Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2009

Несмотря на большое количество научных исследований, посвященных проблемам аффективных расстройств, появление значительного количества новых антидепрессантов, депрессия остается серьезной проблемой и часто приводит к неблагоприятным последствиям для пациентов и их родственников [1–4]. Депрессивные расстройства (ДР) характеризуются высоким уровнем психической и соматической коморбидности (в первую очередь генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство). Одним из частых симптомов депрессии являются нарушения сна. Все это приводит к снижению качества жизни пациентов, сказывается на членах их семей (они чаще страдают депрессией) и проявляется на экономическом уровне [1–4].
В соответствии с данными ВОЗ, от 4 до 6% населения Земли страдают ДР (риск заболевания в течение жизни составляет 15–20%), лишь 20% из них обращаются за медицинской помощью [4–62]. Проведенные крупномасштабные эпидемиологические исследования (КОМПАС, КООРДИНАТА, ШАНС и др.) свидетельствуют о том, что до 45–50% пациентов, обратившихся за помощью по поводу соматического заболевания, страдают расстройствами депрессивного спектра, при этом выраженная депрессия регистрируется у 23% [4, 7].
Потребность в более эффективных и быстро действующих антидепрессантах с улучшенным профилем переносимости очевидна, так как значительное число пациентов с ДР резистентны к тимоаналептической терапии, не всегда удается добиться качественной ремиссии. Кроме того, побочные эффекты, которые часто сопровождают прием антидепрессантов, приводят к недостаточной комплаентности и преждевременному прекращению лечения, являясь еще одним фактором, снижающим вероятность выздоровления. Поэтому необходимы препараты, позволяющие преодолеть эти проблемы [2, 6, 8].
Целью нашего исследования являлось изучение эффективности Вальдоксана при лечении умеренных и тяжелых ДР непсихотического уровня у амбулаторных пациентов, а также анализ переносимости и безопасности терапии.
Патогенез депрессии предполагает взаимодействие большого числа факторов, включая генетическую предрасположенность, неблагоприятные взаимодействия внешней среды, психотравмирующие заболевания и т.д. [8]. В качестве одного из связующих звеньев между указанными факторами и манифестацией депрессии рассматривается нарушение циркадианных ритмов, что подтверждается данными многочисленных экспериментальных и клинических исследований [9, 10].
Вальдоксан является агонистом мелатониновых MT1- и MT2-рецепторов и антагонистом 5-HT2C-рецепторов. Его действие реализуется в ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. При этом Вальдоксан обладает слабым аффинитетом ко всем другим рецепторам и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина, обеспечивая высокую безопасность терапии. За счет синергического действия на рецепторы трех типов (MT1, MT2 и 5-HT2C) Вальдоксан нормализует нарушенные циркадианные ритмы у пациентов с депрессией, что приводит к редукции депрессивной симптоматики при отсутствии значимых побочных явлений. Таким образом, Вальдоксан – это антидепрессант с принципиально новым подходом к терапии депрессии [1, 9–12].

Материалы и методы
В исследовании приняли участие 47 пациентов в возрасте от 24 до 52 лет с умеренным и тяжелым ДР непсихотического уровня (табл. 1). Из них наблюдались и получали амбулаторное лечение у психиатров 28 (59,6%) пациентов и у неврологов 19 (40,4%) пациентов.


Критериями включения являлись наличие единичного умеренного (F32.1) или тяжелого (F32.2) депрессивного эпизода без психотических симптомов или рекуррентного ДР (РДР) с текущим умеренным (F33.1) или тяжелым (F33.2) депрессивным эпизодом без психотических симптомов и возраст до 55 лет. Диагноз ставили на основании критериев МКБ-10.
У 29 (61,7%) пациентов был зарегистрирован единичный депрессивный эпизод (умеренный и тяжелый) и у 18 (38,3%) – РДР. Подавляющее большинство составляли женщины – 43 (91,5%), мужчины – 4 (8,5%). Длительность депрессивного эпизода составляла от 1 мес до 1,5 года. Среди РДР преобладали пациенты с 3–4 депрессивными эпизодами – 14 (77,8%) человек. Длительность заболевания варьировала от 2–3 мес до 18 лет.
Жалобы на нарушения сна предъявляли 36 (76,6%) человек, среди них у 20 (55,6%) преобладало раннее пробуждение, беспокойный сон с многократными пробуждениями беспокоил 14 (38,9%) пациентов, затруднения при засыпании испытывали 8 человек (22,2%).
Все пациенты были обследованы клинически, по шкале общего клинического впечатления CGI (CGI-S – тяжесть заболевания и CGI-I – улучшение) и по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17). При этом умеренной считали депрессию у пациентов, набравших суммарный балл от 16 до 24, тяжелой – 25 баллов и более. Умеренная депрессия отмечена в 25 (53,2%) случаях, тяжелая – в 22 (46,8%). Средний балл по шкале HAMD-17 составил 25,8±7,3.
Критериями исключения являлись: психотический уровень депрессии, наличие суицидальных мыслей, резистентность к терапии другими антидепрессантами, применение других антидепрессантов или нейролептиков, грубая органическая патология (последствия черепно-мозговой травмы, нарушения мозгового кровообращения, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга), злоупотребление психоактивными веществами (включая алкоголь), снижение интеллекта.
Вальдоксан назначали в дозе 25 мг (1 таблетка) в сутки за 2 ч перед сном. Через 2 нед у 3 (6,4%) пациентов в связи с недостаточной эффективностью доза Вальдоксана была увеличена до 50 мг (2 таблетки) однократно вечером.

Критерии эффективности
Эффективность Вальдоксана отслеживали в динамике на протяжении 8-недельного исследования (7 визитов) по шкалам: CGI-S (общего клинического впечатления – тяжесть заболевания), CGI-I (общего клинического впечатления – улучшение) и показателям суммарного балла по шкале HAMD-17. Ремиссию диагностировали по критерию суммарного балла шкалы HAMD≤7 баллов. Состояние психического здоровья оценивали также клинически, особое внимание обращали на нарушения сна и наличие побочных эффектов.

Результаты
Анализ динамики психического состояния по шкале CGI-S (рис. 1) показал, что уже через 2 нед после начала приема Вальдоксана 2 (4,3%) пациента расценены как здоровые, через 6 нед – 29 (61,7%). На момент окончания исследования (через 8 нед приема Вальдоксана) 36 (76,6%) человек были здоровы, в 9 (19,1%) случаях состояние пациентов расценивали как пограничное расстройство без признаков депрессии. Лишь у 2 (4,3%) пациентов сохранялись симптомы легкой депрессии, причем в этом случае у обоих пациентов изначально диагностирована тяжелая депрессия и они наблюдались у психиатра на протяжении более 10 лет с диагнозом РДР с длительностью эпизодов депрессии более 3 мес.

По шкале CGI-I также отмечена достаточно быстрая положительная динамика (рис. 2): значительное улучшение (выраженное и сильно выраженное) через 3 нед приема Вальдоксана наблюдали у 16 (34,0%) человек, т.е. у каждого третьего пациента.


Через 4 нед приема Вальдоксана у подавляющего большинства пациентов – 43 (91,5%) – зарегистрировано улучшение различной степени выраженности. У всех пациентов к концу исследования (8-я неделя терапии) отмечено улучшение: сильно выраженное – у 24 (51,1%) человек, выраженное – у 21 (44,7%), легкое – у 2 (4,3%).


На рис. 3 представлена динамика среднего балла депрессии по шкале HAMD-17 у пациентов с ДР на фоне приема Вальдоксана. Можно видеть, что уже через 2 нед значительно снизился средний балл – с 25,8 до 15,4 (p<0,05); к 6-й неделе средний балл (6,2) свидетельствовал об отсутствии депрессии.
Сон нормализовался у 34 (94,5%) пациентов на 2–3-й неделе после начала приема Вальдоксана. У 2 (4,3%) пациентов для нормализации сна потребовалось дополнительное назначение снотворных препаратов.
Oсобый интерес представляют данные о переносимости Вальдоксана. Увеличение массы тела является серьезной проблемой при терапии различными психотропными средствами, включая антидепрессанты. Половая дисфункция относится к симптомам депрессии и встречается примерно у 50% больных депрессией в целом, а у женщин этот показатель достигает 70%. В последние годы было показано, что антидепрессанты часто усугубляют половые дисфункции: связанные с терапией нарушения половой функции наблюдаются при использовании большинства доступных на сегодня антидепрессантов, распространяясь на все сферы половой активности [2–4, 6]. Ни один из пациентов нашего исследования, принимавших Вальдоксан 25–50 мг, не предъявлял жалобы на сексуальные проблемы и увеличение массы тела при приеме препарата.
В связи с тем что Вальдоксан обладает значимым аффинитетом только к мелатонинергическим рецепторам MT1/MT2 и рецепторам 5-HT2C и не обнаруживает значимого аффинитета к рецепторам других типов, он не вызывает побочных эффектов, характерных для других доступных антидепрессантов [9, 10, 12].
К наиболее частым связанным с Вальдоксаном нежелательным явлениям, по данным других исследований, относятся головная боль, тошнота и головокружение (исключая вертиго), которые достоверно отличаются от плацебо, а также сухость во рту, сонливость и диарея [9, 10, 12].
Жалобы на побочные эффекты после 1-й недели приема Вальдоксана предъявляли 7 (14,9%) пациентов. Через 2 нед побочные эффекты наблюдали у меньшего числа пациентов – 3 (6,4%), их выраженность уменьшалась и практически не мешала в повседневной жизни (табл. 2). Эти данные соотносятся с описанным в ряде публикаций процессом постепенной адаптации пациентов к тимоаналептической терапии [6].


Чаще всего пациентов беспокоили нарушения сна, которые возникали после 1–2 дней приема Вальдоксана, купировались при дополнительном назначении транквилизаторов (феназепама) или гипнотиков или проходили самостоятельно на 2–3-й неделе терапии. Яркие сновидения отмечены у 4 (8,5%) пациентов, беспокойный сон – у 2 (4,3%). Достаточно редко встречались жалобы на головокружение – 4,3% случаев, головную боль – 2,1%, тяжесть в голове – 2,1%. Предъявляли жалобы на раздражительность 4,3% пациентов.
Таким образом, согласно полученным результатам Вальдоксан является эффективным антидепрессантом при терапии умеренных и тяжелых ДР непсихотического уровня, способствующим нормализации сна, с хорошим профилем переносимости. В нашем исследовании дозу Вальдоксана повысили до 50 мг (2 таблетки) в связи с недостаточной эффективностью только у 3 (6,4%) пациентов. Побочные эффекты Вальдоксана немногочисленны и в основном носят преходящий характер, не влияя на показатели сердечно-сосудистой системы, массу тела и не вызывая сексуальных дисфункций. В первые 7–10 дней приема Вальдоксан можно назначать совместно с транквилизаторами, гипнотиками с их дальнейшей постепенной отменой при условии нормализации сна.