Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2014

Резюме. Цель настоящего исследования состояла в сравнительном изучении влияния различных по механизмам действия антипсихотических препаратов (кветиапина, арипипразола и галоперидола) на психопатологическую симптоматику и состояние нейрокогнитивных функций в процессе лечения больных шизоаффективным расстройством.
В исследование вошли результаты динамического изучения 121 больного в возрасте от 17 до 66 лет с диагнозом шизоаффективного расстройства. Динамическую оценку психопатологической симптоматики производили с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов – PANSS (S.Kay и соавт., 1987). Для изучения нейрокогнитивных функций применялись следующие методики: Модифицированная Адденбрукская Когнитивная Шкала – ACE-R (E.Mioshi и соавт., 2006), Батарея лобной дисфункции – FAB (M.Dubois и соавт., 2000), Тест Струпа (J.R.Stroop, 1935).
Результаты выполненной работы показали, что атипичные антипсихотики по целому ряду психофармакологических эффектов существенно превосходят галоперидол при лечении ШАР. На это указывают достоверный уровень взаимодействия этапа терапии и препарата при дисперсионном анализе повторных измерений суммарного балла PANSS, а также результаты спланированных попарных сравнений изменений этого параметра в процессе терапии тремя антипсихотиками.
Ключевые слова: шизоаффективное расстройство, арипипразол, кветиапин, галоперидол, антипсихотические препараты, когнитивные функции, ACE-R, FAB, тест Струпа, PANSS.

Comparison of antipsychotics (quetiapin, aripiprazole and haloperidol):
therapeutic dynamics of psychopathological and neurocognitive symptomatology
with patients affected with schizoaffective disorder

A.E.Bobrov, E.M.Mutnykh, L.A.Krasnoslobodtseva
Psychiatry Department of FUV GBOU VPO RNIMU named after N.I.Pirogov and belonging
to Russian Ministry of Health

Summary. The objective of the present study consisted to proceed to comparative analysis of the influence of different by their action antipsychotic medicines (quetiapine, aripiprazol and haloperidol) on psychopathological symptomatology and on the state of neurocognitive functions in the course of treating patients affected with schizoaffective disorder. The study comprises the results of dynamic analysis of 121 patients at the age from 17 till 66 years diagnosed with schizoaffective disorder. The dynamic evaluation of psychopathological symptomatology was realised by means of a scale of positive and of negative syndromes – PANSS (S.Kay et al., 1987). In order to study neurocognitive functions the following methodologies were used: Modified Addenbrook Cognitive Scale – ACE-R (E.Mioshi et al., 2006), battery of frontal disfunction – FAB (M.Dubois et al., 2000), Stroop test (J.Stroop, 1935).
Results: The results of the realised work showed that concerning just a number of psychopharmalogical effects the atypical antipsychotics considerably surpass haloperidol during the treatment of schizoaffective disorder. This is confirmed by authentic level of interaction of the therapeutic stage and the medicine during dispersing analysis of repetitive measurements of the total mark PANSS and also the results of planned pair wise comparisons of changes of this parameter in the process of therapy with three antipsychotics.
Key words: schizoaffective disorder, aripiprazol, quetiapin, haloperidol, antipsychotic medecines, cognitive functions, ACE-R, FAB, Stroop test, PANSS.

Введение
У больных, страдающих разными формами шизофрении и шизоаффективным расстройством (ШАР), с постоянством выявляются нейрокогнитивные нарушения. Указанные нарушения чаще всего затрагивают сферу внимания, памяти и исполнительных функций (T.Sharma, Ph.Harvey, 2000). При этом нейрокогнитивный дефицит рассматривается многими авторами как важнейший компонент клинической картины указанных расстройств, который во многом определяет их терапевтический прогноз (И.Я.Гурович и соавт., 2001; T.Sharma, Ph.Harvey, 2000).
С учетом сказанного большой интерес вызывает изучение прокогнитивного действия целого ряда психофармакологических препаратов, поскольку это открывает перспективу разработки патогенетически ориентированной терапии расстройств шизофренического спектра. Особенно перспективны в данном отношении атипичные антипсихотики, которые по своему влиянию на нейрокогнитивные функции существенно превосходят традиционные антипсихотические средства (Г.Э.Мазо, М.В.Иванов, Д.Н.Костерин, 2003; R.Emsley, 2000; R.Bridder, D.Umbricht, 2003; E.Ceskova, J.Svestka, 2003; J.Csernansky, E.Schuchart, 2002; J.Davis, N.Chen, I.Glick, 2003).
Так, в исследовании Newcomer и соавт. (1999 г.) Velligan сопоставлялись результаты 6-месячного амбулаторного лечения кветиапином (600 мг/сут) и галоперидолом (12 мг/сут) больных шизофренией, у которых сохранялась стабильная психопатологическая симптоматика. У пациентов, принимавших кветиапин, по завершении терапии отмечались более выраженная редукция клинических проявлений шизофрении и улучшение нейрокогнитивных показателей, чем у пациентов, которые принимали галоперидол. Как показал анализ полученных результатов, кветиапин оказывал прямое положительное воздействие на нейрокогнитивные функции (такие, как внимание и речь) независимо от видоизменения симптоматики и появления побочных явлений.

Цель и задачи работы
Цель исследования – сравнительное изучение влияния разных по механизмам действия антипсихотических препаратов (кветиапина, арипипразола и галоперидола) на психопатологическую симптоматику и состояние нейрокогнитивных функций в процессе лечения больных ШАР.

Материалы и методы
В исследование вошли результаты динамического изучения 121 больного в возрасте от 17 до 66 лет с диагнозом ШАР в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра и DSM-IV.
Из исследования исключались больные с органическими заболеваниями центральной нервной системы, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, выраженной депрессивной симптоматикой на момент исследования, а также беременные и женщины, находившиеся в периоде лактации.
Динамическую оценку психопатологической симптоматики производили с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (S.Kay и соавт., 1987).
Для изучения нейрокогнитивных функций применялись следующие методики:
1. Модифицированная Адденбрукская когнитивная шкала – ACE-R (E.Mioshi и соавт., 2006).
2. Батарея лобной дисфункции – FAB (M.Dubois и соавт., 2000).
3. Тест Струпа (Stroop color word interference test – J.Stroop, 1935).
Все пациенты проходили психометрическое обследование 3 раза – до начала лечения, а также через 3 и 6 нед терапии.
При статистической обработке большинства переменных применялся ранговый дисперсионный анализ (ДА) для зависимых и независимых переменных, а также коэффициент корреляции Спирмена. Наряду с этим для показателя суммарного балла PANSS, поскольку распределение этой переменной на каждом этапе исследования соответствовало нормальному (критерий Шапиро–Уилка на соответствующих этапах равен 0,9847; 0,9891; 0,9820), использовался множественный ДА с повторными измерениями. Данные приведены в виде абсолютных значений, средних (M), дисперсий (SD), процентов (%) и также уровней достоверности (p).



Курс лечения, который прошли все обследованные пациенты, составил 6 нед. Назначение препаратов осуществлялось по случайному принципу. Кветиапин назначался 2 раза в сутки (утром и вечером), в дозах от 500 до 700 мг/сут, средняя доза составила 625,2±156,5 мг/сут. Арипипразол пациенты получали однократно, в дозах от 20 до 30 мг/сут, средняя доза составила 22,4±6,5 мг. Галоперидол вводился методом титрования от 10 до 30 мг/сут, средняя доза – 23,4±7,8 мг/сут. Во всех случаях проводилась монотерапия одним из перечисленных выше антипсихотиков.
За время проведения исследования из работы были исключены 3 пациента, что связано с возникновением побочных эффектов в течение первых 2 нед терапии. При развитии экстрапирамидных побочных симптомов назначали корректоры в адекватных дозах.
Клинико-демографическая характеристика групп больных, получавших кветиапин, арипипразол и галоперидол, отражена в табл. 1.

Результаты
Анализ динамики психопатологической симптоматики, оцениваемой по PANSS, показал, что в результате лечения уменьшение ее выраженности превосходило 20% порог у 37 больных, принимавших кветиапин, у 33 больных, принимавших арипипразол, и у 22 больных, принимавших галоперидол. Всего доля успешно пролеченных пациентов при назначении атипичных антипсихотиков составила 84%, что несколько выше, чем при применении галоперидола.
Дифференцированная оценка динамики показателей по PANSS представлена в табл. 2. Как следует из табл. 2, во всех 3 терапевтических группах к концу лечения отмечалась статистически значимая редукция общего балла, позитивной и негативной симптоматики, а также показателей по шкале общих психопатологических синдромов.
Следует отметить, что нормализация психопатологического состояния больных по PANSS на фоне галоперидола происходила несколько медленнее, чем при применении атипиков. Данное обстоятельство особенно заметно на рис. 1, где отражена динамика среднего суммарного балла PANSS в группах больных, получавших разные антипсихотики.
С целью оценки статистической достоверности отмечавшихся психопатологических сдвигов был осуществлен множественный ДА с повторными измерениями. В качестве зависимой переменной анализировался показатель среднего суммарного балла PANSS на трех уровнях, соответствующих этапам исследования. В качестве категориальных факторов использовались препараты, которые получали пациенты. Результаты ДА приведены в табл. 3.
Как следует из табл. 3, в результате анализа получены достоверные различия между группами пациентов (p<0,0000), этапами исследования (p<0,0000), а также взаимодействием между препаратом и этапом исследования (p=0,0478). Говоря другими словами, различия, продемонстрированные между состоянием пациентов разных групп по показателю суммарного балла PANSS, связаны не только с динамическими сдвигами в ходе терапии, но и с индивидуальными особенностями влияния указанных препаратов.
Результаты спланированных сравнений между группами пациентов, принимавших различные антипсихотики, представлены в табл. 4. Из этих данных следует, что и арипипразол, и кветиапин существенно превосходят галоперидол по влиянию на средний балл PANSS и в то же время в этом отношении фактически не отличаются друг от друга.
В ходе исследования были также проанализированы результаты нейрокогнитивных проб, выполненные больными из разных групп. Полученные данные показали, что в ходе лечения по большинству изученных показателей у обследованных пациентов отмечалось существенное улучшение. На это указывают статистически высоко значимые различия, полученные по соответствующим нейрокогнитивным доменам для каждого из препаратов на протяжении всех III этапов терапии. Единственным исключением является динамика показателей зрительно-пространственного гнозиса/праксиса, поскольку относительное улучшение здесь несколько меньше, хотя и достигает уровня достоверности по всем 3 группам.



В то же время из табл. 4 можно видеть, что скорость восстановления когнитивных функций по разным доменам неодинаковая. По домену «память», «речевые процессы» и второй задаче теста Струпа основные количественные сдвиги отмечались уже на II этапе исследования. По другим доменам – «внимание/ориентировка», «вербальная беглость», «суммарный балл батареи лобной дисфункции (FAB)», а также по 1 и 3-й задачам теста Струпа основное улучшение отмечается только к III этапу. По некоторым же доменам – «зрительно-пространственный гнозис/праксис», «суммарный балл ACE-R», 2-я задача теста Струпа «улучшение когнитивного функционирования» происходит постепенно в одном и том же темпе.



Особого рассмотрения заслуживает вопрос о дифференцированном влиянии отдельных препаратов на когнитивные функции. Как видно из нижней части табл. 5, различия между группами больных, принимавших разные антипсихотики, увеличиваются по большинству доменов к III этапу исследования. Особенно отчетливо эта тенденция прослеживается по параметрам «внимание/ориентировка», «вербальная беглость», «зрительно-пространственный гнозис/праксис», «суммарный балл ACE-R», «суммарный балл FAB», а также по 2-й задаче теста Струпа. Причем во всех указанных случаях опережающая динамика отмечается у пациентов, получавших атипичные антипсихотики, а у больных, принимавших галоперидол, положительные сдвиги запаздывают и к концу исследования достигают меньшего уровня.
Для иллюстрации описанных тенденций на рис. 2, 3 приведены диаграммы средних значений суммарных баллов по ACE-R и FAB.
На последнем этапе работы была рассмотрена взаимосвязь между динамикой клинических и нейрокогнитивных показателей. С этой целью был проведен корреляционный анализ между разностями по соответствующим психопатологическим и нейрокогнитивным показателям. Некоторые из его результатов приведены в табл. 5.
Как видно из табл. 5, уровень статистически значимого коэффициента корреляции Спирмена между динамикой клинико-психопатологических и нейрокогнитивных параметров был незначителен и находился в диапазоне от 0,309 до 0,475. При этом указанные корреляции не поддавались однозначной содержательной интерпретации. Так, улучшение речевых процессов в ходе лечения кветиапином прямо коррелировало с наличием галлюцинаций (p=0,403), а улучшение зрительно-пространственного гнозиса/праксиса – с наличием депрессии (p=0,475).
В то же время при терапии арипипразолом улучшение памяти прямо коррелировало с уменьшением пассивно-апатической отгороженности (p=0,429), а уменьшение лобной дисфункции негативно коррелировало с пониженной критичностью к своему состоянию (p=-0,428).
На фоне терапии галоперидолом отмечалась прямая корреляция между снижением лобной дисфункции и восстановлением спонтанности и плавности речи (p=0,440).
Все сказанное может свидетельствовать о случайной или вторичной (компенсаторной, ситуационно-психологической) природе выявленных корреляционных связей, которые мало отражают взаимосвязь нейрокогнитивных процессов и психопатологической симптоматики при ШАР.

Обсуждение
Сравнение эффективности антипсихотиков – одна из важных тем в сегодняшней психиатрии. При решении этого вопроса необходимо учитывать целый комплекс клинических и фармакологических проблем. Результаты выполненной работы показали, что атипичные антипсихотики по целому ряду психофармакологических эффектов существенно превосходят галоперидол при лечении ШАР.
На это указывает достоверный уровень взаимодействия этапа терапии и препарата при ДА повторных измерений суммарного балла PANSS, а также результаты спланированных попарных сравнений изменений этого параметра в процессе терапии тремя антипсихотиками.
В целом по результатам исследования прослеживается некоторое преимущество кветиапина, которое, однако, по сравнению с арипипразолом не достигает уровня статистической значимости. Тем не менее снижение суммарного балла PANSS, а также редукция позитивной и негативной симптоматики на фоне лечения этим препаратом оказалась наибольшей.
Преимущество в использовании атипичных антипсихотиков по сравнению с галоперидолом обнаруживается не только при анализе шкалы PANSS, но и при оценке динамики нейрокогнитивного дефицита. Атипичные антипсихотики в большей степени и быстрее способствовали восстановлению когнитивных функций, регистрируемых при помощи ACE-R, FAB, а также теста Струпа, чем галоперидол.
Указанные различия могут быть обусловлены механизмом их действия, который связывается не только с воздействием на дофаминергические нейроны мезолимбического тракта, что характерно для антипсихотиков I поколения, но и на функциональное состояние нейронов коры, в особенности префронтальной и височной областей.
На это указывает избирательное влияние атипичных антипсихотиков на исполнительные функции, регистрируемые с помощью FAB. Об этом же свидетельствует их корректирующее воздействие на память, зрительно-пространственный гнозис/праксис, а также суммарный балл ACE-R. Наконец, распознавание цвета, определяемое при помощи 2-й задачи теста Струпа, также существенно отличает арипипразол и кветиапин от галоперидола.
В связи с полученными результатами особый интерес вызывает изучение соотношения между динамикой клинической симптоматики и нейрокогнитивными нарушениями у больных ШАР. В ряде исследований, посвященных взаимосвязи между психопатологическими и когнитивными нарушениями при неаффективных психозах, показано, что психотические симптомы «ортогональны» по отношению к когнитивным. Говоря другими словами, прямой взаимосвязи между ними не существует. Это может указывать на разную природу указанных нарушений и обычно рассматривается как свидетельство того, что нейрокогнитивный дефицит представляет собой только почву для формирования психопатологических проявлений, определяющих нозографическую специфику соответствующих психозов.
В настоящем исследовании показано, что указанная взаимосвязь не определяется не только при «продольном» изучении симптоматики, но и при ее динамическом исследовании. Это подтверждает высказанные ранее предположения о различной природе когнитивных и психопатологических проявлений ШАР и ставит перед психиатрами целый ряд важных методологических проблем, связанных с многосторонней оценкой психофармакологических эффектов.

Сведения об авторах
А.Е.Бобров – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ГБОУ ВПО ФУВ РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.
E-mail: bobrov2004@yandex&ru
Е.М.Мутных – аспирант каф. психиатрии ГБОУ ВПО ФУВ РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России
Л.А.Краснослободцева – канд. мед. наук, ассистент каф. ГБОУ ВПО ФУВ РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.
E-mail: lara844@yandex.ru