Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2014
Влияние флувоксамина на уровни мелатонина: обзор литературы и анализ потенциальной клинической значимости №01 2014
Согласно данным метаанализа исследований флувоксамина его эффективность при депрессивных расстройствах не отличается от других антидепрессантов. Вместе с тем исследование STAR*D, в котором изучалась эффективность (достижение ремиссии) антидепрессивной терапии с последовательной сменой «ступеней лечения» в случае ее неэффективности, продемонстрировало, что для многих пациентов имеет значение, какой препарат им назначается. В этой связи следует отметить, что первый препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин в значительной мере отличается от своих «одноклассников», поскольку помимо блокады транспортера серотонина он является специфическим агонистом s1-рецепторов.
Резюме. Флувоксамин угнетает активность CYP1A2 и CYP2C19 – ферментов, которые эксклюзивно участвуют в метаболизме эндогенного мелатонина, приводит к росту его концентрации и усиливает его эффекты. В данном обзоре рассматривается взаимосвязь между нарушениями секреции мелатонина, нарушениями сна и циркадных ритмов при аффективных расстройствах, и с этих позиций рассматриваются расстройства, при которых флувоксамин потенциально может оказаться более эффективным. Сопоставление этих данных соотносится с представлениями об особенной эффективности препарата при тяжелых и психотических формах депрессивных нарушений, для которых наиболее характерны смещение фазы сна на более раннее время и постсомнические расстройства.
Ключевые слова: флувоксамин, мелатонин, CYP1A2, CYP2C19, сон, депрессия.
Effects of fluvoxamine on the melatonin levels: literature overview and possible clinical implication
T.S.Syunyakov
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology RAMS, Moscow
Summary. Fluvoxamine is a potent inhibitor of CYP1A2 and CYP2C19 that exclusively metabolize melatonin and this inhibition results in substantial increase of melatonin half-life and systemic exposure. This overview looks upon inter-relation between changes in melatonin secretion, sleep and affective disturbances and provide perspective on its potentially beneficial effects on sleep phase advance and early awakening in severe and psychotic depressions.
Key words: fluvoxamine, melatonin, CYP1A2, CYP2C19, sleep, depression.
Согласно данным метаанализа исследований флувоксамина его эффективность при депрессивных расстройствах не отличается от других антидепрессантов [1]. Вместе с тем исследование STAR*D, в котором изучалась эффективность (достижение ремиссии) антидепрессивной терапии с последовательной сменой «ступеней лечения» в случае ее неэффективности, продемонстрировало, что для многих пациентов имеет значение, какой препарат им назначается [2, 3]. В этой связи следует отметить, что первый препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин в значительной мере отличается от своих «одноклассников», поскольку помимо блокады транспортера серотонина он является специфическим агонистом s1-рецепторов [4, 5].
Кроме того, по данным литературы, флувоксамин отличается от всех других антидепрессантов своей спо-
собностью увеличивать концентрацию мелатонина [6].
В настоящем обзоре рассматриваются вопросы, связанные с влиянием препарата на уровни мелатонина, и анализируется возможное значение данной особенности для определения категории больных депрессивными расстройствами, которые в наибольшей степени могут получить выгоду от его применения.
Флувоксамин является мощным ингибитором ферментов CYP1A2 и CYP2C19 системы цитохрома печени P-450. При этом оба энзима (в особенности CYP1A2) эксклюзивно участвуют в биодеградации мелатонина, который под их действием in vivo трансформируется в 6-гидроксимелатонин (основной метаболит, на его долю приходится 90% метаболических превращений мелатонина) и N-ацетилсеротонин. В терапевтических дозах флувоксамин формирует концентрации в диапазоне 0,1–1 мкмоль/л. Вместе с тем его концентрации свыше 0,2 мкмоль/л через несколько дней приема полностью блокируют активность CYP1A2 [7].
Кроме того, в зависимости от дозы в терапевтических концентрациях препарат от 1,5–2 до 10 раз снижает эффективность биотрансформации под действием CYP2C19 [8–10]. Следовательно, при применении флувоксамина происходит значительное замедление элиминации мелатонина и, соответственно, существенное увеличение его концентрации и времени циркуляции. В исследованиях E.Sunami и соавт. (2012 г.) и Grozinger и соавт. (2000 г.) наблюдалось 10–20-кратное увеличение утренней концентрации мелатонина [11, 12]. Вместе с тем флувоксамин приводил к более чем 100-кратному замедлению метаболизма структурного аналога мелатонина рамелтеона, элиминирующегося теми же ферментами, что и мелатонин [13].
В своем сообщении о серии казуистических случаев из
10 больных с обсессивно-компульсивным расстройством H.Hermesh и соавт. (2001 г.) напрямую связывают с данным эффектом флувоксамина впервые возникшие при его применении трудности пробуждения и чрезмерную сонливость в дневное время. Авторы указывают, что данные клинические проявления соотносятся с так называемым синдромом задержки фазы сна. Более того, после отмены препарата или замены его другим СИОЗС симптоматика исчезала, а после возобновления применения флувоксамина – вновь возникала [14]. H.Hermesh и соавт. заключают, что данные случаи являются следствием не собственного седативного действия препарата, но возникающего в ряде ситуаций роста концентрации эндогенного мелатонина, приводящего к формированию синдрома задержки фазы сна.
С учетом изложенного представляется важным рассмотреть функции, которые выполняет мелатонин в организме, его место в патогенезе аффективных расстройств и эффекты его высоких концентраций, в том числе при введении экзогенного мелатонина.
Физиологическая и патогенетическая роль мелатонина
Мелатонин, гормон шишковидной железы, в организме играет роль эндогенного осциллятора (zeitgeber, синхронизатора) в системе молекулярных часов, цикл которых несколько превышает 24 ч, осуществляя их каждодневную коррекцию на изменения продолжительности светового дня. Отмечается тесная взаимосвязь профиля секреции мелатонина с чередованием периодов освещенности и темноты, а период его выделения является маркером центрального циркадного ритма, задаваемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса, и характеризует «биологическую ночь», начинаясь при нормальном режиме сна–бодрствования в 20–21 ч вечера, достигая пика в 2–4 ч ночи и снижаясь до минимума к моменту пробуждения, а экспериментальные манипуляции с уровнем мелатонина в условиях искусственного освещения, в том числе при инверсии фаз сна и бодрствования, показали, что период его секреции коррелировал с сонливостью вне зависимости от реального времени суток [15].
Представления о нарушении синхронизации молекулярных часов и нарушениях циркадных ритмов лежат в основе нескольких хронобиологических гипотез возникновения аффективных расстройств (их обзор приведен в работе [16]). M.Quera Salva и соавт. (2011 г.) указывают на двусторонний характер каузальных взаимоотношений нарушений циркадных ритмов и аффективных расстройств [17]. Так, при аффективных расстройствах отмечаются нарушения циркадных ритмов не только мелатонина, но и других: поведенческих (сон–бодрствование, витальный ритм активности), физиологических (например, температура тела), эндокринных (мелатонин, кортизол, гормоны щитовидной железы, пролактин, соматотропин). При этом одни авторы полагают, что уровень мелатонина является биологическим маркером депрессии, эпифеноменом [18], другие утверждают, что нарушения ритма сна–бодрствования могут провоцировать депрессивные расстройства [17, 19, 20]. Так, десинхронозы (вынужденные и постоянные нарушения ритма сна–бодрствования, например, при трансмеридианных перелетах – jet lag disorder, или при ночном характере работы – shift-work disorder) являются существенным фактором риска аффективных расстройств [21, 22].
С другой стороны, влияние на эти ритмы (депривация сна, смена фаз сна), по данным ряда авторов, способно вызвать улучшение депрессивной симптоматики и спровоцировать наступление ремиссии, а антидепрессивная терапия приводит не только к улучшению настроения, но и к нормализации нарушенных циркадных ритмов [19].
Взаимосвязь психопатологических расстройств
и нарушений секреции мелатонина
Отражением нарушения циркадных ритмов при аффективных расстройствах являются изменения секреции их центрального регулятора мелатонина [16, 23–25]. Если обобщить имеющиеся сведения, то при аффективных расстройствах отмечаются изменения концентрации мелатонина как в сторону ее повышения, так и снижения, уплощение профиля зависимости концентрации от времени, раннее наступление пика концентрации. Особым видом нарушений секреции мелатонина при аффективных расстройствах является сдвиг периода секреции как в сторону преждевременного начала, так и ее задержки, с которыми ассоциируются специфические нарушения сна: синдромы опережения и опоздания фазы сна соответственно. Последние в свою очередь рассматриваются как самостоятельные синдромы, являющиеся проявлением десинхронозов, как факторы риска депрессивных расстройств, так и в структуре депрессивных нарушений [23, 26]. В последних работах указывается на значение показателя «фазового угла» (разницы между экстремумами концентраций в часах) между пиком эндогенной секреции мелатонина и кортизола как фактора, патогномоничного депрессивным расстройствам [27].
Ранние пробуждения характерны для депрессии и являются одним из ядерных проявлений эндогенных депрессивных расстройств. Наряду с этим у этих больных отмечаются разноплановые нарушения секреции мелатонина: снижение амплитуды и сглаженность концентрационной кривой секреции [28–30], повышение амплитуды [31], преждевременность секреции [32, 33], запаздывание секреции [34]. В соответствии с этим при униполярных депрессивных расстройствах может наблюдаться сдвиг фазы сна в любую из сторон, при том что ранние пробуждения характерны для классических меланхолических депрессий, а поздние – для атипичных. С этим соотносится тот факт, что, по данным некоторых авторов, при тяжелых, меланхолических и психотических формах депрессий, а также синдроме предменструальной дисфории в отличие от атипичных депрессий отмечается снижение утренней концентрации мелатонина [30, 35, 36]. Синдром запаздывания фазы сна и секреции мелатонина является характерной чертой сезонного аффективного расстройства [16, 19, 24]. У больных с биполярным расстройством отмечаются существенные нарушения циркадного ритма (в том числе сна–бодрствования, запаздывание фазы сна или дезорганизованный характер ритма сна–бодрствование, возможность ультрабыстрой цикличности, нарушения ритмичности секреции гормонов и изменения температуры тела) [25]. Кроме того, секреция мелатонина с возрастом снижается, чем объясняется высокая частота синдрома опережения фазы сна (постсомнических расстройств) как у пожилых лиц в общей популяции, так и среди геронтологических больных с аффективными расстройствами [37].
Наличие разных паттернов нарушений циркадных ритмов при аффективных расстройствах и их тесная патогенетическая взаимосвязь открывают потенциальную возможность путем индивидуального воздействия на циркадные нарушения повысить эффективность терапии [16], а выявляемые соотношения обрисовывают спектр потенциальных мишеней, на которые может воздействовать мелатонин: нарушения засыпания и глубины сна, смещение ритма сна–бодрствования, депрессивный аффект.
при экзогенном введении
Изучение применения экзогенного мелатонина при аффективных нарушениях и расстройствах сна позволяет полнее понять потенциальные эффекты взаимодействия флувоксамина и эндогенного мелатонина.
В методологически дефектном исследовании J.Carman и соавт. (1976 г.), в котором больным депрессивными расстройствами мелатонин назначался в больших дозах
(до 1200 мг в день), в том числе и внутривенно капельно на протяжении всего дня, у пациентов отмечались обострение аффективной и психотической симптоматики, выраженная сонливость в течение дня и ночная бессонница [38]. Критический анализ результатов данного исследования позволил сформулировать основные принципы применения мелатонина: своевременность назначения и применение небольших дозировок, применение которых в дневное время приводило к индукции острой транзиторной сонливости [15]. При этом кратковременность данного эффекта соотносится с коротким (от 20 до 40 мин) периодом полураспада мелатонина in vivo.
Более поздние исследования действия мелатонина, применявшегося в соответствии с выработанными принципами, не привели к появлению единого мнения на способность мелатонина влиять на нарушения сна. Так, в одних работах у него выявлено наличие своеобразного гипнотического, инициирующего сон действия, проявляющегося в сокращении времени засыпания, но без существенного влияния на общую продолжительность [39, 40]. С этим согласуются результаты метаанализа применения экзогенного мелатонина при первичной бессоннице, который продемонстрировал, что усредненная общая «выгода» от его применения составляет дополнительные 12 мин сна [41].
В других работах описывается более комплексное и полноценное влияние на ночной сон у пролонгированных лекарственных форм мелатонина; в третьих – исследователи не обнаружили его позитивного влияния на ночной сон [26]. Подобной разнородности полученных результатов соответствуют данные, что у определенной категории больных (у больных пожилого возраста или с отчетливыми проявлениями синдрома задержки фазы сна) все же отмечается достоверное улучшение сна в результате применения мелатонина [15, 41, 42]. При этом в субпопуляции пациентов с синдромом задержки фазы сна, по данным метаанализа, эта «выгода» оказалась статистически достоверной и составила 39 мин [41].
Следует отметить, что именно у пожилых пациентов и у лиц с синдромами смещения фазы сна отмечаются изменения секреции мелатонина, ассоциирующиеся с десинхронизацией циркадного ритма. В этой связи наблюдающееся у них положительное влияние на сон ассоциируется с другим эффектом мелатонина – его хронобиотическим действием. Своевременное введение мелатонина в вечерние часы за несколько часов до сна позволяет скомпенсировать синдром задержки фазы сна вне зависимости от того, является ли он проявлением десинхроноза или сопутствует аффективным расстройствам (в частности, сезонному аффективному расстройству), причем данный эффект усиливается фототерапией ярким светом в утренние часы [39, 42, 43]. Вместе с тем позднее назначение пролонгированных лекарственных форм мелатонина позволяло продлить сон в утренние часы у лиц с синдромом опережения фазы сна, в том числе связанным со снижением секреции мелатонина в позднем возрасте [44, 45].
Предположения об антидепрессивном действии мелатонина были основаны на указанных свидетельствах о тесной двусторонне направленной этиопатогенетической взаимосвязи аффективных расстройств и нарушений циркадного ритма, прежде всего нарушений сна, хотя большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что у мелатонина не имеется собственного антидепрессивного действия [16, 19, 26].
Таким образом, среди описываемых в литературе психотропных эффектов мелатонина наиболее обоснованными являются хронобиотический эффект (компенсация нарушенной синхронизации циркадных ритмов) и тесно связанное с этим эффектом положительное влияние на сон.
Эффекты мелатонина в свете взаимодействия
с флувоксамином
Поскольку блокирование фермента CYP1A2 и снижение активности CYP2C19 при проведении фармакотерапии флувоксамином после достижения его равновесных концентраций становится постоянным, то через несколько дней отмечается стабильное угнетение метаболизма мелатонина. При этом следует принимать во внимание, что угнетение метаболизма мелатонина не подразумевает смещения времени его секреции на более ранний или более поздний срок, а только продлевает время циркуляции и вызывает увеличение концентрации. От взаимодействия флувоксамина с эндогенным мелатонином следует ожидать «выгодного» эффекта на сон при постсомнических расстройствах, сопровождающих смещение фазы сна на более ранний период или сопутствующих так называемому «синдрому низкой концентрации мелатонина» при эндогенных депрессиях.
Следовательно, в дополнение к собственному антидепрессивному действию флувоксамина это позволяет ожидать дополнительной пользы от применения флувоксамина у отдельной категории больных с тяжелыми меланхолическими депрессивными расстройствами или при депрессивных расстройствах в позднем возрасте, т.е. при состояниях, для которых наиболее характерны серьезное сокращение длительности ночного сна, ранние утренние пробуждения и при которых обнаруживаются низкие уровни мелатонина в утренние часы. Эти предположения соотносятся с данными литературы и клиническими наблюдениями. Так, Grozinger и соавт. (2000 г.) [12] докладывают о 51-летней пациентке, страдающей тяжелой формой нарушений сна (средняя продолжительность – 2,5 ч), сопровождающейся крайне низкими ночными концентрациями мелатонина, продолжительность ночного сна у которой увеличилась до 4 ч после терапии мелатонином и до 5,5 ч после усиления терапии флувоксамином. Более того, в соответствии с предварительными результатами исследования монотерапии флувоксамином пациентов пожилого возраста с постинсультными депрессиями, через
1 нед лечения у больных отмечалось достоверное по сравнению с контрольной группой увеличение концентрации мелатонина в утренние часы, улучшение сна и настроения, оцениваемого при помощи методики, включающей депрессивный аффект, чувство вины, ангедонию, тревогу, нарушения сна, но не соматические проявления депрессии у данной соматически отягощенной группы больных [11]. Кроме того, данное предположение соотносится с рядом исследований, в которых была показана особая эффективность флувоксамина у больных с тяжелыми [46–48] и психотическими формами депрессий [49, 50] по сравнению с более легкими.
Вместе с тем приведенные в начале наблюдения H.Hermesh и соавт. (2001 г.) о возникновении у принимавших флувоксамин больных с обессивно-компульсивными расстройствами синдрома задержки фазы сна, который авторы предлагают расценивать как ранее не учитываемый побочный эффект [14], дают основания задуматься, не приведет ли способность флувоксамина угнетать метаболизм мелатонина к усугублению десинхронизации циркадного ритма при уже имеющихся проявлениях задержки фазы сна, сопровождающихся более высокими концентрациями мелатонина в утренние часы и сонливостью в первой половине дня (т.е. при атипичных, немеланхолических формах депрессии или при депрессиях при сезонном аффективном или биполярном расстройстве).
С этих позиций сообщение H.Hermesh и соавт. требует комментария, поскольку, с одной стороны, за прошедшие с момента публикации данной работы 13 лет в базе данных Pubmed не появилось новых исследований, реплицирующих их выводы, а с другой стороны, по результатам метаанализа профиль побочных эффектов флувоксамина, за исключением несколько большей вероятности желудочно-кишечных проявлений, не отличается от переносимости других СИОЗС [1]. Более того, согласно изучению распространенности нежелательных явлений, зафиксированных за 17-летний период после регистрации флувоксамина (к этому времени препарат принимали приблизительно 28 млн пациентов), частота возникновения таких побочных эффектов, как сонливость в дневное время и астения (и это без учета градации по степени тяжести), составила 8 и 4,7% соответственно [51], при том что любые серьезные нежелательные явления (а описываемые H.Hermesh и соавт. эффекты по своей сути являлись серьезными нежелательными явлениями, поскольку препятствовали продолжению терапии) затронули приблизительно 2% больных, принимавших флувоксамин [52].
Кроме того, специализированное изучение спектральных характеристик флувоксамина при феноменологически полярных тревожных и апато-адинамических депрессиях не выявило (хотя и не полностью исключило) наличия у препарата седативного эффекта [53]. Таким образом, работа H.Hermesh и соавт. представляет собой доклад о случаях, встречаемость которых с учетом данных о переносимости препарата является крайне редкой. Если учитывать, что причиной их возникновения действительно является увеличение под действием флувоксамина концентраций мелатонина (хотя авторы их не измеряли), то следует принимать во внимание, что похожие проявления наблюдались в уже упомянутом и раскритикованном за порочный дизайн исследовании J.Carman и соавт. при использовании очень больших доз мелатонина [38], тогда как в других исследованиях даже 20-кратное увеличение его уровней не вызывало подобных эффектов [11].
С этих позиций одним из возможных объяснений представленных H.Hermesh и соавт. данных является то, что указанные больные могли являться носителями функционально дефектной копии гена второго по значимости фермента, метаболизирующего мелатонин, – CYP2C19.
В этих условиях угнетение под действием флувоксамина и без того ограниченного по своей активности энзима могло привести к драматическому росту концентрации мелатонина. Данное предположение соотносится с тем, что носителями полиморфизма CYP2C19 со сниженной функциональной активностью являются всего 3% белого населения Европы [54]. Если данная гипотеза верна, то можно сделать заключение, что вероятность связанного с увеличением концентрации мелатонина возникновения трудностей пробуждения и дневной сонливости при применении флувоксамина невелика.
Таким образом, данные о способности флувоксамина угнетать метаболизм эндогенного мелатонина открывают перспективы его более адресного применения. В литературе приводятся данные об особенной эффективности препарата при тяжелых и психотических депрессивных нарушениях. В то время как именно при этих формах аффективных расстройств наиболее отчетливо выражены нарушения циркадных ритмов (прежде всего в виде смещения фазы сна на более раннее время и постсомнических расстройств) и выявляется тенденция к снижению амплитуды и утренней концентрации мелатонина. Возможно, что за более высокой эффективностью флувоксамина при этих расстройствах лежит свойство препарата существенно замедлять метаболизм мелатонина. В последних исследованиях было показано, что флувоксамин у больных с депрессиями с низкими уровнями мелатонина и нарушениями сна вызывал улучшение не только настроения, но и нарушений сна наряду с 20-кратным увеличением концентраций мелатонина в утренние часы.
Тем не менее данный вопрос требует дальнейшего изучения, поскольку на сегодняшний день имеется несогласованность между данными разных исследований относительно влияния флувоксамина на ночной сон: с одной стороны, по результатам полисомнографических исследований флувоксамин, как и другие СИОЗС, вызывал снижение продолжительности d-сна, стадии REM-сна, увеличивая время засыпания и число периодов бодрствования в ночное время [55], а с другой стороны, по данным литературы, флувоксамин отличается от остальных СИОЗС благоприятным влиянием на ночной сон [56] и характеризуется низкой вероятностью возникновения инсомнии (6% от всех зарегистрированных нежелательных явлений) [51].
Сведения об авторе
Т.С.Сюняков – ст. науч. сотр. ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: sjunja@bk.ru
Ключевые слова: флувоксамин, мелатонин, CYP1A2, CYP2C19, сон, депрессия.
Effects of fluvoxamine on the melatonin levels: literature overview and possible clinical implication
T.S.Syunyakov
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology RAMS, Moscow
Summary. Fluvoxamine is a potent inhibitor of CYP1A2 and CYP2C19 that exclusively metabolize melatonin and this inhibition results in substantial increase of melatonin half-life and systemic exposure. This overview looks upon inter-relation between changes in melatonin secretion, sleep and affective disturbances and provide perspective on its potentially beneficial effects on sleep phase advance and early awakening in severe and psychotic depressions.
Key words: fluvoxamine, melatonin, CYP1A2, CYP2C19, sleep, depression.
Согласно данным метаанализа исследований флувоксамина его эффективность при депрессивных расстройствах не отличается от других антидепрессантов [1]. Вместе с тем исследование STAR*D, в котором изучалась эффективность (достижение ремиссии) антидепрессивной терапии с последовательной сменой «ступеней лечения» в случае ее неэффективности, продемонстрировало, что для многих пациентов имеет значение, какой препарат им назначается [2, 3]. В этой связи следует отметить, что первый препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин в значительной мере отличается от своих «одноклассников», поскольку помимо блокады транспортера серотонина он является специфическим агонистом s1-рецепторов [4, 5].
Кроме того, по данным литературы, флувоксамин отличается от всех других антидепрессантов своей спо-
собностью увеличивать концентрацию мелатонина [6].
В настоящем обзоре рассматриваются вопросы, связанные с влиянием препарата на уровни мелатонина, и анализируется возможное значение данной особенности для определения категории больных депрессивными расстройствами, которые в наибольшей степени могут получить выгоду от его применения.
Флувоксамин является мощным ингибитором ферментов CYP1A2 и CYP2C19 системы цитохрома печени P-450. При этом оба энзима (в особенности CYP1A2) эксклюзивно участвуют в биодеградации мелатонина, который под их действием in vivo трансформируется в 6-гидроксимелатонин (основной метаболит, на его долю приходится 90% метаболических превращений мелатонина) и N-ацетилсеротонин. В терапевтических дозах флувоксамин формирует концентрации в диапазоне 0,1–1 мкмоль/л. Вместе с тем его концентрации свыше 0,2 мкмоль/л через несколько дней приема полностью блокируют активность CYP1A2 [7].
Кроме того, в зависимости от дозы в терапевтических концентрациях препарат от 1,5–2 до 10 раз снижает эффективность биотрансформации под действием CYP2C19 [8–10]. Следовательно, при применении флувоксамина происходит значительное замедление элиминации мелатонина и, соответственно, существенное увеличение его концентрации и времени циркуляции. В исследованиях E.Sunami и соавт. (2012 г.) и Grozinger и соавт. (2000 г.) наблюдалось 10–20-кратное увеличение утренней концентрации мелатонина [11, 12]. Вместе с тем флувоксамин приводил к более чем 100-кратному замедлению метаболизма структурного аналога мелатонина рамелтеона, элиминирующегося теми же ферментами, что и мелатонин [13].
В своем сообщении о серии казуистических случаев из
10 больных с обсессивно-компульсивным расстройством H.Hermesh и соавт. (2001 г.) напрямую связывают с данным эффектом флувоксамина впервые возникшие при его применении трудности пробуждения и чрезмерную сонливость в дневное время. Авторы указывают, что данные клинические проявления соотносятся с так называемым синдромом задержки фазы сна. Более того, после отмены препарата или замены его другим СИОЗС симптоматика исчезала, а после возобновления применения флувоксамина – вновь возникала [14]. H.Hermesh и соавт. заключают, что данные случаи являются следствием не собственного седативного действия препарата, но возникающего в ряде ситуаций роста концентрации эндогенного мелатонина, приводящего к формированию синдрома задержки фазы сна.
С учетом изложенного представляется важным рассмотреть функции, которые выполняет мелатонин в организме, его место в патогенезе аффективных расстройств и эффекты его высоких концентраций, в том числе при введении экзогенного мелатонина.
Физиологическая и патогенетическая роль мелатонина
Мелатонин, гормон шишковидной железы, в организме играет роль эндогенного осциллятора (zeitgeber, синхронизатора) в системе молекулярных часов, цикл которых несколько превышает 24 ч, осуществляя их каждодневную коррекцию на изменения продолжительности светового дня. Отмечается тесная взаимосвязь профиля секреции мелатонина с чередованием периодов освещенности и темноты, а период его выделения является маркером центрального циркадного ритма, задаваемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса, и характеризует «биологическую ночь», начинаясь при нормальном режиме сна–бодрствования в 20–21 ч вечера, достигая пика в 2–4 ч ночи и снижаясь до минимума к моменту пробуждения, а экспериментальные манипуляции с уровнем мелатонина в условиях искусственного освещения, в том числе при инверсии фаз сна и бодрствования, показали, что период его секреции коррелировал с сонливостью вне зависимости от реального времени суток [15].
Представления о нарушении синхронизации молекулярных часов и нарушениях циркадных ритмов лежат в основе нескольких хронобиологических гипотез возникновения аффективных расстройств (их обзор приведен в работе [16]). M.Quera Salva и соавт. (2011 г.) указывают на двусторонний характер каузальных взаимоотношений нарушений циркадных ритмов и аффективных расстройств [17]. Так, при аффективных расстройствах отмечаются нарушения циркадных ритмов не только мелатонина, но и других: поведенческих (сон–бодрствование, витальный ритм активности), физиологических (например, температура тела), эндокринных (мелатонин, кортизол, гормоны щитовидной железы, пролактин, соматотропин). При этом одни авторы полагают, что уровень мелатонина является биологическим маркером депрессии, эпифеноменом [18], другие утверждают, что нарушения ритма сна–бодрствования могут провоцировать депрессивные расстройства [17, 19, 20]. Так, десинхронозы (вынужденные и постоянные нарушения ритма сна–бодрствования, например, при трансмеридианных перелетах – jet lag disorder, или при ночном характере работы – shift-work disorder) являются существенным фактором риска аффективных расстройств [21, 22].
С другой стороны, влияние на эти ритмы (депривация сна, смена фаз сна), по данным ряда авторов, способно вызвать улучшение депрессивной симптоматики и спровоцировать наступление ремиссии, а антидепрессивная терапия приводит не только к улучшению настроения, но и к нормализации нарушенных циркадных ритмов [19].
Взаимосвязь психопатологических расстройств
и нарушений секреции мелатонина
Отражением нарушения циркадных ритмов при аффективных расстройствах являются изменения секреции их центрального регулятора мелатонина [16, 23–25]. Если обобщить имеющиеся сведения, то при аффективных расстройствах отмечаются изменения концентрации мелатонина как в сторону ее повышения, так и снижения, уплощение профиля зависимости концентрации от времени, раннее наступление пика концентрации. Особым видом нарушений секреции мелатонина при аффективных расстройствах является сдвиг периода секреции как в сторону преждевременного начала, так и ее задержки, с которыми ассоциируются специфические нарушения сна: синдромы опережения и опоздания фазы сна соответственно. Последние в свою очередь рассматриваются как самостоятельные синдромы, являющиеся проявлением десинхронозов, как факторы риска депрессивных расстройств, так и в структуре депрессивных нарушений [23, 26]. В последних работах указывается на значение показателя «фазового угла» (разницы между экстремумами концентраций в часах) между пиком эндогенной секреции мелатонина и кортизола как фактора, патогномоничного депрессивным расстройствам [27].
Ранние пробуждения характерны для депрессии и являются одним из ядерных проявлений эндогенных депрессивных расстройств. Наряду с этим у этих больных отмечаются разноплановые нарушения секреции мелатонина: снижение амплитуды и сглаженность концентрационной кривой секреции [28–30], повышение амплитуды [31], преждевременность секреции [32, 33], запаздывание секреции [34]. В соответствии с этим при униполярных депрессивных расстройствах может наблюдаться сдвиг фазы сна в любую из сторон, при том что ранние пробуждения характерны для классических меланхолических депрессий, а поздние – для атипичных. С этим соотносится тот факт, что, по данным некоторых авторов, при тяжелых, меланхолических и психотических формах депрессий, а также синдроме предменструальной дисфории в отличие от атипичных депрессий отмечается снижение утренней концентрации мелатонина [30, 35, 36]. Синдром запаздывания фазы сна и секреции мелатонина является характерной чертой сезонного аффективного расстройства [16, 19, 24]. У больных с биполярным расстройством отмечаются существенные нарушения циркадного ритма (в том числе сна–бодрствования, запаздывание фазы сна или дезорганизованный характер ритма сна–бодрствование, возможность ультрабыстрой цикличности, нарушения ритмичности секреции гормонов и изменения температуры тела) [25]. Кроме того, секреция мелатонина с возрастом снижается, чем объясняется высокая частота синдрома опережения фазы сна (постсомнических расстройств) как у пожилых лиц в общей популяции, так и среди геронтологических больных с аффективными расстройствами [37].
Наличие разных паттернов нарушений циркадных ритмов при аффективных расстройствах и их тесная патогенетическая взаимосвязь открывают потенциальную возможность путем индивидуального воздействия на циркадные нарушения повысить эффективность терапии [16], а выявляемые соотношения обрисовывают спектр потенциальных мишеней, на которые может воздействовать мелатонин: нарушения засыпания и глубины сна, смещение ритма сна–бодрствования, депрессивный аффект.
при экзогенном введении
Изучение применения экзогенного мелатонина при аффективных нарушениях и расстройствах сна позволяет полнее понять потенциальные эффекты взаимодействия флувоксамина и эндогенного мелатонина.
В методологически дефектном исследовании J.Carman и соавт. (1976 г.), в котором больным депрессивными расстройствами мелатонин назначался в больших дозах
(до 1200 мг в день), в том числе и внутривенно капельно на протяжении всего дня, у пациентов отмечались обострение аффективной и психотической симптоматики, выраженная сонливость в течение дня и ночная бессонница [38]. Критический анализ результатов данного исследования позволил сформулировать основные принципы применения мелатонина: своевременность назначения и применение небольших дозировок, применение которых в дневное время приводило к индукции острой транзиторной сонливости [15]. При этом кратковременность данного эффекта соотносится с коротким (от 20 до 40 мин) периодом полураспада мелатонина in vivo.
Более поздние исследования действия мелатонина, применявшегося в соответствии с выработанными принципами, не привели к появлению единого мнения на способность мелатонина влиять на нарушения сна. Так, в одних работах у него выявлено наличие своеобразного гипнотического, инициирующего сон действия, проявляющегося в сокращении времени засыпания, но без существенного влияния на общую продолжительность [39, 40]. С этим согласуются результаты метаанализа применения экзогенного мелатонина при первичной бессоннице, который продемонстрировал, что усредненная общая «выгода» от его применения составляет дополнительные 12 мин сна [41].
В других работах описывается более комплексное и полноценное влияние на ночной сон у пролонгированных лекарственных форм мелатонина; в третьих – исследователи не обнаружили его позитивного влияния на ночной сон [26]. Подобной разнородности полученных результатов соответствуют данные, что у определенной категории больных (у больных пожилого возраста или с отчетливыми проявлениями синдрома задержки фазы сна) все же отмечается достоверное улучшение сна в результате применения мелатонина [15, 41, 42]. При этом в субпопуляции пациентов с синдромом задержки фазы сна, по данным метаанализа, эта «выгода» оказалась статистически достоверной и составила 39 мин [41].
Следует отметить, что именно у пожилых пациентов и у лиц с синдромами смещения фазы сна отмечаются изменения секреции мелатонина, ассоциирующиеся с десинхронизацией циркадного ритма. В этой связи наблюдающееся у них положительное влияние на сон ассоциируется с другим эффектом мелатонина – его хронобиотическим действием. Своевременное введение мелатонина в вечерние часы за несколько часов до сна позволяет скомпенсировать синдром задержки фазы сна вне зависимости от того, является ли он проявлением десинхроноза или сопутствует аффективным расстройствам (в частности, сезонному аффективному расстройству), причем данный эффект усиливается фототерапией ярким светом в утренние часы [39, 42, 43]. Вместе с тем позднее назначение пролонгированных лекарственных форм мелатонина позволяло продлить сон в утренние часы у лиц с синдромом опережения фазы сна, в том числе связанным со снижением секреции мелатонина в позднем возрасте [44, 45].
Предположения об антидепрессивном действии мелатонина были основаны на указанных свидетельствах о тесной двусторонне направленной этиопатогенетической взаимосвязи аффективных расстройств и нарушений циркадного ритма, прежде всего нарушений сна, хотя большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что у мелатонина не имеется собственного антидепрессивного действия [16, 19, 26].
Таким образом, среди описываемых в литературе психотропных эффектов мелатонина наиболее обоснованными являются хронобиотический эффект (компенсация нарушенной синхронизации циркадных ритмов) и тесно связанное с этим эффектом положительное влияние на сон.
Эффекты мелатонина в свете взаимодействия
с флувоксамином
Поскольку блокирование фермента CYP1A2 и снижение активности CYP2C19 при проведении фармакотерапии флувоксамином после достижения его равновесных концентраций становится постоянным, то через несколько дней отмечается стабильное угнетение метаболизма мелатонина. При этом следует принимать во внимание, что угнетение метаболизма мелатонина не подразумевает смещения времени его секреции на более ранний или более поздний срок, а только продлевает время циркуляции и вызывает увеличение концентрации. От взаимодействия флувоксамина с эндогенным мелатонином следует ожидать «выгодного» эффекта на сон при постсомнических расстройствах, сопровождающих смещение фазы сна на более ранний период или сопутствующих так называемому «синдрому низкой концентрации мелатонина» при эндогенных депрессиях.
Следовательно, в дополнение к собственному антидепрессивному действию флувоксамина это позволяет ожидать дополнительной пользы от применения флувоксамина у отдельной категории больных с тяжелыми меланхолическими депрессивными расстройствами или при депрессивных расстройствах в позднем возрасте, т.е. при состояниях, для которых наиболее характерны серьезное сокращение длительности ночного сна, ранние утренние пробуждения и при которых обнаруживаются низкие уровни мелатонина в утренние часы. Эти предположения соотносятся с данными литературы и клиническими наблюдениями. Так, Grozinger и соавт. (2000 г.) [12] докладывают о 51-летней пациентке, страдающей тяжелой формой нарушений сна (средняя продолжительность – 2,5 ч), сопровождающейся крайне низкими ночными концентрациями мелатонина, продолжительность ночного сна у которой увеличилась до 4 ч после терапии мелатонином и до 5,5 ч после усиления терапии флувоксамином. Более того, в соответствии с предварительными результатами исследования монотерапии флувоксамином пациентов пожилого возраста с постинсультными депрессиями, через
1 нед лечения у больных отмечалось достоверное по сравнению с контрольной группой увеличение концентрации мелатонина в утренние часы, улучшение сна и настроения, оцениваемого при помощи методики, включающей депрессивный аффект, чувство вины, ангедонию, тревогу, нарушения сна, но не соматические проявления депрессии у данной соматически отягощенной группы больных [11]. Кроме того, данное предположение соотносится с рядом исследований, в которых была показана особая эффективность флувоксамина у больных с тяжелыми [46–48] и психотическими формами депрессий [49, 50] по сравнению с более легкими.
Вместе с тем приведенные в начале наблюдения H.Hermesh и соавт. (2001 г.) о возникновении у принимавших флувоксамин больных с обессивно-компульсивными расстройствами синдрома задержки фазы сна, который авторы предлагают расценивать как ранее не учитываемый побочный эффект [14], дают основания задуматься, не приведет ли способность флувоксамина угнетать метаболизм мелатонина к усугублению десинхронизации циркадного ритма при уже имеющихся проявлениях задержки фазы сна, сопровождающихся более высокими концентрациями мелатонина в утренние часы и сонливостью в первой половине дня (т.е. при атипичных, немеланхолических формах депрессии или при депрессиях при сезонном аффективном или биполярном расстройстве).
С этих позиций сообщение H.Hermesh и соавт. требует комментария, поскольку, с одной стороны, за прошедшие с момента публикации данной работы 13 лет в базе данных Pubmed не появилось новых исследований, реплицирующих их выводы, а с другой стороны, по результатам метаанализа профиль побочных эффектов флувоксамина, за исключением несколько большей вероятности желудочно-кишечных проявлений, не отличается от переносимости других СИОЗС [1]. Более того, согласно изучению распространенности нежелательных явлений, зафиксированных за 17-летний период после регистрации флувоксамина (к этому времени препарат принимали приблизительно 28 млн пациентов), частота возникновения таких побочных эффектов, как сонливость в дневное время и астения (и это без учета градации по степени тяжести), составила 8 и 4,7% соответственно [51], при том что любые серьезные нежелательные явления (а описываемые H.Hermesh и соавт. эффекты по своей сути являлись серьезными нежелательными явлениями, поскольку препятствовали продолжению терапии) затронули приблизительно 2% больных, принимавших флувоксамин [52].
Кроме того, специализированное изучение спектральных характеристик флувоксамина при феноменологически полярных тревожных и апато-адинамических депрессиях не выявило (хотя и не полностью исключило) наличия у препарата седативного эффекта [53]. Таким образом, работа H.Hermesh и соавт. представляет собой доклад о случаях, встречаемость которых с учетом данных о переносимости препарата является крайне редкой. Если учитывать, что причиной их возникновения действительно является увеличение под действием флувоксамина концентраций мелатонина (хотя авторы их не измеряли), то следует принимать во внимание, что похожие проявления наблюдались в уже упомянутом и раскритикованном за порочный дизайн исследовании J.Carman и соавт. при использовании очень больших доз мелатонина [38], тогда как в других исследованиях даже 20-кратное увеличение его уровней не вызывало подобных эффектов [11].
С этих позиций одним из возможных объяснений представленных H.Hermesh и соавт. данных является то, что указанные больные могли являться носителями функционально дефектной копии гена второго по значимости фермента, метаболизирующего мелатонин, – CYP2C19.
В этих условиях угнетение под действием флувоксамина и без того ограниченного по своей активности энзима могло привести к драматическому росту концентрации мелатонина. Данное предположение соотносится с тем, что носителями полиморфизма CYP2C19 со сниженной функциональной активностью являются всего 3% белого населения Европы [54]. Если данная гипотеза верна, то можно сделать заключение, что вероятность связанного с увеличением концентрации мелатонина возникновения трудностей пробуждения и дневной сонливости при применении флувоксамина невелика.
Таким образом, данные о способности флувоксамина угнетать метаболизм эндогенного мелатонина открывают перспективы его более адресного применения. В литературе приводятся данные об особенной эффективности препарата при тяжелых и психотических депрессивных нарушениях. В то время как именно при этих формах аффективных расстройств наиболее отчетливо выражены нарушения циркадных ритмов (прежде всего в виде смещения фазы сна на более раннее время и постсомнических расстройств) и выявляется тенденция к снижению амплитуды и утренней концентрации мелатонина. Возможно, что за более высокой эффективностью флувоксамина при этих расстройствах лежит свойство препарата существенно замедлять метаболизм мелатонина. В последних исследованиях было показано, что флувоксамин у больных с депрессиями с низкими уровнями мелатонина и нарушениями сна вызывал улучшение не только настроения, но и нарушений сна наряду с 20-кратным увеличением концентраций мелатонина в утренние часы.
Тем не менее данный вопрос требует дальнейшего изучения, поскольку на сегодняшний день имеется несогласованность между данными разных исследований относительно влияния флувоксамина на ночной сон: с одной стороны, по результатам полисомнографических исследований флувоксамин, как и другие СИОЗС, вызывал снижение продолжительности d-сна, стадии REM-сна, увеличивая время засыпания и число периодов бодрствования в ночное время [55], а с другой стороны, по данным литературы, флувоксамин отличается от остальных СИОЗС благоприятным влиянием на ночной сон [56] и характеризуется низкой вероятностью возникновения инсомнии (6% от всех зарегистрированных нежелательных явлений) [51].
Сведения об авторе
Т.С.Сюняков – ст. науч. сотр. ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: sjunja@bk.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Omori IM et al. Efficacy, tolerability and side-effect profile of fluvoxamine for major depression: meta-analysis. J Psychopharmacol 2009; 23 (5): 539–50.
2. Gaynes BN et al. The STAR*D study: treating depression in the real world. Cleve Clin J Med 2008; 75: 57–66.
3. Warden D et al. The STAR*D Project results: a comprehensive review of findings. Curr Psychiat Rep 2007; 9: 449–59.
4. Морозов П.В. Энигма s-рецепторов. Психиатр. и психофармакотер. 2009; 11 (2): 58–60.
5. Романов Д.В. s1-Рецепторы как потенциальная мишень психофармакотерапии. Психиатр. и психофармакотер. 2011; 13 (6): 56–60.
6. Иванов С.В. Эффекты флувоксамина и других антидепрессантов на метаболизм мелатонина. Психиатр. и психофармакотер. 2008; 5 (10): 28–30.
7. Härtter S et al. Differential effects of fluvoxamine and other antidepressants on the biotransformation of melatonin. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (2): 167–74.
8. Christensen M et al. Low daily 10 mg and 20 mg doses of fluvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine (cytochrome P-4501A2) and omeprazole (cytochrome P-4502C19). Clin Pharmacol Ther 2002; 71 (3): 141–52.
9. Jeppesen U, Rasmussen BB, Brøsen K. Fluvoxamine inhibits the CYP2C19-catalyzed bioactivation of chloroguanide. Clin Pharmacol Ther 1997; 62 (3): 279–86.
10. Jeppesen U et al. Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51 (1): 73–8.
11. Sunami E et al. A preliminary study of fluvoxamine maleate on depressive state and serum melatonin levels in patients after cerebral infarction. Intern Med 2012; 51 (10): 1187–93.
12. Grözinger M et al. Fluvoxamine strongly inhibits melatonin metabolism in a patient with low-amplitude melatonin profile. Arch Gen Psychiat 2000; 57 (8): 812–3.
13. Obach RS, Ryder TF. Metabolism of ramelteon in human liver microsomes and correlation with the effect of fluvoxamine on ramelteon pharmacokinetics. Drug Met Dis 2010; 38: 1381–91.
14. Hermesh H et al. Circadian rhythm sleep disorders as a possible side effect of fluvoxamine. CNS Spectr 2001; 6 (6): 511–3.
15. Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9 (1): 25–39.
16. Duncan WC. Circadian rhythms and the pharmacology of affective illness. Pharmacol Ther 1996; 71 (3): 253–312.
17. Quera Salva MA et al. Circadian rhythms, melatonin and depression. Curr Pharm Des 2011; 17 (15): 1459–70.
18. Childs PA et al. Effect of fluoxetine on melatonin in patients with seasonal affective disorder and matched controls. Br J Psychiat 1995; 166 (2): 196–8.
19. Boyce P, Hopwood M. Manipulating melatonin in managing mood. Acta Psychiat Scand Suppl 2013; 128: 16–23.
20. Touitou Y, Bogdan A. Promoting adjustment of the sleep-wake cycle by chronobiotics. Physiol Behav 2007; 90 (2–3): 294–300.
21. Srinivasan V et al. Jet lag: therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. Travel Med Infect Dis 2008; 6 (1–2): 17–28.
22. Srinivasan V et al. Jet lag, circadian rhythm sleep disturbances, and depression: the role of melatonin and its analogs. Adv Ther 2010; 27 (11): 796–813.
23. Souêtre E et al. Circadian rhythms in depression and recovery: Evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiat Res 1989; 28 (3): 263–78.
24. Srinivasan V et al. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiat Infor UK Ltd UK 2006; 7 (3): 138–51.
25. Etain B et al. Genetic and functional abnormalities of the melatonin biosynthesis pathway in patients with bipolar disorder. Hum Mol Gen 2012; 21 (18): 4030–7.
26. Serfaty MA et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of treatment as usual plus exogenous slow-release melatonin
(6 mg) or placebo for sleep disturbance and depressed mood. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 132–42.
27. Buckley TM, Schatzberg AF. A pilot study of the phase angle between cortisol and melatonin in major depression – a potential biomarker? J Psychiat Res 2010; 44 (2): 69–74.
28. Wetterberg L. Melatonin in humans physiological and clinical studies. J Neural Transm Suppl 1978; pp. 289–310.
29. McIntyre IM et al. Plasma melatonin levels in affective states. Int J Clin Pharmacol Res 1989; 9: 159–64.
30. Frazer A et al. Patterns of melatonin rhythms in depression. J Neural Transm Suppl 1986; 21: 269–90.
31. Parry BL et al. Sleep, rhythms and women’s mood. Part II. Menopause Sleep Med Rev 2006; 10: 197–208.
32. Checkley S. The relationship between biological rhythms and the affective disorders. In: J.Arendt, D.Minors, J.Waterhouse (ed.). Biological rhythms in clinical practice. London: Wright 1989; pp. 160–83.
33. Sekula LK et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression XV: Mathematical modeling of nocturnal melatonin secretion in major depressives and normal controls. Psychiat Res 1997; 69: 143–53.
34. Crasson M et al. Serum melatonin and urinary 6-sulfatoxymelatonin in major depression. Psychoneuroendocrinol 2004; 29 (1): 1–12.
35. Fountoulakis KN et al. Morning and evening plasma melatonin and dexamethasone suppression test in patients with nonseasonal major depressive disorder from northern Greece (latitude 40–41,5 degrees). Neuropsychobiol 2001; 44 (3): 113–7.
36. Brown RP et al. Depressed mood and reality disturbance correlate with decreased nocturnal melatonin in depressed patients. Acta Psychiat Scand 1987; 76 (3): 272–5.
37. Srinivasan V et al. Melatonin agonists in primary insomnia and depression-associated insomnia: are they superior to sedative-hypnotics? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2011; 35 (4): 913–23.
38. Carman JS et al. Negative effects of melatonin on depression. Am J Psychiat 1976; 133: 1181–6.
39. Rahman SA, Kayumov L, Shapiro CM. Antidepressant action of melatonin in the treatment of Delayed Sleep Phase Syndrome. Sleep Med 2010; 11 (2): 131–6.
40. Wirz-Justice A. Biological rhythm disturbances in mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl. 1): s11–5.
41. Buscemi N et al. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2005; 20 (12): 1151–8.
42. Wilhelmsen-Langeland A et al. A randomized controlled trial with bright light and melatonin for the treatment of delayed sleep phase disorder: effects on subjective and objective sleepiness and cognitive function. J Biol Rhythms 2013; 28 (5): 306–21.
43. Nagtegaal JE et al. Effects of melatonin on the quality of life in patients with delayed sleep phase syndrome. J Psychosom Res 2000; 48 (1): 45–50.
44. Fiorentino L, Martin JL. Awake at 4 AM: treatment of insomnia with early morning awakenings among older adults. J Clin Psychol 2010; 66 (11): 1161–74.
45. Pandi-Perumal SR et al. The roles of melatonin and light in the pathophysiology and treatment of circadian rhythm sleep disorders. Nat Clin Pract Neurol Nature Publishing Group 2008; 4 (8): 436–47.
46. Mendlewicz J. Efficacy of fluvoxamine in severe depression. Drugs 1992; 43 (Suppl. 2): 32–7. disc. 37–9.
47. Zohar J, Keegstra H, Barrelet L. Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of severe depression: results from a multicentre, double-blind study. Hum Psychopharmacol 2003; 18 (2): 113–9.
48. Ottevanger EA. The efficacy of fluvoxamine in patients with severe depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 1994; 18 (4): 731–40.
49. Stahl SM. Antidepressant treatment of psychotic major depression: potential role of the sigma receptor. CNS Spect 2005; 10 (4): 319–23.
50. Furuse T, Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of s1-receptors. Ann Gen Psychiat 2009; 8: 26.
51. Buchberger R, Wagner W. Fluvoxamine: safety profile in extensive post-marketing surveillance. Pharmacopsychiat 2002; 35: 101–8.
52. Wagner W, Zaborny BA, Gray TE. Fluvoxamine. A review of its safety profile in world-wide studies. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9 (4): 223–7.
53. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др. Терапевтическое действие и эффективность феварина (флувоксамина) у больных с непсихотическими тревожными и апато-адинамическими депрессиями. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2001; 101.
54. Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation. Current state of knowledge of cytochromes P-450 (CYP) 2D6 and 2C19. Clin Pharmacokinet 1995; 29 (3): 192–209.
55. Kupfer DJ et al. Fluvoxamine versus desipramine: Comparative polysomnographic effects. Biol Psychiat 1991; 29: 23–40.
56. Westenberg HGM, Sandner C. Tolerability and safety of fluvoxamine and other antidepressants. Int J Clin Pract 2006; 60 (4): 482–91.
11 апреля 2014
Количество просмотров: 4135