Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2003

В настоящее время необходимость комплексного подхода к лечению больных с аддиктивной патологией не вызывает никаких возражений [1]. При этом психофармакотерапия занимает прочное место в терапевтических программах для больных с этой патологией и, в частности, страдающих алкогольной зависимостью (АЗ) [2]. Психотропные средства, например, применяются, как правило, при наиболее острых проявлениях АЗ, таких как алкогольный абстинентный синдром (ААС), патологическое влечение к алкоголю (ПВА), аффективные нарушения. Существует несколько классификаций фармакологических средств, составленных с учетом действия тех или иных препаратов на клинические проявления острой и хронической алкогольной интоксикации. B.Liskow и D.Goodwin [3] предлагают следующую классификацию: 1) "протрезвляющие" средства; 2) препараты, используемые для лечения ААС; 3) препараты, используемые для лечения постабстинентного (postwithdrawal) синдрома; 4) препараты, предназначаемые для прекращения или уменьшения пьянства путем воздействия на сопутствующие психопатологические расстройства; 5) препараты, уменьшающие ПВА и несовместимые с этанолом. Более поздняя схема M.Gatch и H.Lal [4]: 1) антикревинговые (блокирующие влечение) и уменьшающие потребление алкоголя препараты; 2) аверсивные (вызывающие отвращение к алкоголю) препараты; 3) средства, направленные на лечение острого синдрома отмены; 4) средства, направленные на лечение протрагированного синдрома отмены; 5) препараты, вызывающие уменьшение ПВА путем воздействия на сопутствующую психиатрическую патологию; 6) лекарства, уменьшающие употребление алкоголя путем лечения сопутствующей наркомании; 7) протрезвляющие препараты. Как видно, классификации незначительно отличаются друг от друга, но обе довольно полно охватывают область применения лекарственных средств при АЗ.   

Лечение проявлений ААС
   Лечебные рекомендации в случаях ААС обычно базируются на результатах биохимических исследований патогенеза этого состояния. Большинство препаратов, используемых в этих случаях, оказывают лечебное воздействие и на проявления ПВА. Перечень этих препаратов достаточно велик: производные бензодиазепина, адренергические препараты, антиконвульсанты, агонисты и антагонисты ГАМК, антагонисты N-метил-D-аспартата, дофаминергические препараты, серотонинергические препараты и ряд других. В основном речь идет о средствах, уже применяющихся в клинической практике.
   Производные бензодиазепина. Действуя через ГАМК-систему, производные бензодиазепина оказывают тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС) [5]. Благодаря влиянию на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему эти препараты уменьшают симптомы ААС, связанные с нарушениями функционирования вегетативной нервной системы: потливость, тахикардию, артериальную гипертензию, тремор. Рациональным считается применение препаратов с более длительным периодом полувыведения, имеющих активные метаболиты [6] (хлордиазепоксид {элениум}, диазепам {реланиум}), что, по мнению авторов, обеспечивает более "плавное" действие лекарства, весьма необходимое при лечении "синдрома отмены". Однако, как указывают некоторые исследователи [7], именно эти свойства препаратов могут иметь и нежелательные последствия, а именно, вызывать излишнюю седацию и спутанность у людей, организм которых не способен метаболизировать лечебные дозы производных бензодиазепина (пожилые пациенты и больные с серьезной печеночной патологией). Для более рационального использования этих лекарств была разработана методика "нагрузочной дозы" ("loading dose") [8], когда, например, хлордиазепоксид дается не через 6 ч, а каждые 1–2 ч. Этот способ назначения лекарства позволяет сократить время приема и дозу препарата для достижения аналогичного традиционным методам употребления препарата в несколько раз (время лечения сокращается в  7 раз, а доза – в 4 раза). Эффективность способа продемонстрирована с помощью количественной оценки симптомов ААС, осуществленной по шкале CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol – краткая клиническая шкала оценки алкогольного синдрома отмены) [9].
   Весьма распространенная в настоящее время теория "зажигания" ("kindling") рассматривает тяжесть очередного ААС как "функцию числа предыдущих эпизодов синдрома отмены" (иными словами каждый последующий эпизод ААС тяжелее предыдущего и тем тяжелее, чем больше его порядковый номер) [10, 11]. Не имея определенных клинических данных о влиянии производных бензодиазепина на этот феномен, исследователи все же отмечают, что в эксперименте на животных эти препараты обнаруживают "антикиндлинговое" действие [12].
   Что касается аддиктивного потенциала производных бензодиазепина, то хлордиазепоксид в меньшей степени способен вызывать привыкание, чем диазепам [13].
   Адренергические препараты. Связь многих симптомов ААС, таких как артериальная гипертензия, тремор, тошнота, тревога, с гиперактивацией симпатической нервной системы [14] побудила исследователей использовать адреноблокаторы для воздействия на эту симптоматику. Была показана определенная терапевтическая эффективность клонидина (клофелина) и некоторых других препаратов, обладающих альфа-адреноблокирующими свойствами, в случаях алкогольного синдрома отмены [15–17]. Данные о терапевтической активности этих препаратов при лечении ААС все же достаточно противоречивы. Имеются сведения, что они не уменьшают тревогу во время синдрома отмены [18–19], в то время как другие авторы утверждают, что клонидин эффективнее, чем хлордиазкпоксид, в отношении ряда симптомов ААС [20].
   Что касается бета-адреноблокаторов, то показано, что пропраналол (анапрелин) так же, как диазепам, уменьшает тревогу, возникающую во время ААС, однако он (пропраналол) не предотвращает развития судорог [21]. Клинические испытания пропраналола и атенолола показали, что использование этих препаратов уменьшает длительность пребывания больных АЗ в стационаре и позволяет применять меньшие дозы производных диазепина и добиваться нормализации вегетативного статуса в более короткие сроки [22]. Имеются данные о том, что атенолол влияет на ПВА, уменьшая его выраженность, при этом не вызывает побочных эффектов, что позволяет пациентам дольше удерживаться в терапевтической программе [23]. Настороженность вызывают сообщения о том, что бета-адреноблокаторы могут вызывать спутанность и галлюцинации во время лечения ААС [24, 25]. Имеются также сведения о том, что эти препараты маскируют тяжесть симптомов ААС [6]. На основании этих данных, с учетом еще факта быстрого развития толерантности к противотревожному действию бета-адреноблокаторов авторы полагают, что использование этих препаратов имеет ограничение в длительности их применения и дозах. В общем они оказывают вспомогательное терапевтическое действие.
   Антиконвульсанты. В связи с внедрением в наркологию упомянутой выше киндлинговой теории развития острых аддиктивных состояний (запоев, ААС), имеющих в этой связи общие патогенетические механизмы с пароксизмальными расстройствами при эпилепсиии и некоторыми аффективными приступообразными расстройствами [26], оказалось оправданным применение антиконвульсантов для лечения ААС. Такими препаратами оказались широко применяемые в эпилептологии и психиатрии вообще карбамазепин (финлепсин) и производные вальпроевой кислоты (вальпроаты {депакин}) [13, 27]. Рациональность применения этих средств при ААС диктуется частым наличием судорожных проявлений этого синдрома. Кроме того, было показано, что крабамазепин, наиболее употребляемый в наркологии антиконвульсант, не уступает по своему действию на проявления ААС оксазепаму (нозепаму) в первые дни течения этого синдрома (данные верифицированы по упоминавшейся выше шкале CIWA) [28]. В дальнейшем, по данным тех же исследований (6–7-й дни течения ААС), эффективность применения карбамазепина по сравнению с оксазепамом снижается. Карбамазепин практически не вызывает побочных действий (авторы напоминают лишь о крайне редких случаях апластической анемии и агранулоцитоза, риск которых минимален к тому же в связи с тем, что для лечения ААС требуется сравнительно короткое время).
   Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Существуют четкие данные о перевозбуждении нейрональных кальциевых каналов во время ААС [29]. В связи с этим БКК также были включены в число препаратов, проявляющих известную активность при лечении ААС. Оказалось, что БКК, принадлежащие к дигидропиридиновой группе (нимодипин и дародипин), уменьшают тяжесть алкогольного синдрома отмены у грызунов [30, 31]. В клинической практике этот факт не сразу подтвердился [32]. Но все же было показано, что дигидропиридиновые БКК, так же как и БКК другой группы – бензотиапиновой (дильтиазем), предотвращают развитие толерантоности к этанолу [30] и уменьшают тремор во время ААС [33, 34]. Исследователи также обнаружили достаточную эффективность одного из БКК – кароверина, сравнимую с действием мепробамата при ААС. Кароверин, однако, не вызывает свойственной действию, например, мепробамата седации пациентов [35]. Препарат не имеет и других заметных побочных действий.
   Блокаторы N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. Существует предложение об использовании блокаторов NMDA-рецепторов при лечении ААС, учитывая факт перевозбуждения глютаматергической системы в период ААС. Это связывают с изменениями в это время в одном из подвидов глютаматных рецепторов – NMDA-рецепторов [36, 37]. Было обнаружено, что эти препараты (МК-810 {дизоцилпин}) уменьшают частоту и выраженность пароксизмальных судорожных расстройств, вызванных этанолом [38], а также замедляют развитие толерантности к алкоголю [39]. Применение этих препаратов при лечении ААС в настоящее время представляет больше теоретический интерес из-за способности, например, таких препаратов, как МК-810, вызывать нарушение координации [40] и даже проявлять аддиктивные тенденции (привыкание) [41].
   Дофаминергические препараты. В этом разделе речь идет о нейролептиках, антагонистическое действие которых по отношению к дофамину считается одним из основных в их фармакологической активности. Несмотря на достаточно широкое применение этих препаратов в наркологии, количество работ об их применении при лечении ААС сравнительно невелико. Имеются сообщения о положительном терапевтическом действии тиаприда (дофамин-2 {D2}-антагониста) на симптомы ААС [42]. Из других нейролептиков чаще всего используется галоперидол в случаях ААС с выраженными психическими нарушениями, в частности галлюцинациями [1]. Другие нейролептики редко используются в период ААС из-за способности резко снижать артериальное давление и способствовать возникновению судорог. Исключение составляют некоторые специальные методики, например метод "быстрой нейролептизации" большими разовыми дозами флюансола [43]. Метод предложен довольно давно, был незаслуженно забыт, а в настоящее время вновь внедряется в практику.   
   Препараты, действующие через серотониновую систему. В экспериментах на животных показано, что препараты – агонисты 5НТ_1а-рецепторов – буспирон и гепирон вызывают уменьшение тревоги во время синдрома отмены [44, 45]. Эти данные подтверждены и при клинических испытаниях буспирона, применяемого у больных с признаками ААС [46, 47]. Аналогичным действием обладает и миансерин (леривон), антагонист 4НТ2-рецепторов, уменьшающий тревогу, наблюдающуюся в рамках ААС [47].
   Использование серотонинергических антидепрессантов (ингибиторов обратного захвата серотонина) при лечении ААС базируется на серотониновой теории депрессий, связывающей депрессивную симптоматику с дефицитом нейромодулятора в серотонинергических синапсах [48]. Препараты, подавляющие реаптейк (обратный захват) серотонина, такие как флювоксамин, флюоксетин, пароксетин и др., заметно уменьшают тревогу в рамках ААС [49]. Интересно, что таким же анксиолитическим действием, хотя и в несколько меньшей степени, обладает препарат, усиливающий обратный захват серотонина, – тианептин (коаксил) [45]. Такая аналогия в действии различных антидепрессантов может быть объяснена сложностью и неоднозначностью их фармакологических эффектов.
   Перспективы развития фармакологического лечения ААС. В зарубежной литературе обсуждается несколько методов, оказывающих положительное терапевтическое действие на ААС. Одним из них является применение такого известного средства, как закись азота, играющего, как показывают исследования, существенную роль в регуляции ЦНС [50]. Действие закиси азота связывают с активирующим влиянием этого вещества на опиоидную систему [51]. Закись азота в дозах, вызывающих анальгезию, способствует уменьшению выраженности синдрома отмены [52].
   Другим важным направлением поиска средств, уменьшающих симптоматику выраженности ААС, является исследование фармакологических агентов, оказывающих влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, так как, согласно имеющимся фактам, во время ААС происходит усиление секреторной активности этой системы [27]. В эксперименте на животных было показано, что введение в желудочки мозга, а также в миндалевидное тело мозга антагониста кортикотропин-релизинг-фактора (дексаметазона) сокращает у животных в состоянии синдрома отмены время поискового поведения, что авторы склонны связывать с уменьшением тревоги [53, 54]. Ряд клинических исследований продемонстрировал эффективность дексаметазона в уменьшении проявлений ААС [55, 56].
   Некоторые исследователи сообщают о возможной эффективности в лечении ААС эндогенных ганглиозидов (сложных гликолипидов, содержащихся преимущественно в ганглиозных клетках нервной системы) [57, 58]. Применение этих средств может уменьшать проявления синдрома отмены. Еще одной группой препаратов, которая может оказаться эффективной в лечении ААС, считаются антагонисты аденозиновых рецепторов [4]. Эти вещества, метилксантины, представителем которых является теофиллин, блокируют центральные аденозиновые рецепторы, которые в свою очередь тормозят синаптическую передачу в ЦНС.
   Таким образом, на основании интегративной оценки приведенных здесь данных можно заключить, что наиболее эффективными при лечении ААС препаратами остаются психотропные средства: транквилизаторы, а именно производные бензодиазепина; нейролептики (при субпсихотических формах ААС); антидепрессанты, особенно относящиеся к ингибиторам обратного захвата серотонина (при выраженном аффективном компоненте ААС). Остальные лекарства, как уже применяющиеся в практике, так и обсуждаемые как "средства будущего", играют преимущественно вспомогательную роль и позволяют употреблять более низкие дозы "основных" препаратов и, может быть, ускорять терапевтический процесс