Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011
Вальдоксан улучшает качество жизни пациентов с депрессией: значение для ремиссии №02 2011
Номера страниц в выпуске:39-43
Одной из актуальных клинических проблем, связанных с терапией БДР, является то, что многие пациенты не достигают полной ремиссии и еще меньше пациентов сохраняют ремиссию. Резидуальные симптомы и недостаточная приверженность пациентов терапии представляют собой два основных фактора риска рецидива при использовании современных антидепрессантов.
Резюме. Одной из актуальных клинических проблем, связанных с терапией БДР, является то, что многие пациенты не достигают полной ремиссии и еще меньше пациентов сохраняют ремиссию. Резидуальные симптомы и недостаточная приверженность пациентов терапии представляют собой два основных фактора риска рецидива при использовании современных антидепрессантов. Для решения этой проблемы требуются новые стратегии терапии, которые могут обеспечить более стойкий и длительный эффект и приверженность пациентов терапии. Вальдоксан (агомелатин), инновационный антидепрессант, является мелатонинергическим MT1/MT2-агонистом со свойствами антагониста 5-HT2C-рецепторов. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что Вальдоксан (агомелатин) редуцирует симптомы депрессии и хорошо переносится при кратковременной и длительной терапии. Сообщается о значительном снижении риска рецидива при терапии Вальдоксаном (21,7% для Вальдоксана против 46,6% для плацебо через 6 мес поддерживающей терапии; p<0,0001) и предполагается, что такой профилактический эффект Вальдоксана связан с накоплением его терапевтического эффекта на всех этапах лечения депрессии. В первую очередь, отмечается значительная редукция резидуальных симптомов при терапии Вальдоксаном, таких как тревога и нарушения сна, которые сопряжены с повышенным риском рецидива. Кроме того, качество жизни во время ремиссии, которое может влиять на уровень приверженности терапии, также может улучшаться, поскольку Вальдоксан нейтрален в отношении половой функции и массы тела. Комбинация этих уникальных свойств предполагает, что терапия Вальдоксаном обеспечит более стойкую и длительную ремиссию благодаря сочетанию антидепрессивного эффекта с менее выраженными резидуальными симптомами и улучшением переносимости и приверженности терапии.
Ключевые слова: Вальдоксан, агомелатин, тревога, большое депрессивное расстройство, ремиссия, половая функция.
Valdoxan improves quality of life in patients with depression: implications for remission
Pierre-Michel Llorca, France
Summary. The fact that many patients fail to achieve complete remission and still fewer patients preserve the latter is one of the urgent clinical problems associated with therapy for major depressive disorder. Residual symptoms and inadequate therapy adherence are two major risk factors for recurrence when current antidepressants are used. To solve this problem requires new therapy strategies that may provide a more sustained and long-term effect and adherence to treatment. Valdoxan (agomelatine), an innovation antidepressant, is a melatoninergic MT1/MT2-agonist that has the properties of a 5-HT2C-receptor antagonist. Randomized controlled studies have shown that Valdoxan (agomelatine) reduces depressive symptoms and is well tolerated during short- and long-term therapy. There are reports on a considerable reduction in recurrence risk during Valdoxan therapy (21,7% for Valdoxan versus 46,6% for placebo after 6 months of maintenance therapy; p<0,0001); and this preventive effect of Valdoxan is assumed to be associated with the accumulation of its therapeutic effect in all stages of treatment for depression. During Valdoxan therapy there is primarily a significant reduction in residual symptoms, such as anxiety and sleep disorders, which are associated with increased recurrence risk. Moreover, quality of life during remission, which can affect adherence to treatment, may be also improved since Valdoxan has a neutral effect on sexual function and body weight. The combination of these unique properties suggests that Valdoxan therapy ensures a more stable and long-term remission due to the concurrence of its antidepressive effect with less marked residual symptoms and better therapy tolerability and adherence.
Key words: Valdoxan, agomelatine, anxiety, major depressive disorder, remission, sexual function.
Введение
Одной из актуальных клинических проблем, связанных с терапией большого депрессивного расстройства (БДР), является то, что многие пациенты не достигают полной ремиссии. Это подтверждается результатами многих исследований, включая исследование последовательных альтернатив в терапии депрессии (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; STAR*D), в котором только 1/3 из 2700 пациентов достигла полной ремиссии через 10 нед терапии антидепрессантами (Trivedi и соавт., 2006). Еще у 14% пациентов, у которых также была зафиксирована ремиссия, несмотря на значительное улучшение сохранялось слишком много резидуальных симптомов. Терапия БДР дополнительно затрудняется в связи с развитием рецидива депрессии у многих пациентов в течение первого года после завершения купирующей терапии.
Хотя ремиссия является главной терапевтический целью, ослабление симптомов по завершении фазы купирующей терапии часто считается приемлемым. В этой обзорной статье мы рассмотрим концепцию ремиссии, проблемы, связанные с достижением полной ремиссии, и значение резидуальных симптомов для длительной ремиссии. Мы также представим данные по Вальдоксану, новому антидепрессанту с инновационным фармакологическим профилем и подтвержденной антидепрессивной эффективностью, в срав-нении с плацебо и другими антидепрессантами. Особое внимание мы уделим данным по влиянию Вальдоксана на тревогу, сон, половую функцию и массу тела. Мы также обсудим значение этих данных для качества жизни, эффективности и переносимости при длительной терапии.
Ремиссия: определение и оценка
В 1991 г. в консенсусной статье ремиссия была определена как виртуальное отсутствие симптомов депрессии и восстановление уровня функционирования, свойственного до депрессии (Frank и соавт., 1991). В 2006 г. это определение было пересмотрено Американской коллегией по нейропсихофармакологии (American College of Neuropsychopharmacology), которая предложила ограничить понятие ремиссии девятью категориями симптомов, требуемых для диагностики БДР в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) (Rush и соавт., 2006). При этом функционирование в дневное время было исключено из параметров ремиссии и использовалось как дополнительный показатель результата лечения в связи с затруднениями в его измерении. Таким образом, в соответствии с опубликованной в 2006 г. статьей ремиссия определялась следующим образом:
Неполная ремиссия и резидуальные симптомы
Неполная ремиссия и резидуальные симптомы являются составной частью клинической картины БДР. Обычно выделяют два типа резидуальных симптомов:
Неполная приверженность пациентов терапии, которая варьирует от 10 до 60% в разных исследованиях, также связана с наличием резидуальных симптомов (Lingam, Scott, 2002). Недостаточная приверженность терапии и преждевременное прекращение лечения соотносятся с четырьмя взаимодействующими категориями показателей, объединяемых понятием неудовлетворительной приверженности: факторы, специфичные для депрессии, факторы пациента (демографические, отношение к медикаментам и заболеванию), факторы врача (отношение к заболеванию, терапии и взаимодействию с пациентом) и факторы терапии (например, режим терапии, побочные эффекты). Хотя многие из этих факторов сложно изменить, фактор побочных эффектов и, соответственно, приверженность терапии можно скорректировать обсуждением их с пациентом (Bull и соавт., 2002; Demyttenaere и соавт., 2008).
Рецидив
Достижение ремиссии по завершении фазы купирующей терапии важно не только для улучшения функционирования и самочувствия пациентов, но также и в связи с тем, что в таком случае сама ремиссия будет более стабильной в сравнении с респондерами, у которых сохраняются резидуальные симптомы. В исследовании STAR*D у пациентов, завершивших купирующую терапию в статусе респондеров, не достигнув ремиссии, рецидивы в течение 1-го года наблюдения развивались примерно в 2 раза чаще, несмотря на продолжение терапии, чем у пациентов, достигших ремиссии (Rush и соавт., 2006). Прогностическое значение полной ремиссии выходит за рамки 1-го года после купирующей терапии. В длительном натуралистическом исследовании течения БДР неполный терапевтический эффект был связан с повышенным риском рецидива на протяжении 10 лет (Judd и соавт., 1998). Эти данные свидетельствуют, что резидуальные симптомы, сохраняющиеся после купирующей терапии эпизода БДР, являются одним из немногих значимых предикторов рецидива и, следовательно, заслуживают особого внимания (Kurian и соавт., 2009).
Недостаточная приверженность поддерживающей терапии также является предиктором рецидива. По мере увеличения сроков терапии побочные эффекты, такие как половые дисфункции и прибавка в весе, могут сохраняться и требуют коррекции в фазе поддерживающей терапии для улучшения комплаентности.
Соответственно, для клинициста полная ремиссия должна быть главной целью терапии для улучшения отдаленного прогноза у пациентов с депрессией. Редукция резидуальных симптомов, таких как тревога и нарушения сна, должна быть приоритетной целью фармакологической терапии, поскольку наличие этих симптомов связано с ухудшением качества жизни и функционирования, снижением уровня ремиссии и повышением риска рецидива. Побочные эффекты также требуют внимания на всех этапах терапии, поскольку они влияют на приверженность как купирующей, так и поддерживающей терапии.
Вальдоксан: более стойкая и более качественная ремиссия у пациентов с депрессией
В последние годы особое внимание уделяется персонализации антидепрессантов на основании предикторов терапевтического эффекта. Однако такой подход не обеспечил клинически значимых данных, тогда как другие подходы, такие как новые средства терапии с инновационными фармакологическими профилями, могут быть более успешными. Результаты клинических исследований Вальдоксана (агомелатина), агониста мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагониста 5-HT2C-рецепторов, свидетельствуют о возможности достижения более качественной, стойкой и длительной ремиссии с помощью этого антидепрессанта. Действительно, как показано в клинических исследованиях, Вальдоксан быстро улучшает самочувствие и хорошо переносится, что является важным фактором, облегчающим убеждение пациентов в необходимости приверженности терапии и, соответственно, улучшения результатов поддерживающей терапии (Kasper и соавт., 2010; Kennedy, Emsley, 2006; Kennedy и соавт., 2008; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). Уже на 1-й неделе терапии зафиксировано достоверное улучшение балла Шкалы общего клинического впечатления в сравнении с венлафаксином (р=0,016), а также отмечалось благоприятное влияние на сон и функционирование в дневное время (Lemoine и соавт., 2007).
В трех основных 6- и 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях (Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007) Вальдоксан проявлял статистически достоверный антидепрессивный эффект в соответствии с баллами Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) и Шкалы общего клинического впечатления – «улучшение». Процент респондеров (редукция стартового суммарного балла HAMD минимум на 50%) в группах Вальдоксана составил 49,1% (Kennedy, Emsley, 2006), 54,3% (Olie, Kasper, 2007) и 61,5% (Loo и соавт., 2002). В самом масштабном из этих трех исследований (n=711) через 8 нед терапии 30,4% пациентов в группе Вальдоксана достигли ремиссии (критерий – суммарный балл шкалы HAM-D<7; Loo и соавт., 2002).
В двойном слепом 12-недельном сравнительном исследовании и венлафаксин, и Вальдоксан обеспечивали высокие уровни ремиссии (критерий – суммарный балл Шкалы депрессии Монтгомери–Асберг 12 и менее) на 12-й неделе (73% в группе Вальдоксана против 66,9% в группе венлафаксина, р>0,05; Kennedy и соавт., 2008). Однако, по предварительным 6-месячным данным, Вальдоксан превосходил по эффективности венлафаксин с межгрупповыми различиями в 0,32 балла по Шкале общего клинического впечатления – «улучшение» (p<0,05) и сертралин с достоверно более высоким процентом респондеров по шкале HAMD-17 (76,0% против 63,5%, p<0,005; Kennedy, Rizvi, 2010).
В длительном исследовании профилактики рецидивов (n=492) терапия Вальдоксаном обеспечивала достоверное снижение риска рецидивов у пациентов с рекуррентным БДР из числа респондеров на 8–10-недельную купирующую терапию Вальдоксаном (Goodwin и соавт., 2009). Через 6 мес доля пациентов с рецидивами составила 21,7% для Вальдоксана в сравнении с 46,6% для плацебо (p<0,0001; см. рисунок). Через 10 мес достоверные различия в эффективности профилактики рецидивов в пользу Вальдоксана сохранялись на том же уровне (p<0,0001) (Kennedy, Rizvi, 2010). Кроме того, профилактическая эффективность Вальдоксана в отношении рецидивов была еще выше в подгруппе пациентов с более тяжелой депрессией.
Вальдоксан купирует тревогу и нарушения цикла сон–бодрствование
Как отмечалось, определенные симптомы депрессии, такие как тревога и нарушения цикла сон–бодрствование, связаны со снижением частоты ремиссии и повышением риска рецидива. Вальдоксан достоверно редуцирует эти симптомы, что было показано как в плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследованиях (Kasper и соавт., 2010; Kennedy, Emsley, 2006; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007; Stein и соавт., 2008).
Тревога. По результатам метаанализа трех плацебо-контролируемых исследований Вальдоксан обеспечивал статистически достоверную редукцию баллов подшкалы тревоги HAMD-17 в сравнении с плацебо (р<0,001 в сравнении с плацебо). В сравнительных исследованиях снижение суммарного балла Шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) было достоверно более выраженным в группе Вальдоксана, чем в группе сертралина через 6 нед терапии (p<0,05; Kasper и соавт., 2010).
Нарушения цикла сон–бодрствование. На основании того что аномальные изменения параметров сна и архитектуры сна при депрессии обусловлены нарушениями циркадианных ритмов (Morris и соавт., 2007; Peeters и соавт., 2006) и что Вальдоксан нормализует функцию циркадианной системы за счет синергического воздействия на мелатонинергические и серотонинергические рецепторы (Mallei и соавт., 2009; Soumier и соавт., 2009), предполагалось, что Вальдоксан будет оказывать благоприятное влияние на циркадианные ритмы и, следовательно, корректировать нарушения сна (Leproult и соавт., 2005). Действительно, в сравнительном исследовании с венлафаксином пункты вопросника для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) «засыпание» и «качество сна» улучшались в достоверно большей степени при терапии Вальдоксаном, чем при терапии венлафаксином (Lemoine и соавт., 2007). Причем такое благоприятное влияние на сон не могло быть связано с седативным эффектом, поскольку отмечалось одновременное улучшение показателей «легкость пробуждения» и «цельность поведения» (p<0,05 против венлафаксина). Более того, в соответствии с оценками по визуальной аналоговой шкале Вальдоксан обеспечивал более раннее улучшение показателей «бдительность в дневное время» и «ощущение благополучия» в сравнении с венлафаксином (р<0,0001; Lemoine и соавт., 2007). Кроме того, по результатам анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований, у пациентов с депрессией терапия Вальдоксаном обеспечивала более выраженное улучшение по пунктам «ранняя инсомния», «средняя инсомния» и «раннее пробуждение» в сравнении с плацебо (Guilleminault, Quera Salva, 2006). Улучшение сна без сонливости в дневное время представляется уникальным эффектом для антидепрессанта и может быть связано с особым механизмом действия Вальдоксана с воздействием на циркадианные ритмы (Kasper и соавт., 2010; Quera Salva и соавт., 2007).
Хорошая переносимость и приверженность пациентов терапии
По результатам различных исследований и на всех этапах терапии депрессии Вальдоксан обнаруживает сопоставимость с плацебо по показателям переносимости и безопасности (Goodwin и соавт., 2009; Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). За исключением очень редко встречающегося повышения сывороточных трансаминаз каких-либо клинически значимых изменений в лабораторных параметрах не наблюдалось. Большинство пациентов не отмечали ни гастроинтестинальных симптомов, ни седации или сонливости в дневное время. Также не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в показателях артериального давления, частоты сердечных сокращений, интервала Q–Tc или гормональной секреции (включая пролактин).
Изолированное и обратимое повышение аланинаминотрасферазы и/или аспартатаминотрасферазы с более чем 3-кратным превышением верхней границы нормы отмечалось у 1,1% пациентов, получавших Вальдоксан, в сравнении с 0,7% в группе плацебо. Эти изменения в концентрации трансаминаз не сопровождались никакими клиническими проявлениями (Kennedy, Rizvi, 2010).
Половая функция и масса тела. Снижение половой функции и повышение массы тела относятся к типичным проблемам переносимости антидепрессантов и, как считается, неблагоприятно влияют на приверженность пациентов длительной терапии. Однако в соответствии с данными клинических исследований половая функция и масса тела не меняются при терапии Вальдоксаном. В 12-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с венлафаксином, специально разработанном для оценки половой функции у пациентов с депрессией с сохранной половой функцией, на момент назначения препаратов исследования связанная с терапией половая дисфункция достоверно реже отмечалась у пациентов, получающих Вальдоксан, в сравнении с пациентами, получающими венлафаксин (Kennedy и соавт., 2008). Достоверно меньше мужчин сообщали о снижении полового влечения/желания в группе Вальдоксана (3,6%), чем в группе венлафаксина (19,4%; р<0,01), так же как и меньше женщин жаловались на нарушение функции оргазма в группе Вальдоксана (4,3%), чем в группе венлафаксина (21,2%; p<0,0001). Суммарная частота нарушений половой функции также была ниже в группе Вальдоксана в сравнении с группой венлафаксина. Превосходство Вальдоксана по переносимости в контексте половой функции также установлено в сравнении с пароксетином у здоровых добровольцев мужского пола (Montejo и соавт., 2010). Умеренная или тяжелая половая дисфункция отмечалась у 4,5% мужчин в группе Вальдоксана 25 мг, у 4,8% в группе Вальдоксана 50 мг, у 61,9% в группе пароксетина 20 мг и 0% в группе плацебо (p<0,0001; агомелатин в сравнении с пароксетином). В перспективе представляется интересным подтвердить нейтральность Вальдоксана в отношении половой функции в сравнении с другими антидепрессантами, такими как миртазапин.
Кроме того, показано, что Вальдоксан не влияет на массу тела, о чем свидетельствуют результаты анализа объединенных данных клинических исследований Вальдоксана. В течение 6 мес терапии доли пациентов с клинически значимым повышением массы тела (на 7% и более относительно стартовых показателей) были одинаковыми в группах Вальдоксана и плацебо (5,0 и 5,7% соответственно; р>0,5; Kennedy, Rizvi, 2010).
Симптомы отмены. Поскольку в условиях реальной клинической практики пациенты с депрессией нередко забывают принимать таблетки, возникает проблема симптомов отмены, которые могут развиваться при резкой остановке терапии антидепрессантами и существенно влиять на приверженность пациентов длительной терапии. В исследовании, специально разработанном для оценки симптомов отмены после резкого прекращения приема препарата, пациенты в ремиссии рандомизировались для назначения плацебо или продолжения предшествующей терапии Вальдоксаном или пароксетином (Montgomery и соавт., 2004). Через 1 нед после прекращения терапии баллы Шкалы связанных с отменой признаков и симптомов (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms) были одинаковыми у пациентов, продолживших и прекративших прием Вальдоксана (4,4 против 3,0; p=0,250), но достоверно повышались у пациентов, прекративших терапию пароксетином в сравнении с пациентами, продолжавшими прием пароксетина (7,3 против 3,5; p<0,001). Отмена пароксетина сопровождалась достоверно более высокими показателями инсомнии, сновидений, головокружения, мышечных болей, тошноты, диареи, выделений из носа и озноба.
Приверженность пациентов терапии. Благоприятный профиль побочных эффектов, включая нейтральность в отношении половой функции и массы тела, в сочетании с ремиссией симптомов депрессии, улучшением сна и редукцией тревоги предполагает возможность высокой комплаентности пациентов при длительной терапии Вальдоксаном. Действительно, в трех исследованиях, продолжавшихся до 6 мес, частота преждевременной отмены Вальдоксана была низкой (Kennedy, Rizvi, 2010). В двух сравнительных исследованиях с венлафаксином процент пациентов, полностью завершивших терапию, составил от 70,3 до 73,0% в группах Вальдоксана против 61,7–64,7% в группах венлафаксина. В сравнительном исследовании с сертралином процент завершивших терапию пациентов в группе Вальдоксана составил 64,7% против 58,3% в группе сертралина. Эти различия достигали статистически достоверного уровня в метаанализе объединенных данных (n=454); доля пациентов, завершивших 6 мес терапии, была достоверно выше в группе Вальдоксана, чем в группе препаратов сравнения (69,4% против 61,5%, p<0,012; Kennedy, Rizvi, 2010). Кроме того, процент пациентов с преждевременной отменой терапии из-за связанных с терапией нежелательных явлений был достоверно ниже в группе Вальдоксана, чем в группах венлафаксина (4,2 и 3,7% для Вальдоксана против 14,9 и 10,8% для венлафаксина) или сертралина (6,7% для агомелатина против 12,5% для сертралина).
Заключение
Вальдоксан является новым антидепрессантом с инновационным механизмом действия. Считается, что низкий уровень рецидивов в цитированных исследованиях объясняется кумулятивным эффектом Вальдоксана на всех этапах терапии депрессии. Во-первых, Вальдоксан быстро редуцирует симптомы депрессии уже на первой неделе терапии; следовательно, повышается вероятность того, что пациенты будут более привержены терапии и продолжат лечение. Во-вторых, антидепрессивный эффект в фазе купирующей терапии в совокупности с уменьшением резидуальных симптомов, таких как тревога и нарушения цикла сон–бодрствование, связанных с депрессией, способствует редукции частоты рецидивов. В-третьих, низкая частота рецидива в сочетании с сохранностью половой функции и массы тела во время ремиссии с большей вероятностью будут способствовать повышению приверженности пациентов длительной терапии. Таким образом, комбинация указанных уникальных свойств предполагает, что терапия Вальдоксаном обеспечит более стойкую и длительную ремиссию.
Ключевые слова: Вальдоксан, агомелатин, тревога, большое депрессивное расстройство, ремиссия, половая функция.
Valdoxan improves quality of life in patients with depression: implications for remission
Pierre-Michel Llorca, France
Summary. The fact that many patients fail to achieve complete remission and still fewer patients preserve the latter is one of the urgent clinical problems associated with therapy for major depressive disorder. Residual symptoms and inadequate therapy adherence are two major risk factors for recurrence when current antidepressants are used. To solve this problem requires new therapy strategies that may provide a more sustained and long-term effect and adherence to treatment. Valdoxan (agomelatine), an innovation antidepressant, is a melatoninergic MT1/MT2-agonist that has the properties of a 5-HT2C-receptor antagonist. Randomized controlled studies have shown that Valdoxan (agomelatine) reduces depressive symptoms and is well tolerated during short- and long-term therapy. There are reports on a considerable reduction in recurrence risk during Valdoxan therapy (21,7% for Valdoxan versus 46,6% for placebo after 6 months of maintenance therapy; p<0,0001); and this preventive effect of Valdoxan is assumed to be associated with the accumulation of its therapeutic effect in all stages of treatment for depression. During Valdoxan therapy there is primarily a significant reduction in residual symptoms, such as anxiety and sleep disorders, which are associated with increased recurrence risk. Moreover, quality of life during remission, which can affect adherence to treatment, may be also improved since Valdoxan has a neutral effect on sexual function and body weight. The combination of these unique properties suggests that Valdoxan therapy ensures a more stable and long-term remission due to the concurrence of its antidepressive effect with less marked residual symptoms and better therapy tolerability and adherence.
Key words: Valdoxan, agomelatine, anxiety, major depressive disorder, remission, sexual function.
Введение
Одной из актуальных клинических проблем, связанных с терапией большого депрессивного расстройства (БДР), является то, что многие пациенты не достигают полной ремиссии. Это подтверждается результатами многих исследований, включая исследование последовательных альтернатив в терапии депрессии (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; STAR*D), в котором только 1/3 из 2700 пациентов достигла полной ремиссии через 10 нед терапии антидепрессантами (Trivedi и соавт., 2006). Еще у 14% пациентов, у которых также была зафиксирована ремиссия, несмотря на значительное улучшение сохранялось слишком много резидуальных симптомов. Терапия БДР дополнительно затрудняется в связи с развитием рецидива депрессии у многих пациентов в течение первого года после завершения купирующей терапии.
Хотя ремиссия является главной терапевтический целью, ослабление симптомов по завершении фазы купирующей терапии часто считается приемлемым. В этой обзорной статье мы рассмотрим концепцию ремиссии, проблемы, связанные с достижением полной ремиссии, и значение резидуальных симптомов для длительной ремиссии. Мы также представим данные по Вальдоксану, новому антидепрессанту с инновационным фармакологическим профилем и подтвержденной антидепрессивной эффективностью, в срав-нении с плацебо и другими антидепрессантами. Особое внимание мы уделим данным по влиянию Вальдоксана на тревогу, сон, половую функцию и массу тела. Мы также обсудим значение этих данных для качества жизни, эффективности и переносимости при длительной терапии.
Ремиссия: определение и оценка
В 1991 г. в консенсусной статье ремиссия была определена как виртуальное отсутствие симптомов депрессии и восстановление уровня функционирования, свойственного до депрессии (Frank и соавт., 1991). В 2006 г. это определение было пересмотрено Американской коллегией по нейропсихофармакологии (American College of Neuropsychopharmacology), которая предложила ограничить понятие ремиссии девятью категориями симптомов, требуемых для диагностики БДР в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) (Rush и соавт., 2006). При этом функционирование в дневное время было исключено из параметров ремиссии и использовалось как дополнительный показатель результата лечения в связи с затруднениями в его измерении. Таким образом, в соответствии с опубликованной в 2006 г. статьей ремиссия определялась следующим образом:
- отсутствие подавленности и утраты интересов/удовольствия;
- менее 3 из 7 остальных симптоматических критериев (потеря в весе или прибавка в весе, нарушения сна, психомоторная ажитация или заторможенность, утрата энергии, чрезмерное или неадекватное чувство вины, снижение способности мыслить, повторяющиеся мысли о смерти).
Неполная ремиссия и резидуальные симптомы
Неполная ремиссия и резидуальные симптомы являются составной частью клинической картины БДР. Обычно выделяют два типа резидуальных симптомов:
- непрерывное персистирование ядерных симптомов депрессии;
- неядерные симптомы БДР, такие как тревога, боль и раздражительность (табл. 1; Kurian и соавт., 2009). Такие резидуальные симптомы сохраняются как после фармакотерапии, так и после психотерапии (Fava и соавт., 2007) и не зависят от внешних факторов, таких как стрессовые события жизни, социальная поддержка и выражение эмоций (Paykel, 2008).
Неполная приверженность пациентов терапии, которая варьирует от 10 до 60% в разных исследованиях, также связана с наличием резидуальных симптомов (Lingam, Scott, 2002). Недостаточная приверженность терапии и преждевременное прекращение лечения соотносятся с четырьмя взаимодействующими категориями показателей, объединяемых понятием неудовлетворительной приверженности: факторы, специфичные для депрессии, факторы пациента (демографические, отношение к медикаментам и заболеванию), факторы врача (отношение к заболеванию, терапии и взаимодействию с пациентом) и факторы терапии (например, режим терапии, побочные эффекты). Хотя многие из этих факторов сложно изменить, фактор побочных эффектов и, соответственно, приверженность терапии можно скорректировать обсуждением их с пациентом (Bull и соавт., 2002; Demyttenaere и соавт., 2008).
Рецидив
Достижение ремиссии по завершении фазы купирующей терапии важно не только для улучшения функционирования и самочувствия пациентов, но также и в связи с тем, что в таком случае сама ремиссия будет более стабильной в сравнении с респондерами, у которых сохраняются резидуальные симптомы. В исследовании STAR*D у пациентов, завершивших купирующую терапию в статусе респондеров, не достигнув ремиссии, рецидивы в течение 1-го года наблюдения развивались примерно в 2 раза чаще, несмотря на продолжение терапии, чем у пациентов, достигших ремиссии (Rush и соавт., 2006). Прогностическое значение полной ремиссии выходит за рамки 1-го года после купирующей терапии. В длительном натуралистическом исследовании течения БДР неполный терапевтический эффект был связан с повышенным риском рецидива на протяжении 10 лет (Judd и соавт., 1998). Эти данные свидетельствуют, что резидуальные симптомы, сохраняющиеся после купирующей терапии эпизода БДР, являются одним из немногих значимых предикторов рецидива и, следовательно, заслуживают особого внимания (Kurian и соавт., 2009).
Недостаточная приверженность поддерживающей терапии также является предиктором рецидива. По мере увеличения сроков терапии побочные эффекты, такие как половые дисфункции и прибавка в весе, могут сохраняться и требуют коррекции в фазе поддерживающей терапии для улучшения комплаентности.
Соответственно, для клинициста полная ремиссия должна быть главной целью терапии для улучшения отдаленного прогноза у пациентов с депрессией. Редукция резидуальных симптомов, таких как тревога и нарушения сна, должна быть приоритетной целью фармакологической терапии, поскольку наличие этих симптомов связано с ухудшением качества жизни и функционирования, снижением уровня ремиссии и повышением риска рецидива. Побочные эффекты также требуют внимания на всех этапах терапии, поскольку они влияют на приверженность как купирующей, так и поддерживающей терапии.
Вальдоксан: более стойкая и более качественная ремиссия у пациентов с депрессией
В последние годы особое внимание уделяется персонализации антидепрессантов на основании предикторов терапевтического эффекта. Однако такой подход не обеспечил клинически значимых данных, тогда как другие подходы, такие как новые средства терапии с инновационными фармакологическими профилями, могут быть более успешными. Результаты клинических исследований Вальдоксана (агомелатина), агониста мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагониста 5-HT2C-рецепторов, свидетельствуют о возможности достижения более качественной, стойкой и длительной ремиссии с помощью этого антидепрессанта. Действительно, как показано в клинических исследованиях, Вальдоксан быстро улучшает самочувствие и хорошо переносится, что является важным фактором, облегчающим убеждение пациентов в необходимости приверженности терапии и, соответственно, улучшения результатов поддерживающей терапии (Kasper и соавт., 2010; Kennedy, Emsley, 2006; Kennedy и соавт., 2008; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). Уже на 1-й неделе терапии зафиксировано достоверное улучшение балла Шкалы общего клинического впечатления в сравнении с венлафаксином (р=0,016), а также отмечалось благоприятное влияние на сон и функционирование в дневное время (Lemoine и соавт., 2007).
В трех основных 6- и 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях (Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007) Вальдоксан проявлял статистически достоверный антидепрессивный эффект в соответствии с баллами Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) и Шкалы общего клинического впечатления – «улучшение». Процент респондеров (редукция стартового суммарного балла HAMD минимум на 50%) в группах Вальдоксана составил 49,1% (Kennedy, Emsley, 2006), 54,3% (Olie, Kasper, 2007) и 61,5% (Loo и соавт., 2002). В самом масштабном из этих трех исследований (n=711) через 8 нед терапии 30,4% пациентов в группе Вальдоксана достигли ремиссии (критерий – суммарный балл шкалы HAM-D<7; Loo и соавт., 2002).
В двойном слепом 12-недельном сравнительном исследовании и венлафаксин, и Вальдоксан обеспечивали высокие уровни ремиссии (критерий – суммарный балл Шкалы депрессии Монтгомери–Асберг 12 и менее) на 12-й неделе (73% в группе Вальдоксана против 66,9% в группе венлафаксина, р>0,05; Kennedy и соавт., 2008). Однако, по предварительным 6-месячным данным, Вальдоксан превосходил по эффективности венлафаксин с межгрупповыми различиями в 0,32 балла по Шкале общего клинического впечатления – «улучшение» (p<0,05) и сертралин с достоверно более высоким процентом респондеров по шкале HAMD-17 (76,0% против 63,5%, p<0,005; Kennedy, Rizvi, 2010).
В длительном исследовании профилактики рецидивов (n=492) терапия Вальдоксаном обеспечивала достоверное снижение риска рецидивов у пациентов с рекуррентным БДР из числа респондеров на 8–10-недельную купирующую терапию Вальдоксаном (Goodwin и соавт., 2009). Через 6 мес доля пациентов с рецидивами составила 21,7% для Вальдоксана в сравнении с 46,6% для плацебо (p<0,0001; см. рисунок). Через 10 мес достоверные различия в эффективности профилактики рецидивов в пользу Вальдоксана сохранялись на том же уровне (p<0,0001) (Kennedy, Rizvi, 2010). Кроме того, профилактическая эффективность Вальдоксана в отношении рецидивов была еще выше в подгруппе пациентов с более тяжелой депрессией.
Вальдоксан купирует тревогу и нарушения цикла сон–бодрствование
Как отмечалось, определенные симптомы депрессии, такие как тревога и нарушения цикла сон–бодрствование, связаны со снижением частоты ремиссии и повышением риска рецидива. Вальдоксан достоверно редуцирует эти симптомы, что было показано как в плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследованиях (Kasper и соавт., 2010; Kennedy, Emsley, 2006; Lemoine и соавт., 2007; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007; Stein и соавт., 2008).
Тревога. По результатам метаанализа трех плацебо-контролируемых исследований Вальдоксан обеспечивал статистически достоверную редукцию баллов подшкалы тревоги HAMD-17 в сравнении с плацебо (р<0,001 в сравнении с плацебо). В сравнительных исследованиях снижение суммарного балла Шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) было достоверно более выраженным в группе Вальдоксана, чем в группе сертралина через 6 нед терапии (p<0,05; Kasper и соавт., 2010).
Нарушения цикла сон–бодрствование. На основании того что аномальные изменения параметров сна и архитектуры сна при депрессии обусловлены нарушениями циркадианных ритмов (Morris и соавт., 2007; Peeters и соавт., 2006) и что Вальдоксан нормализует функцию циркадианной системы за счет синергического воздействия на мелатонинергические и серотонинергические рецепторы (Mallei и соавт., 2009; Soumier и соавт., 2009), предполагалось, что Вальдоксан будет оказывать благоприятное влияние на циркадианные ритмы и, следовательно, корректировать нарушения сна (Leproult и соавт., 2005). Действительно, в сравнительном исследовании с венлафаксином пункты вопросника для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) «засыпание» и «качество сна» улучшались в достоверно большей степени при терапии Вальдоксаном, чем при терапии венлафаксином (Lemoine и соавт., 2007). Причем такое благоприятное влияние на сон не могло быть связано с седативным эффектом, поскольку отмечалось одновременное улучшение показателей «легкость пробуждения» и «цельность поведения» (p<0,05 против венлафаксина). Более того, в соответствии с оценками по визуальной аналоговой шкале Вальдоксан обеспечивал более раннее улучшение показателей «бдительность в дневное время» и «ощущение благополучия» в сравнении с венлафаксином (р<0,0001; Lemoine и соавт., 2007). Кроме того, по результатам анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований, у пациентов с депрессией терапия Вальдоксаном обеспечивала более выраженное улучшение по пунктам «ранняя инсомния», «средняя инсомния» и «раннее пробуждение» в сравнении с плацебо (Guilleminault, Quera Salva, 2006). Улучшение сна без сонливости в дневное время представляется уникальным эффектом для антидепрессанта и может быть связано с особым механизмом действия Вальдоксана с воздействием на циркадианные ритмы (Kasper и соавт., 2010; Quera Salva и соавт., 2007).
Хорошая переносимость и приверженность пациентов терапии
По результатам различных исследований и на всех этапах терапии депрессии Вальдоксан обнаруживает сопоставимость с плацебо по показателям переносимости и безопасности (Goodwin и соавт., 2009; Kennedy, Emsley, 2006; Loo и соавт., 2002; Olie, Kasper, 2007). За исключением очень редко встречающегося повышения сывороточных трансаминаз каких-либо клинически значимых изменений в лабораторных параметрах не наблюдалось. Большинство пациентов не отмечали ни гастроинтестинальных симптомов, ни седации или сонливости в дневное время. Также не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в показателях артериального давления, частоты сердечных сокращений, интервала Q–Tc или гормональной секреции (включая пролактин).
Изолированное и обратимое повышение аланинаминотрасферазы и/или аспартатаминотрасферазы с более чем 3-кратным превышением верхней границы нормы отмечалось у 1,1% пациентов, получавших Вальдоксан, в сравнении с 0,7% в группе плацебо. Эти изменения в концентрации трансаминаз не сопровождались никакими клиническими проявлениями (Kennedy, Rizvi, 2010).
Половая функция и масса тела. Снижение половой функции и повышение массы тела относятся к типичным проблемам переносимости антидепрессантов и, как считается, неблагоприятно влияют на приверженность пациентов длительной терапии. Однако в соответствии с данными клинических исследований половая функция и масса тела не меняются при терапии Вальдоксаном. В 12-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с венлафаксином, специально разработанном для оценки половой функции у пациентов с депрессией с сохранной половой функцией, на момент назначения препаратов исследования связанная с терапией половая дисфункция достоверно реже отмечалась у пациентов, получающих Вальдоксан, в сравнении с пациентами, получающими венлафаксин (Kennedy и соавт., 2008). Достоверно меньше мужчин сообщали о снижении полового влечения/желания в группе Вальдоксана (3,6%), чем в группе венлафаксина (19,4%; р<0,01), так же как и меньше женщин жаловались на нарушение функции оргазма в группе Вальдоксана (4,3%), чем в группе венлафаксина (21,2%; p<0,0001). Суммарная частота нарушений половой функции также была ниже в группе Вальдоксана в сравнении с группой венлафаксина. Превосходство Вальдоксана по переносимости в контексте половой функции также установлено в сравнении с пароксетином у здоровых добровольцев мужского пола (Montejo и соавт., 2010). Умеренная или тяжелая половая дисфункция отмечалась у 4,5% мужчин в группе Вальдоксана 25 мг, у 4,8% в группе Вальдоксана 50 мг, у 61,9% в группе пароксетина 20 мг и 0% в группе плацебо (p<0,0001; агомелатин в сравнении с пароксетином). В перспективе представляется интересным подтвердить нейтральность Вальдоксана в отношении половой функции в сравнении с другими антидепрессантами, такими как миртазапин.
Кроме того, показано, что Вальдоксан не влияет на массу тела, о чем свидетельствуют результаты анализа объединенных данных клинических исследований Вальдоксана. В течение 6 мес терапии доли пациентов с клинически значимым повышением массы тела (на 7% и более относительно стартовых показателей) были одинаковыми в группах Вальдоксана и плацебо (5,0 и 5,7% соответственно; р>0,5; Kennedy, Rizvi, 2010).
Симптомы отмены. Поскольку в условиях реальной клинической практики пациенты с депрессией нередко забывают принимать таблетки, возникает проблема симптомов отмены, которые могут развиваться при резкой остановке терапии антидепрессантами и существенно влиять на приверженность пациентов длительной терапии. В исследовании, специально разработанном для оценки симптомов отмены после резкого прекращения приема препарата, пациенты в ремиссии рандомизировались для назначения плацебо или продолжения предшествующей терапии Вальдоксаном или пароксетином (Montgomery и соавт., 2004). Через 1 нед после прекращения терапии баллы Шкалы связанных с отменой признаков и симптомов (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms) были одинаковыми у пациентов, продолживших и прекративших прием Вальдоксана (4,4 против 3,0; p=0,250), но достоверно повышались у пациентов, прекративших терапию пароксетином в сравнении с пациентами, продолжавшими прием пароксетина (7,3 против 3,5; p<0,001). Отмена пароксетина сопровождалась достоверно более высокими показателями инсомнии, сновидений, головокружения, мышечных болей, тошноты, диареи, выделений из носа и озноба.
Приверженность пациентов терапии. Благоприятный профиль побочных эффектов, включая нейтральность в отношении половой функции и массы тела, в сочетании с ремиссией симптомов депрессии, улучшением сна и редукцией тревоги предполагает возможность высокой комплаентности пациентов при длительной терапии Вальдоксаном. Действительно, в трех исследованиях, продолжавшихся до 6 мес, частота преждевременной отмены Вальдоксана была низкой (Kennedy, Rizvi, 2010). В двух сравнительных исследованиях с венлафаксином процент пациентов, полностью завершивших терапию, составил от 70,3 до 73,0% в группах Вальдоксана против 61,7–64,7% в группах венлафаксина. В сравнительном исследовании с сертралином процент завершивших терапию пациентов в группе Вальдоксана составил 64,7% против 58,3% в группе сертралина. Эти различия достигали статистически достоверного уровня в метаанализе объединенных данных (n=454); доля пациентов, завершивших 6 мес терапии, была достоверно выше в группе Вальдоксана, чем в группе препаратов сравнения (69,4% против 61,5%, p<0,012; Kennedy, Rizvi, 2010). Кроме того, процент пациентов с преждевременной отменой терапии из-за связанных с терапией нежелательных явлений был достоверно ниже в группе Вальдоксана, чем в группах венлафаксина (4,2 и 3,7% для Вальдоксана против 14,9 и 10,8% для венлафаксина) или сертралина (6,7% для агомелатина против 12,5% для сертралина).
Заключение
Вальдоксан является новым антидепрессантом с инновационным механизмом действия. Считается, что низкий уровень рецидивов в цитированных исследованиях объясняется кумулятивным эффектом Вальдоксана на всех этапах терапии депрессии. Во-первых, Вальдоксан быстро редуцирует симптомы депрессии уже на первой неделе терапии; следовательно, повышается вероятность того, что пациенты будут более привержены терапии и продолжат лечение. Во-вторых, антидепрессивный эффект в фазе купирующей терапии в совокупности с уменьшением резидуальных симптомов, таких как тревога и нарушения цикла сон–бодрствование, связанных с депрессией, способствует редукции частоты рецидивов. В-третьих, низкая частота рецидива в сочетании с сохранностью половой функции и массы тела во время ремиссии с большей вероятностью будут способствовать повышению приверженности пациентов длительной терапии. Таким образом, комбинация указанных уникальных свойств предполагает, что терапия Вальдоксаном обеспечит более стойкую и длительную ремиссию.
Список исп. литературыСкрыть список1. Bull SA, Hu XH, Hunkeler EM et al. Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient-physician communication. JAMA 2002; 288: 1403–9.
2. Demyttenaere K, Adelin A, Patrick M et al. Six-month compliance with antidepressant medication in the treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 36–42.
3. Fava GA, Grandi S, Zielezney M et al. Cognitive behavioral treatment of residual symptoms in primary major depressive disorder. Am J Psychiatry 1994; 151: 1295–9.
4. Fava GA, Ruini C, Belaise C. The concept of recovery in major depression. Psychol Med 2007; 37: 307–17.
5. Fava M, Rush AJ, Alpert JE et al. Difference in treatment outcome in outpatients with anxious versus nonanxious depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2008; 165: 342–51.
6. Frank E, Prien RF, Jarrett RB et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851–5.
7. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F and the Aglomentine Study Group. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128–37.
8. Guilleminault C, Quera Salva MA. Impact of the melatonergic antidepressant Valdoxan on sleep-wake rhythms of depressed patients. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (Suppl. 4): 317.
9. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 694–700.
10. Kasper S, Hajak G, Wulff K et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71 (2): 109–20.
11. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
12. Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS Drugs 2010; 24 (6): 479–99.
13. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 329–33.
14. Kurian BT, Greer T, Trivedi MH. Strategies to enhance the therapeutic efficacy of antidepressants: targeting residual symptoms. Expert Rev Neurother 2009; 9: 975–984.
15. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
16. Leproult R, Van Onderbergen A, L\'hermite-Baleriaux M et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 298–304.
17. Lingam R, Scott J. Treatment non-adherence in affective disorders. Acta Psychiatr Scand 2002; 105: 164–72.
18. Loo H, Hale A, D\'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
19. Mallei M. Zappettini S, Musazzi L et al. Agomelatine reduces glutamate release induced by acute stress, possible synergism between melatonin and 5HT2C properties. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19 (Suppl. 3): 441.
20. Montejo AL, Prieto N, Terleira A et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX Scale. J Psychopharmacol 2010; 24: 111–20.
21. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
22. Morris DW, Rush AJ, Jain S et al. Diurnal mood variation in outpatients with major depressive disorder: implications for DSM-V from an analysis of the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Study data. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1339–47.
23. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
24. Paykel ES. Partial remission, residual symptoms, and relapse in depression. Dialogues Clin Neurosci 2008; 10: 431–7.
25. Peeters F, Berkhof J, Delespaul P et al. Diurnal mood variation in major depressive disorder. Emotion 2006; 6: 383–91.
26. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691–6.
27. Rush AJ, Kraemer HC, Sackhein HA et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1841–53.
28. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163: 1905–17.
29. Soumier A, Banasr M, Lortet S et al. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2390–403.
30. Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (5): 561–6.
31. Thase ME. Pharmacotherapeutic treatment strategies for antidepressant nonresponse. J Clin Psychiatry 2009; 70: 42.
32. Trivedi MH. Tools and strategies for ongoing assessment of depression: a measurement-based approach to remission. J Clin Psychiatry 2009; 70 (Suppl. 6): 26–31.
33. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163: 28–40.
1 февраля 2011
Количество просмотров: 2433