Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2013
Возможность и обоснованность перевода на атипичные антипсихотики больных шизофренией №05 2013
Номера страниц в выпуске:23-28
Более полувека для лечения различных форм и стадий шизофрении используются антипсихотические препараты (нейролептики). Эффективность этой группы лекарственных средств для купирования и профилактики экзацербаций психических расстройств подтверждена методами современной доказательной медицины.
Резюме. До настоящего времени остается дискуссионным мнение о том, что при терапии шизофрении атипичные антипсихотики более эффективны и безопасны по сравнению с классическими нейролептиками. В обзоре представлены данные о наиболее оправданных показаниях для замены классического на атипичный нейролептик.
Ключевые слова: шизофрения, атипичные антипсихотики.
Possibility and validity of switching to atypical antipsychotics for patients with schizophrenia
V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology
People’s Friendship University of Russia, Moscow
Summary. The question if atypical antipsychotics are more effective and safe than conventional antipsychotics in the treatment of schizophrenia is under consideration so far. This review presents data about most reasonable indications for switch from traditional to atypical antipsychotics.
Key words: schizophrenia, atypical antipsychotics.
Более полувека для лечения различных форм и стадий шизофрении используются антипсихотические препараты (нейролептики). Эффективность этой группы лекарственных средств для купирования и профилактики экзацербаций психических расстройств подтверждена методами современной доказательной медицины [11–13].
В ряде исследований даже находит подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков при терапии шизофрении по сравнению с классическими нейролептиками. Однако это суждение до настоящего времени остается дискуссионным [17, 66].
Наиболее обоснованным и вызывающим наименьшие сомнения является представление о возможности и в ряде случаев необходимости замены классических нейролептиков после купирования острого психотического состояния на атипичные антипсихотики с целью профилактики первичных и вторичных негативных расстройств, а также уменьшения выраженности неврологических нежелательных явлений (НЯ) [1, 8–13, 21].
Замена типичных нейролептиков на атипичные
Причиной перемены нейролептика для исследователей и клиницистов служит неудовлетворенность эффективностью и безопасностью традиционных антипсихотиков, связанная с отсутствием или недостаточной редукцией позитивных симптомов, с остаточными негативными расстройствами (такими, как апатия, снижение мотивации, когнитивные нарушения и др.), с проблемами нонкомплаенса, а также с рецидивами заболевания на фоне хорошего комплаенса [1].
Вопрос об изменении антипсихотика также рассматривается при терапии стационарных больных с частыми обострениями эндогенного заболевания, амбулаторных больных с хорошей социальной адаптацией, больных с выраженными побочными эффектами [38, 57], а также необходимости пожизненной терапии психической патологии [7] и шизофреническом психозе, развившемся в подростковом возрасте, при условии использования их в более низких дозах в пределах допустимого диапазона с тем, чтобы минимизировать побочные эффекты [7, 14, 16].
Не рекомендуется менять антипсихотик в случаях достаточного эффекта при применении традиционных нейролептиков и при продолжительности обострения шизофрении менее 4–6 нед [57].
По данным специализированных исследований, сами пациенты часто мотивированы на смену нейролептика из-за отсутствия улучшения или усиления позитивной симптоматики, субъективно значимых или непереносимых НЯ, стоимости лечения, отсутствия улучшения или усиления негативной симптоматики, а также желания «попробовать новый антипсихотик» [22, 67, 71]. Eще одной причиной изменения антипсихотической терапии являются требования пациентов или членов их семей, осведомленных о новых возможностях психофармакотерапии [1].
Так, в ряде исследований при переводе больных шизофренией, удовлетворяющих требованиям для перехода на терапию атипичными антипсихотиками, удается достичь значимой редукции психотической симптоматики, дезорганизации поведения и негативных симптомов, уменьшить дозировку антихолинергических корректоров препаратов и частоту обращений к психиатру [8–10, 23, 34].
Рекомендации по переводу больных с типичных нейролептиков на атипичные основаны на результатах большого количества открытых исследований и достаточном клиническом опыте применения этих препаратов. В частности, при одномоментной замене типичного нейролептика на атипичный описаны случаи развития рецидива или обострения психоза («психозы гиперчувствительности»), «рикошетной» дискинезии, холинергических «рикошетных» реакций, гастроинтестинальные расстройства [19, 23].
Учитывая возможность развития синдрома отмены, для перехода с любого классического антипсихотика на атипичный в большинстве случаев рекомендована постепенная градуированная отмена антипсихотических препаратов с периодом «наложения» между существующей и назначаемой терапией [50], сопровождающаяся оценкой стабильности психического и соматического состояния больных, дозы и типа предшествующего антипсихотика, амбулаторного или стационарного характера наблюдения пациента. Различия в рекомендациях касаются преимущественно длительности периода «наложения» [1, 29, 35, 37, 57].
Повышение эффективности купирования позитивных симптомов
Во многих, хотя и не во всех, исследованиях некоторые атипичные антипсихотики демонстрируют сравнимую или более высокую эффективность при купировании шизофренических психотических расстройств, чем традиционные нейролептики [30, 31, 59, 60]. Например, по данным метаанализа результатов 21 краткосрочного исследования (до 12 нед), кветиапин не отличается от галоперидола по влиянию на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин – немного эффективнее [53].
К аналогичным выводам приходят и J.Davis и соавт. [32], анализирующие результаты 124 клинических исследований. Согласно их данным некоторые современные антипсихотические препараты (оланзапин, рисперидон, амисульприд, клозапин) более эффективны, чем классические антипсихотики.
Терапия и профилактика первичных и вторичных негативных расстройств
В настоящее время степень выраженности негативных симптомов (как и когнитивной дисфункции) рассматривается как основной предиктор исхода заболевания, детерминирующий семейный и профессиональный прогноз, а также степень социальной адаптации больных шизофренией [1, 8, 61].
В подавляющем большинстве контролируемых и открытых исследований в отношении влияния на негативную симптоматику подчеркивается превосходство атипичных антипсихотиков над традиционными [11–16, 49, 57, 72]. При этом механизм влияния и мишень (первичные или вторичные негативные расстройства) препаратов описываются по-разному.
Многие атипичные антипсихотики (оланзапин, рисперидон, клозапин, сертиндол и зипрасидон) являются мощными антагонистами 5НТ2-рецепторов. По мнению некоторых исследователей, блокада 5НТ2-рецепторов объясняет непосредственное влияние атипичных антипсихотических препаратов на первичную (шизофреническую) негативную симптоматику и нарушения мышления [17, 28, 36], а также менее частое возникновение экстрапирамидных расстройств – ЭПР (оланзапин, клозапин, зипрасидон, кветиапин) [9, 10, 33, 64].
В то же время, по мнению R.Rosenhelk [68], использование типичных антипсихотических препаратов без профилактического назначения холиноблокаторов может приводить к повышению частоты возникновения вторичной негативной симптоматики в рамках акинетической депрессии [26], не распознаваемой в клинических исследованиях с использованием шкал, оценивающих позитивную и негативную симптоматику. Таким образом, замена терапии на атипичный антипсихотик, характеризующийся меньшей выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов, приводит к нивелированию и вторичной негативной симптоматики.
Низкий риск возникновения ЭПР может быть связан также с антихолинергическими свойствами таких современных препаратов, как оланзапин или клозапин [24, 75, 76].
По эпидемиологическим данным, у 25% больных шизофренией в течение жизни наблюдается большой депрессивный эпизод [1, 15], а еще большее число пациентов страдают субсиндромальными аффективными расстройствами [73]. Многие атипичные нейролептики могут, как считают некоторые авторы, улучшать настроение у ряда больных шизофренией [8–13].
Улучшение когнитивных функций
Одна из причин, по которой больной переводится с традиционных на атипичные нейролептики, является отсутствие улучшения когнитивного функционирования при традиционной антипсихотической терапии [1, 28, 56]. При этом подчеркивается, что в результате такой терапии больных с психотическим состоянием, несмотря на кажущееся улучшение их когнитивных функций за счет редукции бреда и галлюцинаций, истинная скорость и объем информационных процессов уменьшается.
Динамика когнитивных функций является предиктором отсроченных результатов терапии нейролептиками, а по данным S.McGurk, – единственным наиболее важным предиктором профессиональной адаптации больных [62].
Во многих исследованиях показано, что пациенты, принимающие атипичные нейролептики, обнаруживают лучшие результаты при нейрокогнитивном тестировании по сравнению с пациентами, лечащимися традиционными препаратами [40, 46, 63]. Особенно выражены отличия при оценке скорости реакции, внимания, быстроты речи [39, 57, 71]. Однако, по мнению M.Green и соавт. [41], среди атипичных нейролептиков в наибольшей степени этой способностью обладают препараты с наименьшей антимускариновой активностью и в меньшей степени требующие назначения антихолинергических препаратов (оланзапин, арипипразол и др.) [59, 62].
Преодоление резистентности при терапии шизофрении
В ряде исследований сообщается о целесообразности комбинированного использования антипсихотиков с различными профилями рецепторной активности (в том числе классических с атипичными) для преодоления резистентности к антипсихотической терапии [3, 32, 40]. Значимость этой проблемы обусловлена тем, что у больных хронической шизофренией эффект антипсихотической монотерапии недостаточен или даже полностью отсутствует в 30% случаев [17].
В исследованиях демонстрируется высокая эффективность при рефрактерных формах шизофрении клозапина [3, 59], а также его сочетания с оланзапином и амисульпридом [8, 10, 40].
Переносимость и безопасность современных антипсихотических препаратов
Согласно результатам клинических исследований частота прерывания лечения в связи с возникновением НЯ сопоставима для современных и классических антипсихотических препаратов [38, 52, 54, 80], однако существуют различия в характере побочных эффектов. Для типичных антипсихотических препаратов характерны субъективно хуже переносимые неврологические (ЭПР) побочные эффекты и гиперпролактинемия, а для атипичных – метаболические (повышение массы тела, гипергликемия).
Неврологические побочные эффекты
ЭПР являются частым и в некоторых случаях тяжелым НЯ антипсихотической терапии. Риск возникновения ЭПР зависит от препарата, дозы и вида сопутствующих неврологических синдромов. Тяжелая форма различных ЭПР приводит к социальной стигматизации больных.
Многими исследователями показано, что риск возникновения ранних и поздних экстрапирамидных осложнений при применении классических препаратов выше, чем при применении современных [4, 19, 45, 65]. Кроме того, отличия антипсихотиков двух поколений касаются коррекционного (профилактического или купирующего) применения холиноблокаторов: как показывают клиническая практика и результаты исследований, в связи с приемом большинства атипичных антипсихотиков корректоры назначаются реже или в их назначении вовсе не возникает необходимости (арипипразол, клозапин) [3, 9, 76].
Особое внимание в литературе акцентируется на высоком риске возникновения поздней дискинезии при применении классических препаратов. Указывается, что это осложнение развивается у 20–30% пациентов, длительно принимающих типичные антипсихотики [48, 69, 79, 82]. Наблюдения за больными в течение года свидетельствуют о том, что поздняя дискинезия отмечается, например, в 17 раз реже при применении оланзапина, чем галоперидола (0,5 и 7,4% соответственно) в соразмерных дозах [27]. Факторами риска поздней дискинезии являются пожилой возраст, наличие сопутствующих аффективных расстройств, женский пол, предшествующие заболевания центральной нервной системы, развитие острых ЭПР [58, 69, 70, 79].
Метаболические НЯ
При терапии антипсихотиками существует риск возникновения гиперпролактинемии и повышения массы тела [17, 47, 78], гипергликемии, дислипидемии и т.п.
Повышение массы тела – частый побочный эффект многих современных и классических антипсихотических препаратов. Как традиционные, так и атипичные антипсихотики нередко вызывают увеличение массы тела, что связывается с риском возникновения такой соматической патологии, как сахарный диабет, кардиоваскулярные и некоторые онкологические заболевания, а также с нонкомплаенсом и отказом от терапии [1, 3, 47, 74].
Согласно данным P.Masand (2001 г.) предикторами увеличения массы тела являются повышенный аппетит, низкий индекс массы тела, молодой возраст, мужской пол и позитивный клинический ответ по BPRS [60].
Степень повышения массы тела различается при применении разных препаратов. Однако при приеме атипичных антипсихотиков (оланзапин, кветиапин, рисперидон) клинически значимое повышение массы тела (более чем на 7%) у 40% больных происходит лишь к середине 4-го года терапии, по D.Taylor и R.McAskill [77]. При этом при лечении оланзапином масса тела увеличивается в течение 8–12 мес и в дальнейшем остается на достигнутом уровне [44].
Среди возможных объяснений увеличения массы тела при терапии атипичными антипсихотиками приводятся: антагонизм к центральным серотонинергическим рецепторам; седация, ведущая к снижению уровня основного метаболизма; уменьшение физической активности; блокада гистаминовых и мускариновых рецепторов, ведущая к увеличению аппетита, жажде и изменениям в центре насыщения [60].
Тактика ведения больных с увеличением массы тела, связанным с применением как атипичных, так и типичных нейролептиков, сводится к информированию пациентов о возможности развития данного эффекта, а также к использованию нефармакологических (лечебная физкультура, физиотерапия и т.п.) и фармакологических стратегий [60].
При использовании классических антипсихотических препаратов часто возникает умеренная гиперпролактинемия [17]. Частота возникновения связанных с этим осложнений, таких как аменорея, галакторея, эректильная и эякуляторная дисфункция, – около 10–15% [51].
В то же время при терапии рядом атипичных антипсихотиков (оланзапин, кветиапин, клозапин, зипрасидон) гиперпролактинемия незначительна [17]. Более того, арипипразол, кветиапин и клозапин рекомендованы для назначения пациентам с проявлениями пролактинзависимых метастатических карцином груди или пролактинассоциированных НЯ [42], т.е. их назначение не только
безопасно для данной категории больных, но и может способствовать уменьшению выраженности соответствующих НЯ предшествующей антипсихотической терапии и увеличению комплаенса пациентов.
Повышение качества жизни
Улучшение качества жизни больных при терапии атипичными нейролептиками по сравнению с традиционными – один из важных выводов многих исследований.
В большинстве из них устанавливается положительная динамика качества жизни, связанная с редукцией как позитивной, так и негативной симптоматики, а также выраженности многих НЯ при назначении атипичных антипсихотиков [20, 45, 56, 60, 74, 75].
Улучшение комплаенса и приверженности терапии
Накопленные факты демонстрируют, что соблюдение режима лечения критически важно для получения оптимальных результатов долгосрочного лечения. Несоблюдение режима терапии приводит к усилению тяжести симптомов, росту частоты госпитализаций и удлинению сроков госпитализации [55]. В последние годы проблема несоблюдения режима терапии больными шизофренией вызывает повышенный интерес специалистов. По данным исследований, доля некомплаентных пациентов среди больных шизофренией составляет 20% в госпитальной сети и 40–50% в амбулаторных учреждениях [5].
Некомплаентность может быть связана с социальными стигмами, недостаточной информированностью пациента, наличием депрессии, дистресса, тяжестью психического состояния (в том числе психотических и когнитивных расстройств), другими проявлениями психического заболевания (негативизм, недостаточная критика), НЯ препаратов [3, 66, 67].
Все эти факторы могут быть причинами открытого или скрытного (утаивание таблеток и т.п.) отказа пациента от приема антипсихотика, некомплаентности хронических амбулаторных пациентов и причиной обострений эндогенного процесса [81].
При изучении комплаенса у молодых больных шизофренией установлено, что приверженность терапии оланзапином и клозапином несколько выше, чем приверженность лечению рисперидоном, а приверженность терапии атипичными антипсихотиками в целом выше, чем приверженность лечению традиционными нейролептиками [23, 66].
Доказательная база по использованию антипсихотиков у пожилых пациентов с шизофренией невелика. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что атипичные антипсихотики могут иметь некоторые преимущества при лечении данной группы больных (например, оланзапин и рисперидон демонстрируют высокую эффективность на протяжении 6 мес после перевода с традиционных антипсихотиков) [67].
Кроме того, по мнению ряда авторов, атипичные антипсихотики, несмотря на более частое возникновение метаболических НЯ, субъективно лучше переносятся больными, чем традиционные нейролептики (и связанные с ними ЭПР, поздняя дискинезия) [1], что положительно сказывается на соблюдении пациентами режима приема препаратов [81].
Оптимизация стоимости терапии
Оправданность высоких затрат на терапию атипичными антипсихотиками является важным вопросом для организаторов здравоохранения [2, 17].
Результаты многих фармакоэкономических исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на большие прямые затраты, связанные со стоимостью атипичных антипсихотиков, общая стоимость терапии шизофрении рядом препаратов этой группы ниже, чем традиционными, главным образом за счет уменьшения на 20–30% числа дней госпитализации [6, 18, 43], а также приверженности терапии.
Хорошо известно, что досрочное прекращение приема терапии приводит к существенному удорожанию лечения шизофрении. При этом до 40% ежегодных затрат на повторные госпитализации пациентов приходятся на госпитализации, вызванные отсутствием комплаенса [67].
Однако в некоторых публикациях указывается на то, что данные показатели существенны лишь для тех стран, где стоимость госпитализации очень велика [17, 43] и применительно к отечественной психиатрической практике требуется проведение масштабных целенаправленных фармакоэкономических исследований.
Заключение
Таким образом, по данным литературы, в ходе антипсихотической терапии замена классического нейролептика на атипичный может считаться оправданной в случае:
• неудовлетворительной эффективности (отсутствие или недостаточная редукция позитивных симптомов) и/или безопасности традиционных антипсихотиков;
• остаточных негативных расстройств (как первичных, так и вторичных) и когнитивных нарушений;
• частых обострений состояния у стационарных больных или амбулаторных пациентов с хорошей социальной адаптацией и комплаенсом;
• необходимости минимизировать риск развития неврологических НЯ у пациентов особых возрастных групп (подростки, пожилые);
• проблемного комплаенса;
• необходимости пожизненной профилактической терапии шизофрении.
Сведения об авторе
В.Э.Медведев – каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФГБОУ ВПО РУДН
Ключевые слова: шизофрения, атипичные антипсихотики.
Possibility and validity of switching to atypical antipsychotics for patients with schizophrenia
V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology
People’s Friendship University of Russia, Moscow
Summary. The question if atypical antipsychotics are more effective and safe than conventional antipsychotics in the treatment of schizophrenia is under consideration so far. This review presents data about most reasonable indications for switch from traditional to atypical antipsychotics.
Key words: schizophrenia, atypical antipsychotics.
Более полувека для лечения различных форм и стадий шизофрении используются антипсихотические препараты (нейролептики). Эффективность этой группы лекарственных средств для купирования и профилактики экзацербаций психических расстройств подтверждена методами современной доказательной медицины [11–13].
В ряде исследований даже находит подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков при терапии шизофрении по сравнению с классическими нейролептиками. Однако это суждение до настоящего времени остается дискуссионным [17, 66].
Наиболее обоснованным и вызывающим наименьшие сомнения является представление о возможности и в ряде случаев необходимости замены классических нейролептиков после купирования острого психотического состояния на атипичные антипсихотики с целью профилактики первичных и вторичных негативных расстройств, а также уменьшения выраженности неврологических нежелательных явлений (НЯ) [1, 8–13, 21].
Замена типичных нейролептиков на атипичные
Причиной перемены нейролептика для исследователей и клиницистов служит неудовлетворенность эффективностью и безопасностью традиционных антипсихотиков, связанная с отсутствием или недостаточной редукцией позитивных симптомов, с остаточными негативными расстройствами (такими, как апатия, снижение мотивации, когнитивные нарушения и др.), с проблемами нонкомплаенса, а также с рецидивами заболевания на фоне хорошего комплаенса [1].
Вопрос об изменении антипсихотика также рассматривается при терапии стационарных больных с частыми обострениями эндогенного заболевания, амбулаторных больных с хорошей социальной адаптацией, больных с выраженными побочными эффектами [38, 57], а также необходимости пожизненной терапии психической патологии [7] и шизофреническом психозе, развившемся в подростковом возрасте, при условии использования их в более низких дозах в пределах допустимого диапазона с тем, чтобы минимизировать побочные эффекты [7, 14, 16].
Не рекомендуется менять антипсихотик в случаях достаточного эффекта при применении традиционных нейролептиков и при продолжительности обострения шизофрении менее 4–6 нед [57].
По данным специализированных исследований, сами пациенты часто мотивированы на смену нейролептика из-за отсутствия улучшения или усиления позитивной симптоматики, субъективно значимых или непереносимых НЯ, стоимости лечения, отсутствия улучшения или усиления негативной симптоматики, а также желания «попробовать новый антипсихотик» [22, 67, 71]. Eще одной причиной изменения антипсихотической терапии являются требования пациентов или членов их семей, осведомленных о новых возможностях психофармакотерапии [1].
Так, в ряде исследований при переводе больных шизофренией, удовлетворяющих требованиям для перехода на терапию атипичными антипсихотиками, удается достичь значимой редукции психотической симптоматики, дезорганизации поведения и негативных симптомов, уменьшить дозировку антихолинергических корректоров препаратов и частоту обращений к психиатру [8–10, 23, 34].
Рекомендации по переводу больных с типичных нейролептиков на атипичные основаны на результатах большого количества открытых исследований и достаточном клиническом опыте применения этих препаратов. В частности, при одномоментной замене типичного нейролептика на атипичный описаны случаи развития рецидива или обострения психоза («психозы гиперчувствительности»), «рикошетной» дискинезии, холинергических «рикошетных» реакций, гастроинтестинальные расстройства [19, 23].
Учитывая возможность развития синдрома отмены, для перехода с любого классического антипсихотика на атипичный в большинстве случаев рекомендована постепенная градуированная отмена антипсихотических препаратов с периодом «наложения» между существующей и назначаемой терапией [50], сопровождающаяся оценкой стабильности психического и соматического состояния больных, дозы и типа предшествующего антипсихотика, амбулаторного или стационарного характера наблюдения пациента. Различия в рекомендациях касаются преимущественно длительности периода «наложения» [1, 29, 35, 37, 57].
Повышение эффективности купирования позитивных симптомов
Во многих, хотя и не во всех, исследованиях некоторые атипичные антипсихотики демонстрируют сравнимую или более высокую эффективность при купировании шизофренических психотических расстройств, чем традиционные нейролептики [30, 31, 59, 60]. Например, по данным метаанализа результатов 21 краткосрочного исследования (до 12 нед), кветиапин не отличается от галоперидола по влиянию на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин – немного эффективнее [53].
К аналогичным выводам приходят и J.Davis и соавт. [32], анализирующие результаты 124 клинических исследований. Согласно их данным некоторые современные антипсихотические препараты (оланзапин, рисперидон, амисульприд, клозапин) более эффективны, чем классические антипсихотики.
Терапия и профилактика первичных и вторичных негативных расстройств
В настоящее время степень выраженности негативных симптомов (как и когнитивной дисфункции) рассматривается как основной предиктор исхода заболевания, детерминирующий семейный и профессиональный прогноз, а также степень социальной адаптации больных шизофренией [1, 8, 61].
В подавляющем большинстве контролируемых и открытых исследований в отношении влияния на негативную симптоматику подчеркивается превосходство атипичных антипсихотиков над традиционными [11–16, 49, 57, 72]. При этом механизм влияния и мишень (первичные или вторичные негативные расстройства) препаратов описываются по-разному.
Многие атипичные антипсихотики (оланзапин, рисперидон, клозапин, сертиндол и зипрасидон) являются мощными антагонистами 5НТ2-рецепторов. По мнению некоторых исследователей, блокада 5НТ2-рецепторов объясняет непосредственное влияние атипичных антипсихотических препаратов на первичную (шизофреническую) негативную симптоматику и нарушения мышления [17, 28, 36], а также менее частое возникновение экстрапирамидных расстройств – ЭПР (оланзапин, клозапин, зипрасидон, кветиапин) [9, 10, 33, 64].
В то же время, по мнению R.Rosenhelk [68], использование типичных антипсихотических препаратов без профилактического назначения холиноблокаторов может приводить к повышению частоты возникновения вторичной негативной симптоматики в рамках акинетической депрессии [26], не распознаваемой в клинических исследованиях с использованием шкал, оценивающих позитивную и негативную симптоматику. Таким образом, замена терапии на атипичный антипсихотик, характеризующийся меньшей выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов, приводит к нивелированию и вторичной негативной симптоматики.
Низкий риск возникновения ЭПР может быть связан также с антихолинергическими свойствами таких современных препаратов, как оланзапин или клозапин [24, 75, 76].
По эпидемиологическим данным, у 25% больных шизофренией в течение жизни наблюдается большой депрессивный эпизод [1, 15], а еще большее число пациентов страдают субсиндромальными аффективными расстройствами [73]. Многие атипичные нейролептики могут, как считают некоторые авторы, улучшать настроение у ряда больных шизофренией [8–13].
Улучшение когнитивных функций
Одна из причин, по которой больной переводится с традиционных на атипичные нейролептики, является отсутствие улучшения когнитивного функционирования при традиционной антипсихотической терапии [1, 28, 56]. При этом подчеркивается, что в результате такой терапии больных с психотическим состоянием, несмотря на кажущееся улучшение их когнитивных функций за счет редукции бреда и галлюцинаций, истинная скорость и объем информационных процессов уменьшается.
Динамика когнитивных функций является предиктором отсроченных результатов терапии нейролептиками, а по данным S.McGurk, – единственным наиболее важным предиктором профессиональной адаптации больных [62].
Во многих исследованиях показано, что пациенты, принимающие атипичные нейролептики, обнаруживают лучшие результаты при нейрокогнитивном тестировании по сравнению с пациентами, лечащимися традиционными препаратами [40, 46, 63]. Особенно выражены отличия при оценке скорости реакции, внимания, быстроты речи [39, 57, 71]. Однако, по мнению M.Green и соавт. [41], среди атипичных нейролептиков в наибольшей степени этой способностью обладают препараты с наименьшей антимускариновой активностью и в меньшей степени требующие назначения антихолинергических препаратов (оланзапин, арипипразол и др.) [59, 62].
Преодоление резистентности при терапии шизофрении
В ряде исследований сообщается о целесообразности комбинированного использования антипсихотиков с различными профилями рецепторной активности (в том числе классических с атипичными) для преодоления резистентности к антипсихотической терапии [3, 32, 40]. Значимость этой проблемы обусловлена тем, что у больных хронической шизофренией эффект антипсихотической монотерапии недостаточен или даже полностью отсутствует в 30% случаев [17].
В исследованиях демонстрируется высокая эффективность при рефрактерных формах шизофрении клозапина [3, 59], а также его сочетания с оланзапином и амисульпридом [8, 10, 40].
Переносимость и безопасность современных антипсихотических препаратов
Согласно результатам клинических исследований частота прерывания лечения в связи с возникновением НЯ сопоставима для современных и классических антипсихотических препаратов [38, 52, 54, 80], однако существуют различия в характере побочных эффектов. Для типичных антипсихотических препаратов характерны субъективно хуже переносимые неврологические (ЭПР) побочные эффекты и гиперпролактинемия, а для атипичных – метаболические (повышение массы тела, гипергликемия).
Неврологические побочные эффекты
ЭПР являются частым и в некоторых случаях тяжелым НЯ антипсихотической терапии. Риск возникновения ЭПР зависит от препарата, дозы и вида сопутствующих неврологических синдромов. Тяжелая форма различных ЭПР приводит к социальной стигматизации больных.
Многими исследователями показано, что риск возникновения ранних и поздних экстрапирамидных осложнений при применении классических препаратов выше, чем при применении современных [4, 19, 45, 65]. Кроме того, отличия антипсихотиков двух поколений касаются коррекционного (профилактического или купирующего) применения холиноблокаторов: как показывают клиническая практика и результаты исследований, в связи с приемом большинства атипичных антипсихотиков корректоры назначаются реже или в их назначении вовсе не возникает необходимости (арипипразол, клозапин) [3, 9, 76].
Особое внимание в литературе акцентируется на высоком риске возникновения поздней дискинезии при применении классических препаратов. Указывается, что это осложнение развивается у 20–30% пациентов, длительно принимающих типичные антипсихотики [48, 69, 79, 82]. Наблюдения за больными в течение года свидетельствуют о том, что поздняя дискинезия отмечается, например, в 17 раз реже при применении оланзапина, чем галоперидола (0,5 и 7,4% соответственно) в соразмерных дозах [27]. Факторами риска поздней дискинезии являются пожилой возраст, наличие сопутствующих аффективных расстройств, женский пол, предшествующие заболевания центральной нервной системы, развитие острых ЭПР [58, 69, 70, 79].
Метаболические НЯ
При терапии антипсихотиками существует риск возникновения гиперпролактинемии и повышения массы тела [17, 47, 78], гипергликемии, дислипидемии и т.п.
Повышение массы тела – частый побочный эффект многих современных и классических антипсихотических препаратов. Как традиционные, так и атипичные антипсихотики нередко вызывают увеличение массы тела, что связывается с риском возникновения такой соматической патологии, как сахарный диабет, кардиоваскулярные и некоторые онкологические заболевания, а также с нонкомплаенсом и отказом от терапии [1, 3, 47, 74].
Согласно данным P.Masand (2001 г.) предикторами увеличения массы тела являются повышенный аппетит, низкий индекс массы тела, молодой возраст, мужской пол и позитивный клинический ответ по BPRS [60].
Степень повышения массы тела различается при применении разных препаратов. Однако при приеме атипичных антипсихотиков (оланзапин, кветиапин, рисперидон) клинически значимое повышение массы тела (более чем на 7%) у 40% больных происходит лишь к середине 4-го года терапии, по D.Taylor и R.McAskill [77]. При этом при лечении оланзапином масса тела увеличивается в течение 8–12 мес и в дальнейшем остается на достигнутом уровне [44].
Среди возможных объяснений увеличения массы тела при терапии атипичными антипсихотиками приводятся: антагонизм к центральным серотонинергическим рецепторам; седация, ведущая к снижению уровня основного метаболизма; уменьшение физической активности; блокада гистаминовых и мускариновых рецепторов, ведущая к увеличению аппетита, жажде и изменениям в центре насыщения [60].
Тактика ведения больных с увеличением массы тела, связанным с применением как атипичных, так и типичных нейролептиков, сводится к информированию пациентов о возможности развития данного эффекта, а также к использованию нефармакологических (лечебная физкультура, физиотерапия и т.п.) и фармакологических стратегий [60].
При использовании классических антипсихотических препаратов часто возникает умеренная гиперпролактинемия [17]. Частота возникновения связанных с этим осложнений, таких как аменорея, галакторея, эректильная и эякуляторная дисфункция, – около 10–15% [51].
В то же время при терапии рядом атипичных антипсихотиков (оланзапин, кветиапин, клозапин, зипрасидон) гиперпролактинемия незначительна [17]. Более того, арипипразол, кветиапин и клозапин рекомендованы для назначения пациентам с проявлениями пролактинзависимых метастатических карцином груди или пролактинассоциированных НЯ [42], т.е. их назначение не только
безопасно для данной категории больных, но и может способствовать уменьшению выраженности соответствующих НЯ предшествующей антипсихотической терапии и увеличению комплаенса пациентов.
Повышение качества жизни
Улучшение качества жизни больных при терапии атипичными нейролептиками по сравнению с традиционными – один из важных выводов многих исследований.
В большинстве из них устанавливается положительная динамика качества жизни, связанная с редукцией как позитивной, так и негативной симптоматики, а также выраженности многих НЯ при назначении атипичных антипсихотиков [20, 45, 56, 60, 74, 75].
Улучшение комплаенса и приверженности терапии
Накопленные факты демонстрируют, что соблюдение режима лечения критически важно для получения оптимальных результатов долгосрочного лечения. Несоблюдение режима терапии приводит к усилению тяжести симптомов, росту частоты госпитализаций и удлинению сроков госпитализации [55]. В последние годы проблема несоблюдения режима терапии больными шизофренией вызывает повышенный интерес специалистов. По данным исследований, доля некомплаентных пациентов среди больных шизофренией составляет 20% в госпитальной сети и 40–50% в амбулаторных учреждениях [5].
Некомплаентность может быть связана с социальными стигмами, недостаточной информированностью пациента, наличием депрессии, дистресса, тяжестью психического состояния (в том числе психотических и когнитивных расстройств), другими проявлениями психического заболевания (негативизм, недостаточная критика), НЯ препаратов [3, 66, 67].
Все эти факторы могут быть причинами открытого или скрытного (утаивание таблеток и т.п.) отказа пациента от приема антипсихотика, некомплаентности хронических амбулаторных пациентов и причиной обострений эндогенного процесса [81].
При изучении комплаенса у молодых больных шизофренией установлено, что приверженность терапии оланзапином и клозапином несколько выше, чем приверженность лечению рисперидоном, а приверженность терапии атипичными антипсихотиками в целом выше, чем приверженность лечению традиционными нейролептиками [23, 66].
Доказательная база по использованию антипсихотиков у пожилых пациентов с шизофренией невелика. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что атипичные антипсихотики могут иметь некоторые преимущества при лечении данной группы больных (например, оланзапин и рисперидон демонстрируют высокую эффективность на протяжении 6 мес после перевода с традиционных антипсихотиков) [67].
Кроме того, по мнению ряда авторов, атипичные антипсихотики, несмотря на более частое возникновение метаболических НЯ, субъективно лучше переносятся больными, чем традиционные нейролептики (и связанные с ними ЭПР, поздняя дискинезия) [1], что положительно сказывается на соблюдении пациентами режима приема препаратов [81].
Оптимизация стоимости терапии
Оправданность высоких затрат на терапию атипичными антипсихотиками является важным вопросом для организаторов здравоохранения [2, 17].
Результаты многих фармакоэкономических исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на большие прямые затраты, связанные со стоимостью атипичных антипсихотиков, общая стоимость терапии шизофрении рядом препаратов этой группы ниже, чем традиционными, главным образом за счет уменьшения на 20–30% числа дней госпитализации [6, 18, 43], а также приверженности терапии.
Хорошо известно, что досрочное прекращение приема терапии приводит к существенному удорожанию лечения шизофрении. При этом до 40% ежегодных затрат на повторные госпитализации пациентов приходятся на госпитализации, вызванные отсутствием комплаенса [67].
Однако в некоторых публикациях указывается на то, что данные показатели существенны лишь для тех стран, где стоимость госпитализации очень велика [17, 43] и применительно к отечественной психиатрической практике требуется проведение масштабных целенаправленных фармакоэкономических исследований.
Заключение
Таким образом, по данным литературы, в ходе антипсихотической терапии замена классического нейролептика на атипичный может считаться оправданной в случае:
• неудовлетворительной эффективности (отсутствие или недостаточная редукция позитивных симптомов) и/или безопасности традиционных антипсихотиков;
• остаточных негативных расстройств (как первичных, так и вторичных) и когнитивных нарушений;
• частых обострений состояния у стационарных больных или амбулаторных пациентов с хорошей социальной адаптацией и комплаенсом;
• необходимости минимизировать риск развития неврологических НЯ у пациентов особых возрастных групп (подростки, пожилые);
• проблемного комплаенса;
• необходимости пожизненной профилактической терапии шизофрении.
Сведения об авторе
В.Э.Медведев – каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФГБОУ ВПО РУДН
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С. Научные обоснования и практические рекомендации перевода больных с типичных нейролептиков на рисполепт (обзор иностранной литературы). Психиатр. и психофармакотер. 2001; 6: 210–3.
2. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Омельяновский В.В. и др. Фармакоэкономическая эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией. Психиатр. и психофармакотер. 2007; 4.
3. Данилов Д.С. Влияние поддерживающей психофармакотерапии на качество жизни больных шизофренией с приступообразным течением. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.
4. Дэвис Д.М. Шизофрения: выбор антипсихотической терапии. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 3: 77–80.
5. Иванов С.В. Улучшение комплаентности больных шизофренией к терапии антипсихотиками. Психиатр. и психофармакотер. 2008; 3: 27–9.
6. Любов Е.Б., Чапурин С.А., Чурилин Ю.Ю. Фармакоэкономическая модель антирецидивного лечения Сероквелем, Рисполептом и Зипрексой пациентов в первом эпизоде шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 4: 193–8.
7. Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет). Психиатр. и психофармакотер. 2006; 5: 4–11.
8. Медведев В.Э. Негативные расстройства: понятие и терапия. Психиатр. и психофармакотер. 2011; 6: 16–21.
9. Медведев В.Э. Амдоал (арипипразол) при длительной терапии шизофрении. Дневник психиатра. 2013; 1: 17–9.
10. Медведев В.Э. Оланзапин в психиатрической практике. Психиатр. и психофармакотер. 2011; 5: 10–5.
11. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении. Рус. мед. журн. 2004; 10: 6.
12. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: Бином, 2002; с. 82–94.
13. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002.
14. Попов М.Ю. Общие принципы выбора антипсихотического препарата при терапии шизофрении. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2006; 4: 1–14.
15. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 4: 45–50.
16. Сыропятов О.Г. Современное лечение шизофрении. Нейронауки. 2007; 2.
17. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов. Журн. неврол. и психиатр. 2010; 9: 64–70.
18. Addington DE, Jones B, Bloom D et al. Reduction of hospital days in chronic schizophrenic patients treated with risperidone: a retrospective study. Clin Ther 1993; 15: 917–26.
19. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiat 2004; 65 (4): 464–70.
20. Angermeyer M, Matschinger H. Neuroleptics and quality of life.
A patient survey. Psychiatr Prax 2000; 27 (2): 64–8.
21. Arvanitis LA, Miller BG. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group. Biol Psychiat 1997; 42: 233–46.
22. Ascher-Svanum H, Nyhuis AW, Stauffer V et al. Reasons for discontinuation and continuation of antipsychotics in the treatment of schizophrenia from patient and clinician perspectives. Current Med Research Opin 2010; 10: 2403–10.
23. Ashok K, Ross M, Norman P et al. Early signs in schizophrenia spectrum disorders. Cl Therapeutics 1999; 21 (5): 806–17.
24. Baldessarini RJ, Tarazi FI. Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Antipsychotic and antimanic agents. In: J.Hardman, L.Limbird, A.Gilman (eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. NY: McGraw-Hill Press 2001; pp. 485–528.
25. Bartko G, Varadi H, Simon L et al. Patient satisfaction after switching from conventional to new atypical antipsychotics in schizophrenia. Int J Psychiat Clin Pract 2002; 6: 9–14.
26. Beasley CM, Tollefson G, Tran P et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14: 111–23.
27. Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN et al. Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol. Br J Psychiat 1999; 174: 23–30.
28. Bodkin JA, Siris SG, Bermanzohn PC et al. Double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of selegiline augmentation of antipsychotic medication to treat negative symptoms in outpatients with schizophrenia. Am J Psychiat 2005; 162: 388–90.
29. Borison R. Changing antipsychotic medication: guidelines on the transition to treatment with risperidone. The Consensus Study Group on Risperidone Dosing. Cl Therapeutics 1996; 18 (4): 666–83.
30. Chengappa KN, Goldstein JM, Greenwood M et al. A post hoc analysis of the impact on hostility and agitation of quetiapine and haloperidol among patients with schizophrenia. Clin Ther 2003; 25: 530–41.
31. Daniel DG, Goldberg TE, Weinberger DR et al. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J Psychiat 1996; 153: 417–9.
32. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 553–64.
33. De Nayer A, Windhager E, Irmansyah F et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in patients with schizophrenia switched from other antipsychotics. Int J Psychiat Clin Pract 2003; 7: 59–66.
34. Desai NM, Haq Z, Martin SD et al. Clinical experience with the long-acting injectable formulation of the atypical antipsychotic, risperidone. Advanc Ther 1999; 16 (2): 78–88.
35. Dwight MM, Keck PE, Stanton SP et al. Antidepressant activity and mania associated with risperidone treatment of schizoaffective disorder. Lancet 1994; 344: 554–5.
36. Ganesan S, Agambaram V, Randeree F et al. Switching from other antipsychotics to once-daily extended release quetiapine fumarate in patients with schizophrenia. Curr Med Res 2008; 24 (1): 21–32.
37. Garman J, Peuskens J, Vangeneugden A. Risperidone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a meta-analysis. Int Cl Psychopharm 1995; 10: 207–13.
38. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371–6.
39. Gerlach J, Peacock L. Motor and mental side effects of clozapine. J Clin Psychiat 1994; 55 (9): 107–9.
40. Goldberg TE, Weinberger DR. The effects of clozapine on neurocognition: an overview. J Clin Psychiat 1994; 55: 88–90.
41. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC et al. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiat 1997; 154: 799–804.
42. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004; 64: 2291–314.
43. Hamman J, Leucht S, Kissling W. Are the Second-Generation Antipsychotics Cost-effecrive? A Critical Review on the Background of Different Health Systems. Pharmacopsychiat 2003; 36: 18–26.
44. Hennen J, Perlis RH, Sachs G et al. Weight gain during treatment of bipolar I patients with olanzapine. J Clin Psychiat 2004; 65: 1679–87.
45. Heres S, Davis J, Maino K et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiat 2006; 163: 185–94.
46. Hoff AL, Riordan H, O’Donnell DW et al. Neuropsychological functioning of first-episode schizophreniform patients. Am J Psychiat 1992; 149: 898–902.
47. Kabinoff GS, Toalson PA, Healey KM et al. Metabolic issues with atypical antipsychotics in primary care: Dispelling the Myths. J Clin Psychiat 2003; 5 (1): 6–14.
48. Kane JM, Woerner M, Lieberman J. Tardive dyskinesia: prevalence, incidence, and risk factors. Psychopharmacol Suppl 1985; 2: 72–8.
49. Kerwin R. The new atypical antipsychotics. A lack of extrapyramidal side-effects and new routes in schizophrenia research. Br J Psychiat 1994; 164: 141–8.
50. Kirov GK, Murray RM et al. Observations on switching patients with schizophrenia to risperidone treatment. Risperidone Switching Study Group. Acta Psych Scand 1997; 95: 439–43.
51. Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R et al. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 57–61.
52. Leucht S, Barnes TR, Kissling W et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiat 2003; 160: 1209–22.
53. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51–68.
54. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics vs low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1581–9.
55. Littrell K, Jones-Vaughn JE, MacFariane J. Соблюдение режима лечения в психиатрии: что должен знать каждый врач, лечащий больных шизофренией (реферат). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 4: 23–7.
56. Markovic O, Goyvaerts H, Beuzen JN. Cognitive benefits of aripiprazole vs olanzapine in stable psychoses. World J Biol Psychiat 2005; 6 (Suppl. 1): 265.
57. Marder HL. Population pharmacokinetics of perphenazine in schizophrenia patients from CATIE: impact of race and smoking. J Drug Development 1994; 6 (4): 153–7.
58. Margolese HC, Chouinard G, Kolivakis TT et al. Tardive dyskinesia in the era of typical and atypical antipsychotics. Part 1: pathp ophysiology and mechanisms of induction. Can J Psychiat 2005; 50 (9): 541–7.
59. Mаrеr SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia. J Clin Psychiat 1997; 58: 538–46.
60. Masand PS. Olanzapine versus other antipsychotics in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiat 2001; 62 (10): 828–9.
61. McGurk SR, Coleman T, Harvey PD et al. Working memory performance in poor outcome schizophrenia: relationship to age and executive functioning. J Clin Exp Neuropsychol 2004; 26 (2): 153–60.
62. McGurk SR, Meltzer HY. The role of cognition in vocational functioning in schizophrenia. J Schizophr 2000; 13 (2): 33–5.
63. Meltzer H. Dimensions of outcome with clozapine. Br J Psychiat 1992; 160 (Suppl. 17): 46–53.
64. Meltzer HY. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs. In: K.Davis, D.Charney, J.Coyle, C.Nemeroff (eds.). Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002; p. 819–33.
65. Palia SS, Clarke EJ. Neuroleptic malignant syndrome in hyperemesis gravidarum. Psychiatr Bull 1993; 17: 374–5.
66. Perkins DO. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2002; 63: 1121–8.
67. Ritchie CW, Harrigan S, Mastwyk M et al. Predictors of adherence to atypical antipsychotics (risperidone or olanzapine) in older patients with schizophrenia: an open study of 3 1/2 years duration. Int J Geriat Psychiat 2010; 25: 411–8.
68. Rosenheck RA. Effectiveness vs efficacy of second-generation antipsychotics: haloperidol without anticholinergics as a comparator. Psychiat Serv 2005; 56: 85–92.
69. Saltz BL, Kane JM, Woerner MG et al. Prospective study of tardive dyskinesia in the elderly. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 52–6.
70. Saltz BL, Woerner MG, Kane JM et al. Prospective study of tardive dyskinesia incidence in the elderly. JAMA 1991; 266: 2402–6.
71. Sharma T, Kerwin R. Biological determinants of difficult to treat patients with schizophrenia. Br J Psychiat Suppl 1996; 31: 5–9.
72. Sinus SG. Depression and schizophrenia. In: S.Hirsch D.Weinhorder (eds). Schizophrenia. London: Blackwell Science Publications 1995; 128–45.
73. Straus SM et al. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Intern Med 2004; 164; 1293–7.
74. Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiat 2006; 163: 611–22.
75. Kim Sung-Wan et al. Effectiveness of switching to aripiprazole from atypical antipsychotics in patients with schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2009; 32 (5): 243–9.
76. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain – a systematic review. Acta Psychiat Scand 2000; 101: 416–32.
77. Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Br J Psychiat 2005; 186: 455–6.
78. Umbricht DS, Kane JM. Understanding the Relationship between Extrapyramidal Side Effects and Tardive Dyskinesia in Serotonin in Antipsychotic Treatment. Ed.: J.Kane, H-J.Muller, F.Awouters Y.: Marcel Dekker Inc., 1996.
79. Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomized antipsychotic drug trials. Psychopharmacol (Berl) 2001; 155: 230–3.
80. Weiden PJ, Aquila R, Dalheim L, Standard JM. Switching antipsychotic medications. J Clin Psychiat 1997; 58 (Suppl. 10): 63–72.
81. Woerner MG, Kane JM, Lieberman JA et al. The prevalence of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 34–42.