C.Nahmias и соавт., 2004).
Хотя временные и функциональные зависимости структуральных и метаболических нарушений пока не установлены, предполагается, что изменения структуры миндалевидного тела предшествуют формированию нейроанатомического дефицита в гиппокампе и префронтальной коре больных депрессией (B.McEven, 2003). Более того, поскольку эти регионы головного мозга относятся к главным областям активности глюкокортикоидов в ЦНС, полученные данные позволяют предположить провоцирующую роль стресса в развитии депрессивных эпизодов и формировании нейроанатомических изменений, наблюдаемых у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством (Y.Sheline, P.Wang, M.Gado и соавт., 1996).
Связанные со стрессом и депрессией изменения в головном мозге происходят при участии нескольких нейротрансмиттерных систем, включая глутаматергическую систему. Глутамат участвует почти во всех функциях головного мозга, являясь ключевым возбуждающим нейротрансмиттером, регулирующим синаптическую трансмиссию (M.Erecinska, J.Silver, 1990). Выброс глутамата регулируется глюкокортикоидными гормонами, которые секретируются при активации ГГН-системы в ответ на стресс (M.Erecinska, J.Silver, 1990) и при аффективных расстройствах (S.Zarate Jr, J.Du, J.Quiroz и соавт., 2003).
В целом ряде исследований на животных показано повышение уровней внеклеточного глутамата в условиях стресса в гиппокампе (M.Lowy, L.Gault, B.Yamamoto, 1993; M.Lowy, L.Wittenberg, B.Yamamoto, 1995) и амигдале (L.Reznikov, C.Grillo, G.Piroli и соавт., 2007), однако выявлены значительные различия в динамике выброса глутамата в условиях острого и хронического стресса. У крыс, подвергнутых острому стрессу, концентрация внеклеточного глутамата быстро возвращается к исходному уровню (M.Lowy, L.Gault, B.Yamamoto, 1993; M.Lowy, L.Wittenberg, B.Yamamoto, 1995), а при хроническом стрессе остается устойчиво повышена. В связи с этим предполагается, что хронический стресс может нарушать механизмы блокады выброса глутамата (B.Yamamoto, L.Regan, 2006). В условиях хронического стресса изменения экспрессии и активности переносчика глутамата также приводят к повышению уровня внеклеточного глутамата в гиппокампе (B.McEven, R.Sapolsky, 1995). Другими словами, хронический стресс приводит к нарушениям регуляции механизмов, контролирующих прекращение выброса глутамата в ответ на стрессовые стимулы (B.Yamamoto, L.Regan 2006).
Высокие уровни глутамата в свою очередь оказывают нейротоксическое действие в связи с чрезмерной активацией глутаматных нейрональных рецепторов, участвующих в процессах, которые обозначаются как «возбудительная токсичность» (L.Mark, R.Prost, J.Ulmer и соавт., 2001), что может быть причиной уменьшения размера и плотности нейронов, а следовательно, снижения объема гиппокампа (L.Mark, R.Prost, J.Ulmer и соавт.). Доказательством того, что глутамат вовлечен в регуляцию нейропластичности, являются экспериментальные исследования, в которых показано, что блокада глутаматных NMDA-рецепторов антагонистом (A.Magarifios, A.Deslandes, B.McEven, 1999) предотвращает негативные эффекты стресса, тогда как активация NMDA-рецепторов приводит к снижению нейрогенеза (A.Magarifios, A.Deslandes, B.McEven, 1999; A.Magarifios, B.McEven, 1995). Таким образом, регуляция глутаматергической трансмиссии может быть важным компонентом нейропластичности (B.McEven, S.Chattarji, 2004).
Результаты клинических исследований также подтверждают роль глутаматергической системы в патогенезе депрессии. Например, у больных аффективными расстройствами выявлены изменения в концентрации глутамата и пропорции глутамат/глутамин в плазме и спинно-мозговой жидкости (J.Kim, W.Schmid-Burgk, D.Claus и соавт., 1982; C.Altamura, M.Mauri, A.Ferrara и соавт., 1993; C.Altamura, M.Maes, О.Dai и соавт., 1995; J.Levine, K.Panchalingam, A.Rapoport и соавт., 2000). В современных исследованиях с применением метода протонного магнитно-резонансного спектроскопического анализа показано снижение уровней глутамата в коре в области передней поясной извилины у больных депрессией (D.Auer, B.Putz, E.Kraft и соавт., 2000; Y.Mirza, J.Tang, A.Russel и соавт., 2004). При этом концентрация глутамата в височной коре у пациентов с депрессией повышается (G.Sanacora, R.Gueorguieva, C.Epperson и соавт., 2004).
Уменьшение плотности глиальных клеток, выявленное у больных депрессией (D.Ongur, W.Drevets, J.Price 1998; G.Rajkowska, J.Miguel-Hidalgo, Wei и соавт., 1999; D.Cotter, D.Mackay, S.Landau и соавт., 2001; M.Hamidi, W.Drevets, J.Price, 2004), может приводить к снижению экспрессии глиального переносчика глутамата и в конечном итоге к подавлению функции регуляции синаптической концентрации глутамата. В недавно выполненном исследовании с применением биочипа показано снижение экспрессии глиального переносчика глутамата в области передней поясной извилины и дорсолатеральной коре пациентов с депрессией (P.Choudary, M.Molnar, S.Evans и соавт., 2005).
Эти клинические наблюдения в совокупности с данными экспериментальных исследований подтверждают гипотезу о роли изменений глутаматергической активности в патофизиологии депрессии и позволяют предположить, что дальнейшие исследования в этом направлении могут способствовать открытию новых перспективных подходов к терапии аффективных расстройств.
На сегодняшний день известно, что некоторые, но далеко не все антидепрессанты способны подавлять или корректировать вызванные стрессом структуральные изменения в гиппокампе. Эти данные могут иметь большое практическое значение для клинической ситуации. Например, литий и кломипрамин эффективно подавляют вызванные стрессом морфологические изменения в гиппокампе (G.Wood, L.Young, L.Reagan и соавт., 2004; M.Van der Hart, B.Czeh, G.de Biurrun и соавт., 2002), а также связанное со стрессом снижение клеточной пролиферации в зубчатой извилине (M.Van der Hart, B.Czeh, G.de Biurrun и соавт., 2002). СИОЗС, такие как флуоксетин и флувоксамин, напротив, не подавляют вызванные стрессом морфологические изменения в гиппокампе (A.Magarifios, A.Deslandes, B.McEven, 1999).
Коаксил (тианептин) является наиболее изученным антидепрессантом в контексте нейрональной пластичности и первым антидепрессантом, способным корректировать изменения, наблюдающиеся в головном мозге больных депрессией.
Влияние тианептина на нейропластичность и роль нейропластичности в механизме действия тианептина обозначены в эпохальном обзоре McEwen и Olie (2005 г.), авторы которого назвали тианептин наиболее изученным в этом контексте антидепрессантом, а также идентифицировали исследования, подтверждающие действие тианептина на нейропластичность. Согласно этим данным, тианептин (Коаксил) увеличивает объем гиппокампа, повышает уровень нейрогенеза, увеличивает длину и ветвистость дендритов, снижает уровень апоптоза в гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной коре. Терапия тианептином влияет на нейрональную пластичность – увеличивается число синаптических связей и восстанавливается устойчивость системы к неблагоприятным воздействиям (B.McEven, J.Olie, 2005).
Современные данные в совокупности с более ранними исследованиями свидетельствуют о том, что механизмы действия Коаксила включают также регуляцию глутаматергической нейротрансмиссии, играющей значительную роль в нейрональной пластичности.
Например, Коаксил способен блокировать многие изменения глутаматергической нейротрансмиссии в гиппокампе, вызванные стрессом (B.McEven, A.Magarinos, L.Reagan, 2002; B.McEven, S.Chattarji, 2004), включая электрофизиологическую недостаточность функции ионотропных рецепторов глутамата (M.Kole, L.Swan, E.Fuchs, 2002) повышение экспрессии переносчика глутамата (L.Regan, D.Rossel, G.Wood и соавт., 2004) и повышение концентрации внеклеточного глутамата (B.Yamamoto, L.Regan, 2006). Более того, тианептин подавляет глутаматзависимые морфологические изменения в гиппокампе крыс, подвергнутых стрессу (Y.Watnabe, E.Gould, H.Cameron и соавт., 1992; A.Magarifios, A.Deslandes, B.McEven, 1999), и редуцирует апоптоз в зубчатой извилине (P.Lucassen, E.Fuchs, B.Czeh, 2004).
Результаты этих исследований подтверждают тот факт, что изменения нейропластичности, происходящие у пациентов с депрессией, обратимы и, следовательно, механизмы, лежащие в основе изменений нейропластичности, являются мишенями для антидепрессивной терапии. Коаксил, обладая благоприятными нейробиологическими свойствами, включающими влияние на нейропластичность и различные нейротрансмиттерные системы (B.McEven, J.Olie, 2005), отличается от других антидепрессантов своими фармакологическими свойствами. Моноаминовая гипотеза депрессии не способна объяснить особенности действия Коаксила, включающие наряду с антидепрессивным эффектом выраженные анксиолитические свойства, благоприятное влияние на когнитивные функции и память, повышение стрессоустойчивости в сочетании с хорошей переносимостью и отсутствием нежелательных эффектов (седация, релаксация, повышение аппетита и массы тела, нарушение сексуальных функций и т.д.).
Эффективность тианептина при депрессии подтверждена множеством клинических исследований как зарубежных (S.Kasper, J.Olie, 2002; B.McEven, J.Olie, 2005; J.Guelfi, P.Pichot, J.Dreyfus, 1989; G.Invernizzi, E.Aguglia, A.Bertolino и соавт., 1994; H.Loo, R.Malka, R.Defrance и соавт., 1988; M.Annseau, M.Bataille, G.Briole и соавт., 1996; S.Brion, S.Audrain, C.de Bodinat, 1996; J.Alby, M.Ferreri, J.Cabane и соавт., 1993; H.Loo, J.Saiz-Ruiz, J.Costa e Silva и соавт., 1999; V.Novotny, F.Faltus, 2003), так и отечественных (Н.Н.Иванец, Н.А.Тювина, В.В.Балабанова, О.В.Прупис, 2002; С.Н.Мосолов, Р.Я.Вовин, Г.П.Пантелеева и соавт., 2003; Н.А.Тювина, В.В.Балабанова, 2002; Ю.Л.Нуллер, Д.З.Жарницкая, Л.В.Ишукова, 2002) авторов. Хотя большинство клинических исследований направлено на доказательство эффективности антидепрессантов при купирующей терапии, естественное течение депрессии обычно предполагает обострения и рецидивы заболевания. Подтверждение эффективности антидепрессантов в профилактике рецидивов и повторных эпизодов является значительно более сложной и трудоемкой задачей. Учитывая выявленные особенности механизма действия Коаксила по коррекции неблагоприятных морфологических и функциональных изменений в определенных отделах мозга, связанных с депрессией, можно предположить, что тианептин может снижать предрасположенность пациентов к депрессии и, следовательно, защищать их от последующих эпизодов расстройств. Другими словами, улучшение нейропластичности может снижать риск обострений и рецидивов, что было показано в специальном исследовании, подтвердившем профилактическую эффективность тианептина (J.Dalery, V.Dagens-Lafont, C.De Bodiant, 2001). Способность Коаксила при поддерживающей терапии повышать стрессоустойчивость путем поддержания определенного уровня нейропластичности и глутаматергической нейротрансмиссии лежит в основе его профилактической эффективности. Отсутствие побочных эффектов, обеспечивающее хорошую переносимость Коаксила, дает возможность широкого его применения в профилактическом лечении рекуррентной депрессии, в том числе у пациентов пожилого возраста и страдающих соматическими заболеваниями. Профилактическая эффективность Коаксила подтверждена в целом ряде исследований (С.Н.Мосолов, Р.Я.Вовин, Г.П.Пантелеева и соавт., 2003; Н.А.Тювина, Я.В.Крук, 2005). Она является более высокой по целому ряду показателей по сравнению с другими антидепрессантами (например, амитриптилином и карбамазепином) (Н.А.Тювина, Я.В.Крук, 2005).
Таким образом, полученные данные способствуют расширению и углублению знаний о патогенезе депрессивных расстройств и механизмах действия некоторых антидепрессантов, в первую очередь тианептина. Однако многие факты нуждаются в уточнении, а целый ряд неизвестных и неясных промежуточных механизмов – в дальнейшем изучении, что послужит основой для создания новых, еще более эффективных антидепрессантов.