Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005

  Существуют и другие сложности в прогнозировании терапевтического результата. Так, обращают на себя внимание довольно высокая эффективность краткосрочной терапии ГТР и значительные трудности, возникающие при долгосрочном лечении [6, 16–19]. В ряде случаев не удается оптимизировать терапию ни своевременной сменой препарата, ни с помощью методов интенсивной психофармакотерапии (высокие дозы, парентеральное введение). В других случаях, наоборот, несмотря на относительную тяжесть расстройства, терапия оказывается неожиданно высокоэффективной.
   Требует специального анализа тот факт, что, с одной стороны, значительное число больных с ГТР оказываются устойчивыми к психофармакотерапии, а с другой – именно при ГТР, по некоторым данным [20, 21], обнаруживается один из самых высоких в психиатрии показателей плацебо-эффекта (ПЭ).
   Поскольку тактика лечения ГТР с научной точки зрения разработана недостаточно, на практике выбор конкретной методики лечения определяется либо субъективными предпочтениями лечащего врача, либо наличием/отсутствием в его распоряжении того или иного препарата. В этой связи не вызывает сомнения важность научной разработки методов предикции эффективности терапии ГТР, позволяющих проводить лечение дифференцированно.
   Разработанная “концепция индивидуальной чувствительности к действию препаратов” [22] позволяет рассматривать ГТР как наиболее адекватную модель для изучения индивидуальных реакций и их различия в процессе психофармакотерапии, которые не нивелируются, как при психотической симптоматике, а, наоборот, выявляются наиболее отчетливо. В частности, среди факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к действию психотропных средств, выделяют индивидуально-типологические свойства личности. Например, высокий уровень невротизма, интровертированность, эмоциональная нестабильность – личностные паттерны, определяющие благоприятную реакцию на транквилизаторы у больных с невротическими расстройствами.
   Одним из перспективных направлений исследования в этой области представляется изучение плацебо-реактивности. По мнению И.П.Лапина (2001 г.), ПЭ отражает внутреннюю динамичность патологического состояния, а также готовность организма к изменениям [23].
   ПЭ при ГТР как предмет специального исследования мало изучен [24, 25]. Дело в том, что большинство сведений о ПЭ получено из работ, где плацебо применяли в качестве контроля. Понятно, что ПЭ при этом целенаправленно не изучали. Вместе с тем данные по сравнительной эффективности плацебо и различных препаратов представляют определенный интерес. P.Perry, K.Bever-Stille (1996 г.), анализируя результаты ряда исследований, сравнивающих эффективность различных препаратов (в основном бензодиазепинов и SSRI-антидепрессантов) и плацебо при ГТР, обнаружили, что плацебо по эффективности уступало активным препаратам лишь в 33–50% исследований [24]. По данным K.Solomon и R.Hart (1978 г.), изучивших результаты 78 исследований, сравнивавших эффективность бензодиазепинов и плацебо, в 56% случаев эффективность препаратов значительно превосходила плацебо, в 26% превосходство было незначительным, в 14% эффективность препарата и плацебо была равной и в 1,3% ПЭ превосходил эффект бензодиазепинов [26]. В исследовании A.Gelenberg, R.Lydiard, R.Rudolph, L.Aguiar, J.Haskins, E.Salinas (2000 г.) пациенты с ГТР в течение 6 мес принимали венлафаксин или плацебо [27]. В конце 28-й недели терапии динамика по шкале НАМ-А в группе пациентов, принимавших препарат, составила 13,4 пункта, по CGI – 2,2 пункта (положительный эффект на терапию наблюдали у 69% пациентов). В группе, проходившей плацебо-терапию, положительная динамика отмечена в 42–46% случаев, при этом редукция симптоматики по HAM-A составила в среднем 8,7 пункта. При оценке динамики состояния пациентов по CGI ПЭ превосходил эффект венлафаксина (среднее значение редукции составило 3,0 для плацебо и 2,2 для венлафаксина).
   Castillo и соавт. (1987 г.), Ross и Matas (1987 г.), Zung (1987 г.) при исследовании эффективности анксиолитической терапии обнаружили, что редукция симптомов тревоги при применении бензодиазепинов и плацебо достоверно не отличается [28–30]. Tyrer и Owen (1984 г.) приводят данные о том, что диазепам, буспирон и плацебо при краткосрочной терапии (1 нед) не отличаются по выраженности эффекта [31]. Zung (1987 г.) выявил, что клоразепат эффективнее плацебо лишь при наличии дисфории в структуре ГТР [30].
   Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, что показатели ПЭ при ГТР довольно широко варьируют (см. таблицу). Так, по данным L.Sperry (1978 г.) [32], ПЭ при ГТР равен 50%, в других работах этот показатель достигает 60% [20] и 67% [21]. В некоторых исследованиях, напротив, ПЭ не превышает 20%, а в отдельных работах – 16% [33].
   Показатели эффективности фармакотерапии варьируют от 40 до 73%, при психотерапии – от 35 до 79%, однако наиболее разноречивые данные отмечаются при назначении плацебо (диапазон от 16 до 47%). Интересно, что наиболее низкий ПЭ (16%) отмечался в исследовании, в котором препарат сравнения атаракс также показал невысокую эффективность (40,7%), уступающую даже ПЭ, полученному в других исследованиях ГТР. Наоборот, относительно высокий ПЭ регистрировался в исследованиях, в которых эффективность активной терапии также была выраженной. Иными словами, просматривается тенденция: чем лучше результат активной терапии, тем выше эффект плацебо-терапии, проводимой в тех же условиях у того же контингента больных.
   Следует также отметить, что истинная частота ПЭ выше, чем это следует из данных, полученных в ходе большинства современных плацебо-контролируемых исследований препаратов. Объясняется это тем, что плацебо-респондеры, выявляющиеся на скрининговом этапе, обычно исключаются из исследования. Таким образом, данные сравнительной эффективности изучаемого препарата и плацебо оказываются получены на материале больных заведомо с невысокой плацебо-реактивностью. Это оправдано при исследовании эффективности новых препаратов, однако ограничивает возможности оценки самого ПЭ.
   Считается, что широкий диапазон выраженности ПЭ при тревожных расстройствах связан с влиянием разнообразных неспецифических факторов, таких как личностные характеристики пациента, отношение пациентов к лечению и даже окружающая его обстановка. Так, в исследовании Chassan и соавт. (1980 г.) было доказано, что благоприятное отношение пациентов к лечащему врачу коррелирует с положительным ПЭ [36]. A.Shapiro (1997 г.) отметил, что в случае когда плацебо представлено препаратом, пациенты, изначально предпочитающие фармакотерапию, будут иметь более выраженный ПЭ, чем те, кто предпочитает исключительно психотерапию [37].
   По мнению Р.Beecher (1995 г.), существует особая группа пациентов, которая отличается особой восприимчивостью к плацебо. Подразумевается, что вне зависимости от вида патологии выраженность ПЭ коррелирует с определенным складом личности [38]. Так, И.П.Лапин характеризует личность плацебо-респондера как экстравертированную, тревожную, зависимую, эмоционально лабильную, социально консервативную, отличающуюся высоким уровнем комплаентности [23]. Некоторые авторы обращают внимание на такое свойство личности, как высокую внушаемость плацебо-респондеров [39, 40]. S.Fisher и R.Greenberg (1978 г.) выявили у плацебо-респондеров свойство личности, обозначенное ими как аквисентность [41]. Последняя характеризуется открытостью (экстравертированностью), доверчивостью, раскрепощенностью. Авторы обнаружили, что аквисентные лица хорошо реагируют не только на плацебо, но и на активные лекарства. Таким образом, аквисентность может быть одним из личностных предикторов эффективности терапии.
   Чаще всего среди свойств личности, предрасполагающих к ПЭ, выделяют тревожность. В частности, такие данные получены на материале больных депрессиями [25, 23]. Однако известно, что черты повышенной тревожности часто обнаруживаются и в преморбиде больных ГТР. Большая частота и выраженность ПЭ, выявленные в ряде исследований этого расстройства, видимо, отчасти объясняются этим обстоятельством.
   Следует отметить, что часть исследователей отрицают роль личностных факторов в реализации ПЭ (L.Gliedman, 1958) [42]. Утверждается, что ПЭ может возникать у любых пациентов, но в определенных условиях (например, длительные и прочные отношения между пациентом и доктором, высокая степень уверенности пациента в результатах лечения, авторитетность врача, инвазивность терапии).
   Представляют интерес сведения о скорости появления ПЭ и его дальнейшей динамике. В этом отношении следует отметить работу T.Taiminen (1997 г.), который обнаружил отличия плацебо-реактивности при ГТР и шизофрении [43]. Исследуя скорость наступления ПЭ, автор обнаружил, что для ГТР более характерно резкое развитие ПЭ, а для шизофрении – постепенное. Вместе с тем, судя по специальной литературе, мнения исследователей относительно динамики ПЭ противоречивы. Одни авторы указывают на длительность и устойчивость ПЭ при ГТР, другие – на его краткосрочность. По данным L.Pancheri (1991 г.), примерно у 30% больных с ГТР при приеме плацебо улучшение сохраняется в течение 2 мес [44]. По результатам, полученным А.Б.Смулевичем и соавт. (1998 г.), при плацебо-терапии тревожно-фобических расстройств (в том числе ГТР) выраженный ПЭ отмечен у 45% больных, а через 3 года плацебо-эффективность составляла до 35%, что свидетельствует о довольно высокой устойчивости ПЭ в этих случаях [17]. Противоположной точки зрения придерживаются M.Mellergard, N.Rosenberg, (1991 г.), которые выявили, что в отличие от фармакологического эффекта ПЭ при ГТР характеризуется довольно быстрым появлением, но незначительной продолжительностью [45]. По мнению других авторов, ПЭ реализуется аналогично тому, как разворачивается эффект активного фармакологического воздействия; при этом плацебо как бы имитирует действие соответствующего лекарственного препарата [23, 37]. Эти данные подтвердились в ходе применения плацебо и фармакотерапии при легкой форме ГТР – динамика симптоматики в этих случаях совпадала. Этот феномен A.Shapiro (1997 г.) объяснял психологическим механизмом “позитивного ожидания” [37]. При средней и выраженной тревоге выявлялась другая закономерность: в течение первой недели терапии обнаруживалось превосходство фармакотерапии (диазепам) над плацебо; на более отдаленных этапах лечения это превосходство значительно уменьшалось [46].
   Таким образом, существуют различия выраженности ПЭ в зависимости не только от продолжительности его применения, но и от степени тяжести расстройства.
   Из общей медицины известно, что особенно отчетливо ПЭ проявляется при болевой симптоматике [47–49]. Отмечен довольно высокий ПЭ (до 40%) при вегетативных дисфункциях (например, при соматоформных расстройствах) [50]. Как известно, в структуре ГТР соматические и вегетативные нарушения представлены очень широко (загрудинные боли [51–54], гипервентиляционный синдром, синдром раздраженной кишки [55, 56]). Однако специальные исследования эффективности плацебо в отношении болевых, а также других соматизированных проявлений тревоги при ГТР не проводились. Таким образом, остается неясным, какие симптомы тревожного состояния больше всего подвергаются редукции в процессе плацебо-терапии.
   В заключение хотелось бы упомянуть еще об одном аспекте применения плацебо, который может представлять определенный научный и практический интерес. Речь идет об отдельных публикациях, которые позволяют рассматривать ПЭ в качестве возможного предиктора эффективности терапии тревожных расстройств. В частности, показано, что пациенты с положительным ПЭ характеризуются более мягкой формой течения ГТР (отсутствие или незначительная выраженность сопутствующих психопатологических синдромов, короткая длительность заболевания). По мнению ряда авторов [21, 57, 58], такое благоприятное течение ГТР соответствует и наиболее эффективным в отношении психофармакотерапии клиническим вариантам этого расстройства.
   Анализ результатов некоторых исследований позволяет проследить определенную тенденцию, в соответствии с которой обнаруживается корреляция между результатами эффективности плацебо и фармакотерапии: при возрастании ПЭ повышаются показатели эффективности психофармакотерапии. Среди личностных характеристик у плацебо-респондеров и лекарственных респондеров имеются общие черты, такие как преморбидно высокий уровень тревожности, экстравертированность, ориентация на внешние воздействия [22, 23, 39, 40]. По предположительному мнению N.Rosenberg, M.Mellergard, R.Rosenberg, P.Beck, J.Ottosson (1999 г.), плацебо-респондеры, вероятно, будут более чувствительны к терапии, чем плацебо-нонреспондеры [45].
   С современных позиций эффективность фармакологического средства, применяемого у больных с пограничным уровнем психических расстройств, определяется в каждом конкретном случае не только, а может быть и не столько собственно фармакологическими свойствами препарата, сколько готовностью организма к изменениям, которая проявляется восприимчивостью к применяемому лекарству. С этих позиций ПЭ при ГТР в наиболее чистом виде отражает такую готовность, т.е. может служить маркером эффективности предстоящей терапии.