Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№08 2003
Сероквель в лечении психотических и поведенческих симптомов болезни Альцгеймера №08 2003
Необходимость медикаментозного лечения психотических и поведенческих симптомов деменции определяется их тяжестью, присутствием тревоги или агрессии, а также связанной с этими нарушениями угрозой безопасности для самого больного или его ближайшего окружения. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, как и собственно психотические симптомы деменции, требуют назначения психофармакологических средств. До настоящего времени для лечения психотических и поведенческих нарушений у больных деменцией используют различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства.
Поведенческие и психопатологические расстройства, сопровождающие развитие деменции на разных этапах ее формирования, имеют место более чем у 80% пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) (R.Sweet B.Pollock, 1998). Примерно половина больных, наблюдаемых в амбулаторных подразделениях специализированных клиник, и три четверти пациентов в домах-интернатах обнаруживают различные психотические и поведенческие расстройства (P.Tariot, L.Blazina, 1994; S.Finkel, 1998).
В зависимости от характера поведенческих и психопатологических нарушений при деменции выделяют следующие группы расстройств: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) и депрессивные (депрессивное настроение, апатия, отсутствие мотиваций) симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т.д.).
Необходимость медикаментозного лечения психотических и поведенческих симптомов деменции определяется их тяжестью, присутствием тревоги или агрессии, а также связанной с этими нарушениями угрозой безопасности для самого больного или его ближайшего окружения. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, как и собственно психотические симптомы деменции, требуют назначения психофармакологических средств.
До настоящего времени для лечения психотических и поведенческих нарушений у больных деменцией используют различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства.
Нежелательные эффекты присущи всем перечисленным группам препаратов. Так, применение антидепрессантов (особенно трициклических) у пожилых больных с деменцией связано с риском гипотензии и серьезными антихолинергическими эффектами. Анксиолитики (особенно бензодиазепины) могут вызывать чрезмерную седацию и угнетение когнитивных функций или, наоборот, усиливать агрессию и беспокойство. Но наибольший риск неблагоприятного воздействия на пожилых пациентов с деменцией связан с употреблением нейролептиков. По данным W.Petrie и соавт. (1982), применение нейролептиков сопровождалось нежелательными явлениями у 90% таких больных. R.Barnes и соавт. (1982), изучавшие эффективность лечения локзапином и тиоридазином (сонапаксом) в сравнении с плацебо поведенческих расстройств у 56 больных БА и деменцией иной этиологии, отметили побочные эффекты у 45% больных, леченных локзапином, и у 33% получавших тиоридазин.
Поиск психотропных средств, имеющих минимальные антихолинергические эффекты, представляется особенно актуальной задачей применительно к лечению поведенческих и психотических расстройств у больных БА.
Появление нового поколения атипичных антипсихотических препаратов вносит значительный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменций. Атипичные нейролептики имеют значительное преимущество перед традиционными, поскольку воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику, развивающуюся при различных формах деменций. Особенно важно, что в терапевтических дозах они практически не вызывают экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных эффектов.
Последним препаратом из введенных в практику атипичных антипсихотиков является сероквель (кветиапин). Сероквель представляет собой производное дибензотиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов центральной нервной системы. Сероквель имеет наибольшее сродство к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми D1- и D2- рецепторами (J.Goldstein, 1996). Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками сероквель обнаруживает низкий тропизм к мускариновым и a1-адренергическим рецепторам (C.Sailer, A.Salama, 1993). Сероквель проявляет избирательность к мезолимбическим и мезокортикальным дофаминовым рецепторам, которые считаются ответственными за развитие собственно антипсихотического эффекта. В отличие от большинства классических и некоторых атипичных нейролептиков сероквель оказывает минимальное влияние на нигростриальную дофаминовую систему, с которой связано развитие неврологических экстрапирамидных побочных симптомов. Все указанные свойства позволяют считать сероквель эффективным антипсихотиком с благоприятным профилем побочных эффектов.
Возможность использования сероквеля в геронтопсихиатрии изучалась в большом мультицентровом открытом исследовании. Сероквель применяли у пожилых больных (n=151) с различными психотическими расстройствами. Исследование продолжалось 12 нед. Средняя ежедневная доза препарата составляла 100 мг/сут. По данным D.McManus и соавт. (1999), наиболее частыми побочными эффектами в период проведения исследования были сонливость (у 32% больных), головокружение (у 14%), ортостатическая гипотензия (у 13%) и ажитация (у 11%). Установлено значимое улучшение состояния больных по шкалам BPRS и CGI к концу исследования. Отдельно были проанализированы результаты исследования в подгруппе пациентов (n=40) с болезнью Паркинсона (J.Juncos и соавт., 1998). Результаты этого анализа показали, что сероквель значимо уменьшал выраженность психотической симптоматики и не вызывал при этом ухудшения двигательных симптомов паркинсонизма. Более того, в период лечения сероквелем выраженность последних постепенно уменьшалась. Анализ эффективности сероквеля у пациентов с болезнью Альцгеймера, обнаруживающих симптомы враждебности (n=78) (L.Schneider и соавт., 1999), показал, что препарат достоверно значимо редуцировал враждебное поведение.
Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности и безопасности применения сероквеля для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных БА. Исследование проводилось в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН.
Клиническое исследование выполнялось как простое открытое на невыборочной группе больных (n=31, 5 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 49 до 84 лет с различными клиническими формами БА. Средний возраст больных составил 68,5±8,2 года. Длительность заболевания колебалась от 2 до 20 лет и в среднем составила 5,5±3,8 года. Пять больных лечились в стационарных условиях, 26 – амбулаторно.
Распределение больных по клиническим формам БА в соответствии с диагностическими рубриками МКБ-10 представлено в табл. 1.
Состояние 7 больных соответствовало стадии мягкой деменции, 16 – умеренной и 8 больных – тяжелой деменции (по критериям шкалы Clinical Dementia Rating (CDR).
Большинство больных (38,7%) были включены в исследование в связи с отсутствием эффекта от предшествовавшего лечения антипсихотическими препаратами. У 25,8% причиной перевода на сероквель послужило наличие побочных эффектов от предшествовавшей терапии, и 35,5% антипсихотическая терапия была назначена впервые.
Препарат назначали в дозе 50 мг/сут (по 25 мг 2 раза в день). В течение последующих 7 дней дозу повышали до 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день). Дальнейшее увеличение дозы сероквеля проводили индивидуально не более чем на 50 мг/сут (максимальная доза 300 мг/сут). Продолжительность курсовой терапии составила 8 нед.
До начала терапии у большинства (67,7%) пациентов психотические и поведенческие симптомы были настолько выражены, что представляли значительные трудности для ухаживающих за ними, и/или были опасны для самого больного. У 10 больных (32,3%) нарушения поведения и психотические расстройства создавали некоторые затруднения ухаживающим за ними и/или могли быть опасны для самого больного, поэтому были оценены как умеренно выраженные.
К моменту завершения терапии выраженность психотических и поведенческих нарушений оценивалась следующим образом: умеренно выраженные нарушения – у 9 (29,0%) больных, незначительно выраженные – у 17 (54,8%) больных. У 5 больных (16,2%) упомянутые симптомы полностью редуцировались.
Оценка эффективности терапии по шкале CGI (рис. 1) показала, что у обследованных больных значительный и очень значительный положительный эффект терапии сероквелем отмечался в 51,5% случаев уже к 28-му дню терапии, а к моменту завершения курса – у 64,5% пациентов. Лишь у 1 больного не было отмечено положительной динамики в процессе лечения сероквелем.
В процессе терапии сероквелем установлено достоверное улучшение психотических и поведенческих симптомов по шкале BEHAVE-AD, начиная с 28-го дня терапии (рис. 2, табл. 2).
Анализ выраженности отдельных групп симптомов, представленных в шкале BEHAVE-AD, показал, что к моменту окончания терапии достоверная положительная динамика отмечена по всему спектру психотических и поведенческих симптомов. По подпунктам шкалы "галлюцинаторные расстройства", "нарушение активности", "агрессивность" редукция симптомов составила более 70% (рис. 3).
Следует особо подчеркнуть, что в процессе лечения сероквелем у больных не отмечено отрицательной динамики когнитивных показателей. Наоборот, к моменту окончания терапии имело место достоверное улучшение когнитивных функций как по шкале MMSE, так и по шкале ADAS-cog. (рис. 4).
Нежелательные явления наблюдались у 5 (16,1%) из 31 пролеченного больного, однако ни в одном случае не было установлено тяжелых побочных эффектов.
У 4 пациентов (12,9%) были жалобы на мышечную слабость, которые прекратились после снижения дозы препарата. У 2 больных отмечена повышенная сонливость в дневное время. У 1 пациента была выявлена ортостатическая гипотензия.
Исследование показало, что сероквель является эффективным и безопасным средством при лечении поведенческих и психотических расстройств при БА. На фоне терапии сероквелем не было отмечено значительных нежелательных явлений. Следует особенно отметить отсутствие развития экстрапирамидных побочных симптомов, которые нередки при нейролептической терапии больных с деменцией. В процессе лечения сероквелем у больных БА одинаково успешно редуцируется как психотическая, так и поведенческая патология. Выраженность психопатологической симптоматики достоверно уменьшалась при применении относительно малых (50–300 мг/сут) доз сероквеля (в среднем 100 мг/сут). Наибольшие дозы сероквеля приходилось применять для купирования бредовых и галлюцинаторных расстройств (100–300 мг/сут) и относительно меньшие – для редукции симптомов агрессии (50–200 мг/сут) и лечения депрессивных и тревожно-фобических расстройств (50–200 мг/сут).
При терапии сероквелем у больных БА когнитивные расстройства не только не усиливаются, как это происходит при применении типичных нейролептиков, но по мере уменьшения психотических и поведенческих симптомов наблюдается даже достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов.
Таким образом, сероквель может быть рекомендован пациентам с БА как эффективное и безопасное средство для лечения психопатологических расстройств психотического и непсихотического уровня, а также поведенческих нарушений, связанных с деменцией.
В зависимости от характера поведенческих и психопатологических нарушений при деменции выделяют следующие группы расстройств: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) и депрессивные (депрессивное настроение, апатия, отсутствие мотиваций) симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т.д.).
Необходимость медикаментозного лечения психотических и поведенческих симптомов деменции определяется их тяжестью, присутствием тревоги или агрессии, а также связанной с этими нарушениями угрозой безопасности для самого больного или его ближайшего окружения. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, как и собственно психотические симптомы деменции, требуют назначения психофармакологических средств.
До настоящего времени для лечения психотических и поведенческих нарушений у больных деменцией используют различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства.
Нежелательные эффекты присущи всем перечисленным группам препаратов. Так, применение антидепрессантов (особенно трициклических) у пожилых больных с деменцией связано с риском гипотензии и серьезными антихолинергическими эффектами. Анксиолитики (особенно бензодиазепины) могут вызывать чрезмерную седацию и угнетение когнитивных функций или, наоборот, усиливать агрессию и беспокойство. Но наибольший риск неблагоприятного воздействия на пожилых пациентов с деменцией связан с употреблением нейролептиков. По данным W.Petrie и соавт. (1982), применение нейролептиков сопровождалось нежелательными явлениями у 90% таких больных. R.Barnes и соавт. (1982), изучавшие эффективность лечения локзапином и тиоридазином (сонапаксом) в сравнении с плацебо поведенческих расстройств у 56 больных БА и деменцией иной этиологии, отметили побочные эффекты у 45% больных, леченных локзапином, и у 33% получавших тиоридазин.
Поиск психотропных средств, имеющих минимальные антихолинергические эффекты, представляется особенно актуальной задачей применительно к лечению поведенческих и психотических расстройств у больных БА.
Появление нового поколения атипичных антипсихотических препаратов вносит значительный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменций. Атипичные нейролептики имеют значительное преимущество перед традиционными, поскольку воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику, развивающуюся при различных формах деменций. Особенно важно, что в терапевтических дозах они практически не вызывают экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных эффектов.
Последним препаратом из введенных в практику атипичных антипсихотиков является сероквель (кветиапин). Сероквель представляет собой производное дибензотиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов центральной нервной системы. Сероквель имеет наибольшее сродство к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми D1- и D2- рецепторами (J.Goldstein, 1996). Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками сероквель обнаруживает низкий тропизм к мускариновым и a1-адренергическим рецепторам (C.Sailer, A.Salama, 1993). Сероквель проявляет избирательность к мезолимбическим и мезокортикальным дофаминовым рецепторам, которые считаются ответственными за развитие собственно антипсихотического эффекта. В отличие от большинства классических и некоторых атипичных нейролептиков сероквель оказывает минимальное влияние на нигростриальную дофаминовую систему, с которой связано развитие неврологических экстрапирамидных побочных симптомов. Все указанные свойства позволяют считать сероквель эффективным антипсихотиком с благоприятным профилем побочных эффектов.
Возможность использования сероквеля в геронтопсихиатрии изучалась в большом мультицентровом открытом исследовании. Сероквель применяли у пожилых больных (n=151) с различными психотическими расстройствами. Исследование продолжалось 12 нед. Средняя ежедневная доза препарата составляла 100 мг/сут. По данным D.McManus и соавт. (1999), наиболее частыми побочными эффектами в период проведения исследования были сонливость (у 32% больных), головокружение (у 14%), ортостатическая гипотензия (у 13%) и ажитация (у 11%). Установлено значимое улучшение состояния больных по шкалам BPRS и CGI к концу исследования. Отдельно были проанализированы результаты исследования в подгруппе пациентов (n=40) с болезнью Паркинсона (J.Juncos и соавт., 1998). Результаты этого анализа показали, что сероквель значимо уменьшал выраженность психотической симптоматики и не вызывал при этом ухудшения двигательных симптомов паркинсонизма. Более того, в период лечения сероквелем выраженность последних постепенно уменьшалась. Анализ эффективности сероквеля у пациентов с болезнью Альцгеймера, обнаруживающих симптомы враждебности (n=78) (L.Schneider и соавт., 1999), показал, что препарат достоверно значимо редуцировал враждебное поведение.
Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности и безопасности применения сероквеля для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных БА. Исследование проводилось в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН.
Клиническое исследование выполнялось как простое открытое на невыборочной группе больных (n=31, 5 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 49 до 84 лет с различными клиническими формами БА. Средний возраст больных составил 68,5±8,2 года. Длительность заболевания колебалась от 2 до 20 лет и в среднем составила 5,5±3,8 года. Пять больных лечились в стационарных условиях, 26 – амбулаторно.
Распределение больных по клиническим формам БА в соответствии с диагностическими рубриками МКБ-10 представлено в табл. 1.
Состояние 7 больных соответствовало стадии мягкой деменции, 16 – умеренной и 8 больных – тяжелой деменции (по критериям шкалы Clinical Dementia Rating (CDR).
Большинство больных (38,7%) были включены в исследование в связи с отсутствием эффекта от предшествовавшего лечения антипсихотическими препаратами. У 25,8% причиной перевода на сероквель послужило наличие побочных эффектов от предшествовавшей терапии, и 35,5% антипсихотическая терапия была назначена впервые.
Препарат назначали в дозе 50 мг/сут (по 25 мг 2 раза в день). В течение последующих 7 дней дозу повышали до 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день). Дальнейшее увеличение дозы сероквеля проводили индивидуально не более чем на 50 мг/сут (максимальная доза 300 мг/сут). Продолжительность курсовой терапии составила 8 нед.
До начала терапии у большинства (67,7%) пациентов психотические и поведенческие симптомы были настолько выражены, что представляли значительные трудности для ухаживающих за ними, и/или были опасны для самого больного. У 10 больных (32,3%) нарушения поведения и психотические расстройства создавали некоторые затруднения ухаживающим за ними и/или могли быть опасны для самого больного, поэтому были оценены как умеренно выраженные.
К моменту завершения терапии выраженность психотических и поведенческих нарушений оценивалась следующим образом: умеренно выраженные нарушения – у 9 (29,0%) больных, незначительно выраженные – у 17 (54,8%) больных. У 5 больных (16,2%) упомянутые симптомы полностью редуцировались.
Оценка эффективности терапии по шкале CGI (рис. 1) показала, что у обследованных больных значительный и очень значительный положительный эффект терапии сероквелем отмечался в 51,5% случаев уже к 28-му дню терапии, а к моменту завершения курса – у 64,5% пациентов. Лишь у 1 больного не было отмечено положительной динамики в процессе лечения сероквелем.
В процессе терапии сероквелем установлено достоверное улучшение психотических и поведенческих симптомов по шкале BEHAVE-AD, начиная с 28-го дня терапии (рис. 2, табл. 2).
Анализ выраженности отдельных групп симптомов, представленных в шкале BEHAVE-AD, показал, что к моменту окончания терапии достоверная положительная динамика отмечена по всему спектру психотических и поведенческих симптомов. По подпунктам шкалы "галлюцинаторные расстройства", "нарушение активности", "агрессивность" редукция симптомов составила более 70% (рис. 3).
Следует особо подчеркнуть, что в процессе лечения сероквелем у больных не отмечено отрицательной динамики когнитивных показателей. Наоборот, к моменту окончания терапии имело место достоверное улучшение когнитивных функций как по шкале MMSE, так и по шкале ADAS-cog. (рис. 4).
Нежелательные явления наблюдались у 5 (16,1%) из 31 пролеченного больного, однако ни в одном случае не было установлено тяжелых побочных эффектов.
У 4 пациентов (12,9%) были жалобы на мышечную слабость, которые прекратились после снижения дозы препарата. У 2 больных отмечена повышенная сонливость в дневное время. У 1 пациента была выявлена ортостатическая гипотензия.
Исследование показало, что сероквель является эффективным и безопасным средством при лечении поведенческих и психотических расстройств при БА. На фоне терапии сероквелем не было отмечено значительных нежелательных явлений. Следует особенно отметить отсутствие развития экстрапирамидных побочных симптомов, которые нередки при нейролептической терапии больных с деменцией. В процессе лечения сероквелем у больных БА одинаково успешно редуцируется как психотическая, так и поведенческая патология. Выраженность психопатологической симптоматики достоверно уменьшалась при применении относительно малых (50–300 мг/сут) доз сероквеля (в среднем 100 мг/сут). Наибольшие дозы сероквеля приходилось применять для купирования бредовых и галлюцинаторных расстройств (100–300 мг/сут) и относительно меньшие – для редукции симптомов агрессии (50–200 мг/сут) и лечения депрессивных и тревожно-фобических расстройств (50–200 мг/сут).
При терапии сероквелем у больных БА когнитивные расстройства не только не усиливаются, как это происходит при применении типичных нейролептиков, но по мере уменьшения психотических и поведенческих симптомов наблюдается даже достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов.
Таким образом, сероквель может быть рекомендован пациентам с БА как эффективное и безопасное средство для лечения психопатологических расстройств психотического и непсихотического уровня, а также поведенческих нарушений, связанных с деменцией.
Список исп. литературыСкрыть список1. Burns A, Jacoby R, Levy R. Br J Psychiat 1990; 157: 72–94.
2. Finkel SI. Clinician 1998; 16: 33–42.
3. Goldstein J. Safety and tolerability of switching from conventional antipsychotic therapy to quetiapine fumarate followed by abrupt withdrawal from quetiapine fumarate (poster). Presented at the 38th Annual Meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit Program, Boca Raton, FL, June 10–13, 1998.
4. Juncos J, Yeung P, Sweitzer D et al. Quetiapine improves psychotic symptoms associated with Parkinson's disease (poster). Presented at the 37th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Las Croabas, PR; December 14–18, 1998.
5. McManus DQ, Arvanitis LA, Kowalcyk BB et al. J Clin Psychiatry 1999; 60: 292–8.
6. Petrie WM, Ban ТА, Berney S et al. J Clin Psychophamacol 1982; 2 : 122–6.
7. Sailer CF, Salama AL. Psychopharmacology 1993; 112: 285–92.
8. Schneider L, Yeung P, Sweitzer D, Arvanitis LA. "SEROQUEL" (quetiapine fumarate) reduces aggression and hostility in patients with psychoses related to Alzheimer's disease (poster). Presented at the 152th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; Washington, DC, May 15–20th, 1999.
9. Sweet RA, Pollock BG. Drugs & Aging 1998; 12 (2): 115–27.
10. Tariot PN, Blazina L. The psychopathology of dementia. In: Morris JC, editor. Handbook of dementing illnesses. N.Y.: Marcel Dekker lnc, 1994; 461–75.