Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2021

Experience of using Tiapridal (Tiapride) in the elderly

E.Yu. Abritalin1, 2, 3, A.A. Krasnov3

1North-Western State Medical University named after V.I. I.I. Mechnikova, Department of Psychotherapy, Medical Psychology and Sexology
gii, 191015, St. Petersburg, st. Kirochnaya, 41
2Institute for Medical Education, National Medical Research Center named after V. A. Almazova, Department of Neurology and Psychology
khiatrii, 197341, St. Petersburg, st. Akkuratova, 2
3Military Medical Academy named after V.I. CM. Kirov, Department of Psychiatry, 194044, St. Petersburg, st. Academician Lebedev, 6

Summary
Tiapridal® is an original drug (INN tiapride), a highly selective blocker of dopamine D2, D3 and D4 receptors, as well as a 5-HT4 partial agonist and a 5-HT7 serotonin receptor blocker. This receptor profile determines the therapeutic effects of the drug (antipsychotic, antidepressant, anxiolytic, analgesic, etc.), as well as its good tolerance and low likelihood of side effects (such as sedation, orthostatic hypotension and tachycardia, anticholinergic effects). The safety of the drug, primarily in relation to the risk of developing extrapyramidal disorders, determines the possibility of using Tiapridal in the elderly.
antipsychotic, tiapridal, tiapride, old age.
For citation: E.Yu. Abritalin, A.A. Krasnov. Experience of using Tiapridal (Tiapride) in the elderly. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 1: 11–15.

Препарат тиаприд был синтезирован в 1972 г. во Франции и с 1977 г. стал активно применяться сначала во Франции, Италии и ФРГ, а затем, с 1981 г., – в Швейцарии, СССР и других странах [1; 2]. Как и сульпирид, синтезированный раньше, тиаприд относится к антипсихотикам группы сульфонил-замещенных производных бензамида. Позже в рамках этой группы также были разработаны препараты амисульприд и сультоприд. Считается, что тиаприд по антипсихотической активности самый слабый препарат в данной группе, однако при этом он реже других сульфонил-замещенных производных бензамида вызывает экстрапирамидные расстройства, при том что на фоне приема других препаратов данной группы подобные побочные эффекты в целом возникают крайне редко [3, 4]. В некоторых источниках тиаприд и сульпирид относят к атипичным нейролептикам, в других их называют типичными антипсихотиками со свойствами атипичных [4-6].
Тиаприд является высокоселективным блокатором дофаминовых D2, D3 и D4-рецепторов, почти не имеет сродства к D1-дофаминовым рецепторам, а также к различным не дофаминергическим рецепторам, в частности к H1-гистаминовым, М-холинергическим, α1- и α2-адренергическим рецепторам, к большинству подтипов серотониновых рецепторов (кроме 5-HT4 и 5-HT7). Такой рецепторный профиль обуславливает хорошую переносимость тиаприда, низкую вероятность возникновения таких побочных эффектов, как седация, ортостатическая гипотензия и тахикардия, антихолинергические эффекты (запоры, сухость во рту, парез аккомодации, мидриаз и др.) [7, 8].
Кроме того, тиаприд является сильным парциальным агонистом 5-HT4 и блокатором 5-HT7 подтипа серотониновых рецепторов, что определяет его антидепрессивную, противотревожную и анальгетическую активность, а также способность тиаприда нормализовывать циркадные ритмы и положительно влиять на когнитивную сферу [4, 9].
Свойства препарата во многом зависят от его дозировки. В небольших дозах тиаприд преимущественно блокирует пресинаптические D2 и D3-дофаминовые рецепторы, одновременно проявляя парциальную агонистическую активность по отношению к 5-HT4 серотониновым рецепторам, что обуславливает дезингибирующее, активирующее, про-дофаминергическое и антидепрессивное действие. 
В более высоких дозах селективность в отношении подтипов дофаминовых рецепторов утрачивается, и тиаприд начинает оказывать умеренное антипсихотическое действие [10]. 
В настоящее время на российском рынке присутствует оригинальный препарат Тиапридал® (МНН тиаприд). Данный препарат успешно применяется при нарушении поведения, при купировании соматоформных болевых синдромов и при умеренно выраженных психотических расстройствах среди пациентов разного возраста. Низкая вероятность развития побочных эффектов, прежде всего экстрапирамидных расстройств, определяет возможность использования Тиапридала у лиц пожилого возраста. Для демонстрации данного положения приводятся следующие клинические примеры.

Клинический случай 1. Пациентка А., 1953 года рождения, обратилась в августе 2017 г. по инициативе родственников с жалобами на то, что ее «отравляет» супруг, проживающий с ней вместе. При беседе сообщила, что «понимает» действия подсыпаемого в ее пищу яда на основе изменения самочувствия («тошнит», «мутит», «болит бок», «слабеют ноги»). Неоднократно сообщала о своих подозрениях взрослым детям (сын 39 лет и дочь 34 лет), проживающим отдельно, периодически отказывалась принимать пищу дома, похудела за последние несколько месяцев примерно на 9–10 кг (на момент первичного осмотра весила 54,2 кг при росте 163 см). 
Со слов сына пациентки, отец (супруг больной) ранее имел выраженные проблемы с алкоголем и неоднократно лечился, в связи с чем дети пациентки первоначально не могли исключить такого поведения со стороны отца, особенно с учетом того, что ранее пациентка никогда не обращалась за психиатрической помощью и ее аргументы были «весьма убедительны». Дети трижды в течение последнего года (с тех пор, как мать стала жаловаться на «отравление») сдавали мочу и образцы пищи пациентки на химико-токсикологическое исследование, однако никаких токсических соединений обнаружено не было. Этот факт, а также то, что жалобы пациентки становились все более «нелепыми» («подсыпает яд в постель, чтобы впитался через кожу», «добавляет что-то в освежитель воздуха, чтобы задохнулась» и т.п.), привели к выводу о том, что симптомы пациентки (тошнота, общее недомогание) имеют другую причину. 
До визита к психиатру пациентка была осмотрена разными медицинскими специалистами, включая терапевта и невролога, однако выраженных сомато-неврологических нарушений, объясняющих предъявляемые жалобы, обнаружено не было. По результатам магнитно-резонансного исследования от 31.07.2016 г.: данных за острое нарушение мозгового кровообращения не получено; МР-картина ангиоэнцефалопатии; МР-картина расширения наружных ликворных пространств. К моменту первичного обращения пациентка не принимала никаких лекарственных препаратов.
Из анамнеза жизни: родилась и выросла в Псковской области, получила среднее медицинское образование, работала в разных медицинских учреждениях, с 23-летнего возраста проживает в Ленинграде (Санкт-Петербурге). 
В молодости увлекалась живописью, любила посещать различные выставки, при этом отличалась общительным характером, имела много друзей. Замужем один раз, в браке двое детей. В настоящее время на пенсии по возрасту, проживает вместе с супругом в отдельной квартире. Никогда не курила, алкоголь практически не принимает.
При первичном психиатрическом осмотре: сознание не помрачено, ориентирована в месте, времени и собственной личности верно. Контакту доступна, на вопросы отвечает в плане заданного, голос негромкий, но достаточно модулированный. Несколько тревожна, сообщает, что согласилась на осмотр психиатра по настоянию детей, хотя психиатр, по ее мнению, больше нужен мужу, «раз он такое делает». Подробно рассказывает об изменениях в самочувствии, связанных с «отравлением», многократно подчеркивает, что она «не сумасшедшая», хотя «это выглядит все как бред». Фон настроения неустойчивый, при беседе часто заискивающе улыбается. Мышление обстоятельное, расстройства восприятия не выявляются. Интеллектуально-мнестически в пределах возрастной нормы, внимание в полном объеме, критика к состоянию отсутствует.
От предложенного экспериментально-психологического обследования отказалась, мотивируя это тем, что «сама» лучше психолога знает, что у нее «все в порядке с головой» («хватит того, что к психиатру привели»). На основании полученных данных был установлен диагноз: паранойяльное бредовое расстройство (F22.01). Пациентке было рекомендовано стационарное лечение, от которого она категорически отказалась. В то же время согласилась принимать терапию амбулаторно, чтобы «чуть подуспокоиться от всего этого». Был назначен рисперидон в дозе 0,5–1 мг/сут, однако после нескольких дней применения препарата пациентка отказалась продолжать его принимать, объясняя это тем, что «чувствует», как лекарство ее «прибивает», и не считает, что ей нужно лекарство, которым «лечат шизофреников». 
Был назначен тиаприд (Тиапридал®) в дозе 100 мг (постепенная титрация от 0,025 до 0,1). Выбор в пользу данного препарата был обусловлен тем, что наряду с умеренной антипсихотической активностью и благоприятным профилем безопасности тиаприд имеет инъекционную форму, что при неудовлетворительном комплаенсе позволило бы применять его парентерально.
При контрольном осмотре через две недели было установлено, что пациентка после нескольких дней приема таблеток почувствовала незначительно выраженный депримирующий эффект, вследствие чего сначала явно, а затем скрыто стала пропускать прием лекарственных препаратов. При обнаружении подобных действий контролирующий терапию сын пациентки организовал применение тиаприда в инъекционной форме. На момент осмотра больная сообщила о том, что «травить» муж продолжает («то газом, то еще чем-то»), отрицала факт того, что не всегда принимала назначенный препарат в таблетках, однако позже объяснила свое поведение тем, что на фоне психофармакотерапии, по ее мнению, супругу будет легче «расправиться» с нею, т.к. она «потеряет контроль». В то же время согласилась, что «стало чуть поспокойнее на душе», поэтому на отказе от терапии категорически не настаивала.
В дальнейшем контрольные осмотры осуществлялись с периодичностью один раз в две-три недели. Пациентка не получала никакой другой терапии в данный период времени, продолжала наблюдаться у терапевта по месту жительства. Первые полгода ежемесячно, а в дальнейшем ежеквартально выполнялись контрольные ЭКГ-обследования для своевременной диагностики потенциально возможного удлинения интервала QT. В течение первых семи месяцев приема тиаприда сохранялось амбивалентное отношение к терапии, периодически отказывалась от таблеток, вследствие чего получала инъекции тиаприда внутримышечно. Доза препарата постепенно была увеличена до 200 мг/сут (по 0,1 утром и вечером), назначенную терапию переносила хорошо, имевший место в начале приема лекарственного препарата депримирующий эффект в дальнейшем не отмечался. С восьмого месяца терапии отказов от приема препарата уже не было, в связи с чем пациентка в дальнейшем получала терапию только перорально.
Несмотря на сохраняющиеся идеи отравления, по наблюдению родственников больной, она стала гораздо спокойнее, существенно реже звонила и жаловалась на супруга. При контрольных осмотрах бредовые идеи активно не высказывала, а подтверждала наличие переживаний только в ответ на вопросы об этом. Через год после начала терапии отмечалась практически полная дезактуализация бредовых переживаний, пациентка соглашалась продолжать терапию («ну раз так нужно, то можно… я уже привыкла»). К этому моменту поправилась до 58 кг и тем самым, со слов самой больной и ее родственников, достигла своего «привычного веса». Визиты к психиатру становились все более редкими, поскольку психическое состояние пациентки устраивало в полной мере как ее саму, так и ее родственников.
В начале 2019 г. родственники пациентки вновь обратились за помощью в связи с тем, что больная стала высказывать жалобы ипохондрического характера. За два месяца до этого она стала жаловаться на ухудшение аппетита, периодические «ознобы», болевые ощущения в пояснице. Участковый терапевт рекомендовал госпитализацию, однако в стационаре пациентку обследовали (анализы крови и мочи, рентгенография легких, ЭКГ) и, после анализа полученных данных, выписали, не обнаружив объективных данных в пользу наличия соматической патологии, объясняющей предъявляемые ею жалобы. При психиатрическом осмотре больная сообщила, что «подозревает» у себя «онкологию», т.к. «никто ничего не находит, а мне все хуже и хуже». К моменту визита пациентка не получала тиаприд в течение четырех месяцев: родственники самостоятельно отменили прием препарата в связи со стабильным психическим состоянием и отсутствием бредовых высказываний в течение длительного времени. При беседе с больной об имевших место ранее переживаниях об «отравлении» со стороны супруга, пациентка ответила, что «это давно все в прошлом», «показалось мне тогда… а может, и тогда не он меня травил, а я уже болела онкологией». Учитывая положительный опыт приема тиаприда в прошлом, было рекомендовано возобновить прием Тиапридала с постепенной титрацией до 200 мг/сут.
Через месяц после возобновления антипсихотической терапии пациентка предъявляла жалобы на снижение аппетита, повышенную тревожность, снижение настроения. Убежденность в наличии онкологического заболевания высказывалась менее экспрессивно, однако в целом ипохондрические идеи продолжали сохраняться. К терапии был добавлен агомелатин в дозе 25 мг вечером и гидроксизин до 25 мг в течение дня. В течение трех последующих месяцев отмечалась некоторая положительная динамика в виде улучшения качества сна, уменьшения частоты жалоб по поводу плохого самочувствия, однако полной редукции ипохондрических переживаний не отмечалось. Кроме того, сохранялся гипотимный фон настроения и повышенная тревожность (гидроксизин практически не принимала, т.к. ощущала «тяжесть в голове» после приема препарата). Увеличение дозы агомелатина до 50 мг/сут не способствовало существенному изменению ситуации, в связи с чем через четыре месяца после начала приема агомелатина было принято решение о смене антидепрессивной терапии на эсциталопрам 10 мг/сут.
В течение двух месяцев на фоне сочетанной терапии тиапридом 200 мг/сут и эсциталопрамом 10 мг/сут отмечалась постепенная дезактуализация ипохондрических переживаний, улучшение настроения и аппетита, снижение выраженности тревоги. При контрольных осмотрах в дальнейшем сообщала, что чувствует себя «хорошо», «иногда, бывает, что-то покалывает в пояснице, но не так, как раньше». На вопрос о том, как она может объяснить, почему ей стало лучше на фоне приема психофармакопрепаратов, и было ли «онкологическое» заболевание, ответила, что «как медик» понимает, что «онкология от антидепрессантов никуда не проходит и, наверное, не прошла, но… стало легче и слава богу». Через полгода доза Тиапридала была снижена до 150 мг/сут для уменьшения потенциальных рисков длительного применения нейролептической терапии. 
К настоящему времени продолжает принимать тиаприд и эсциталопрам уже более девяти месяцев (утром: 0,05 тиаприда и 0,01 эсциталопрама, вечером: 0,1 тиаприда и, при эпизодических нарушениях сна, 0,00625 гидроксизина) под контролем психиатра и терапевта по месту жительства, состояние стабильное.

Клинический случай 2. Пациент К., 1946 года рождения. Обратился в сентябре 2019 г. с жалобами на эпизодическую раздражительность, колебания настроения, «нервозность», «недопонимание» со стороны родственников, ощущение «ненужности» детям, болевые ощущения в мышцах плечевого пояса на фоне эмоциональных переживаний.
На прием пришел по инициативе супруги, которая сообщила, что изменения в поведении стали отмечаться в течение последних 5-6 лет: постепенно стал «всем недовольным», высказывал многочисленные безосновательные претензии окружающим (особенно своим взрослым детям), при этом стал нетерпим к возражениям, легко мог «вспылить», «ударить кулаком по столу», однако физической агрессии в отношении кого-либо не проявлял. Позже нередко «раскаивался» в сказанном, извинялся за несдержанность, но последние месяцы подобная «несдержанность» стала проявляться все чаще, при этом на фоне переживаний жаловался на болевые ощущения в плечах и шее. 
По назначению невролога около года назад принимал некоторое время мидокалм до 100 мг/сут без существенного эффекта и дулоксетин до 60 мг/сут. На фоне приема дулоксетина в течение двух месяцев несколько уменьшилась выраженность болевых ощущений в верхнем плечевом поясе, однако раздражительность и «брюзжание» не уменьшились. Позже, также по назначению невролога, в течение трех недель принимал мемантин до 15 мг/сут, однако на фоне приема препарата отмечалось некоторое усиление «нервозности» и нарушение сна, в результате чего терапия была прекращена и рекомендовано обращение к психиатру.
Из анамнеза: родился и вырос в Новгородской области, после окончания средней школы по направлению поступил в иженерно-строительный институт в Ленинграде и, по завершении вуза с отличием, остался по распределению на одном из ленинградских заводов. В средине 90-х годов был уволен на пенсию по возрасту (производство к тому времени практически закрылось), тяжело переживал уход с работы, но через некоторое время устроился председателем товарищества собственников жилья в многоквартирном доме и работал еще в течение десяти лет (со слов супруги, «попросили» уйти около пяти лет назад, т.к. стали нарастать проявления раздражительности и нетерпимости к «другим мнениям»). Женат повторно, от первого брака детей нет, во втором браке две дочери (44 года и 38 лет к моменту осмотра). За медицинской помощью в течение своей жизни обращался крайне редко (со слов супруги, «лечиться никогда не любил»), травмы головы, операции с применением общего наркоза отрицает. В течение более чем сорока лет курил до полутора пачек в день, последние пятнадцать лет не курит. Алкоголем не злоупотребляет.
Под контролем терапевта в течение последних нескольких лет получает терапию по поводу гипертонической болезни, к моменту визита принимал лозартан 100 мг/сут и ацетилсалициловую кислоту 150 мг/сут. Артериальное давление на фоне получаемой терапии в пределах 140–150/75–85 мм рт. ст., пульс 65–85 в мин. Супруга отметила, что при эмоциональных переживаниях артериальное давление может повышаться до 180/90 мм рт. ст. 
При осмотре сознание ясное, ориентирован в окружающем, времени и собственной личности правильно. На вопросы отвечает после непродолжительных пауз, старается дать развернутый ответ, полностью объясняющий поведение в разных ситуациях. При беседе активно жестикулирует, сопровождает свою речь экспрессивными жестами. Соглашается с тем, что «стал не сдержан в последнее время», но при этом пытается объяснить свою «несдержанность» внешними провоцирующими обстоятельствами: «по несколько раз приходится всем все объяснять! С первого раза ни до кого не доходит!» Мышление обстоятельное, подробно описывает малозначительные детали. Высказывает нестойкие идеи отношения: «соседи постоянно по вечерам стучат – доводят меня! …под окнами машины ни свет ни заря рассекают, словно и не работает никто, – любого здорового с ума сведут!» Интеллектуально-мнестически без выраженной патологии, внимание умеренно истощаемое, критика к состоянию формальная (соглашается с тем, что стал «более нервный» и «можно что-то успокоительное попринимать», однако объясняет изменения в психическом самочувствии внешними обстоятельствами, обвиняет в происходящем окружающих).
По результатам компьютерной томографии выявлены признаки умеренно выраженной смешанной гидроцефалии. По результатам экспериментально-психологического обследования: продуктивность психической деятельности умеренно снижена; признаки деменции, очагового выпадения корковых функций не выявляются; характерна некоторая инертность психических процессов, колебания продуктивности психической деятельности по сосудистому типу; долговременная память, ориентировка всех видов достаточно сохранны, продуктивность запоминания нового материала умеренно снижена, темп сенсомоторных реакций незначительно замедлен; выявляются существенное ослабление устойчивости произвольного внимания, трудность концентрации, выраженная истощаемость; уровень доступных обобщений в пределах средней нормы, суждения в формальных пробах адекватны, структурные нарушения мышления не выявляются; процесс абстрагирования, аналитические возможности, незначительно ослаблены; фон настроения неустойчивый, определяются тревожные проявления в сочетании со склонностью к импульсивным реакциям при высокой чувствительности к ситуациям дезадаптации. 
На основании полученных данных был установлен диагноз: расстройство личности в связи с сосудистым заболеванием головного мозга (F07.01). С учетом жалоб, предъявляемых пациентом, и данных анамнеза (в частности, недостаточная положительная динамика на фоне ранее проводимой терапии) был назначен тиаприд (Тиапридал®) в начальной дозе 50 мг/сут. Выбор препарата определялся его эффективностью при коррекции поведенческих и аффективных нарушений, а также при купировании соматоформных болевых расстройств. Пациент получал тиаприд утром. В течение первых трех недель существенной динамики не отмечалось, затем, после увеличения дозы до 100 мг/сут, наблюдалась незначительная положительная динамика в виде уменьшения выраженности аффективной неустойчивости и улучшения настроения (со слов супруги, «стал чаще улыбаться и меньше ругаться»). Через полтора месяца приема Тиапридала доза была увеличена до 150 мг/сут, при этом первые несколько дней после повышения дозы отмечался незначительно выраженный депримирующий эффект, который в дальнейшем компенсировался при перераспределении дозы в течение дня (50 мг утром и 100 мг вечером). На фоне терапии отмечалась дезактуализация идей отношения и компенсация соматоформных болевых ощущений. Кроме того, стабилизировалось артериальное давление без изменения гипотензивной терапии. При контрольных осмотрах отмечал улучшение своего самочувствия, однако детали улучшения объяснить затруднялся. Информацию о динамике состояния в большей степени сообщала супруга пациента, она же контролировала прием назначенных препаратов. 
Увеличение дозы тиаприда до 200 мг/сут (по 100 мг утром и вечером) не способствовало существенному изменению в состоянии, в то же время участились жалобы на сонливость в первой половине дня. Перераспределение дозы препарата в течение дня (50 мг утром и 150 мг вечером) также не улучшило состояние более, чем было достигнуто на дозе 150 мг/сут, вследствие чего прием тиаприда был возвращен к прежней схеме: 50 мг утром и 100 мг вечером. К настоящему времени пациент получает тиаприд более пяти месяцев, состояние удовлетворительное, побочных эффектов антипсихотической терапии отмечено не было.

Заключение. Таким образом, применение препарата тиаприд (Типридал®) у лиц пожилого возраста может быть эффективно при учете профиля активности данного лекарственного средства и сомато-неврологического состояния пациентов. В приведенных клинических примерах оптимальной дозой оказалась 150 мг/сут, однако в зависимости от психического и сомато-неврологического состояния данная доза может быть увеличена или уменьшена. В этой связи высокий профиль безопасности и хорошая переносимость делают применение Тиапридала оправданным у лиц пожилого возраста с психопатологической симптоматикой. Однако необходимо отметить, что применение любых психофармакопрепаратов у данной возрастной категории больных, особенно антипсихотиков, требует тщательного мониторирования не только психического, но и сомато-неврологического состояния, для своевременной коррекции терапии при появлении признаков ухудшения состояния.