Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2017

Данные обзоры подготовлены по материалам XXIX конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии (сентябрь 2016 г., Вена) участниками проекта «Восточноевропейская академия Всемирной психиатрической ассоциации и компании «Сервье» специально для психиатрических журналов Зоны 10 ВПА (East European Educational WPA-Servier Academy – «EEE WPA-Servier Academy») 

В статье рассматривается разница между симптоматической и функциональной ремиссией с акцентом на остаточной симптоматике и дифференцированном подходе врачей и пациентов к значимым факторам при оценке улучшения состояния при депрессии. Отражена психофармакологическая точка зрения на проблему достижения ремиссии, рассмотрены вопросы комбинированного применения лекарственных средств с различным механизмом действия. На примере агомелатина показан синергитический эффект при купировании симптомов депрессии, приведены данные клинической эффективности препарата. 
Ключевые слова: симптоматическая ремиссия, функциональная ремиссия, депрессия, остаточные симптомы, психофармакология.
info@serbsky.ru
Для цитирования: От клинической к функциональной ремиссии при депрессии: насколько велик разрыв? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (1): 44–49.

From clinical to functional remission in depression: how big is the gap? 

M.P.Marachev
V.P.Serbsky Federal Medical Research Center of Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119992, Russian Federation, Moscow, Kropotkinsky per., d. 23

The article considers the difference between symptomatic and functional remission with an emphasis on residual symptomatology and differentiated approach of physicians and patients to significant factors in assessing the improvement in depression. The psychopharmacological point of view on the problem of achieving remission is reflected, the questions of combined use of drugs with different mechanism of action are considered. The example of agomelatine shows a synergistic effect in the relief of symptoms of depression, the data of the clinical efficacy of the drug are given.
Key words: symptomatic remission, functional remission, depression, residual symptoms, psychopharmacology.
info@serbsky.ru
Marachev М.P. From clinical to functional remission in depression: how big is the gap? Psychiatry and Psichopharmacotherapy. 2017; 19 (1): 44–49.

---

Депрессия как одно из наиболее социально значимых заболеваний находится под пристальным вниманием профессионального медицинского сообщества. К настоящему моменту накоплен значительный объем научных данных в отношении клинических особенностей депрессии, вариантов ее течения, эффективности терапевтических стратегий и прогноза заболевания. Несмотря на это, ремиссия достигается менее чем в 50% случаев, что обусловливает необходимость более дифференцированного подхода к оценке эффективности лечения. Вопросам достижения ремиссии с акцентом на особенностях функционального состояния был посвящен симпозиум «От клинической к функциональной ремиссии при депрессии: насколько велик разрыв?», проходивший на конгрессе Европейской коллегии нейропсихофармакологии (ECNP) в Вене при спонсорской поддержке Лабораторий Сервье.
Во вступительном слове профессор Торонтского университета S.Kennedy (Канада) отметил дефицит в знаниях о пациентах в ремиссии, имеющих остаточную симптоматику и не достигших доболезненного уровня функционирования.
С первым докладом «Проблема неполной ремиссии при депрессии» выступил профессор психиатрии медицинского факультета Левенского университета K.Demyttenaere (Бельгия). Начав с определений терминов «ремиссия» и «выздоровление», лектор сделал акцент на разграничении транзиторного и неполного ослабления силы или выраженности признаков заболевания в первом случае до полного восстановления прежнего функционального состояния во втором [1, 2]. В контексте понимания терминов «ремиссия» и «выздоровление» неоднократно упоминается работа, опубликованная рабочей группой по изучению исходов медикаментозной терапии при депрессии под руководством E.Frank и R.Prien (1991 г.) [1]. Согласно их данным течение депрессии следует разделять на 3 периода: асимптоматический, симптоматический (наличие депрессивного синдрома) и частично симптоматический. В соответствии с предложенной дифференцировкой под ремиссией следует понимать асимптоматический период течения расстройства продолжительностью от 2 нед до 6 мес (HAMD-17≤7), тогда как выздоровление – этап, наступающий вслед за ремиссией (асимптоматический период более 6 мес). Вместе с тем такой подход входит в противоречие с определениями самих терминов («ремиссия» и «выздоровление»), отражая лишь фактор времени, оставляя без внимания наличие остаточной симптоматики.
Принято считать, что ремиссия наступает при суммарном балле по шкале HAMD-17≤7, однако исследования показывают, что лишь 17,6% пациентов, завершивших терапию депрессии, не имеют остаточной симптоматики [3]. Интересными представляются данные, объясняющие причины, по которым именно 7 баллов по шкале HAMD-17 являются линией разграничения между ремиссией и клинически значимым депрессивным расстройством. Согласно исследованию M.Thase (2003 г.) оценка состояния по шкале HAMD-17 в группе здоровых добровольцев показала, что максимальное значение этой шкалы не превышает 6,2 балла, тогда как нижняя граница клинических проявлений для пациентов, страдающих депрессией, находилась у отметки 12 баллов (частично симптоматический период). При этом синдромальные критерии депрессии удовлетворялись при суммарной оценке в 15 баллов и выше [4]. Другим психометрическим инструментом, широко распространенным при оценке ремиссии, является шкала MADRS, где показатель менее 10 баллов соответствует асимптоматическому периоду заболевания, т.е. ремиссии. Однако при сравнении шкалы MADRS с вопросником качества жизни и удовлетворенности (Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire – Q-LES-Q) было показано, что эквивалентом удовлетворительного качества жизни являются не 10, а 4 балла по шкале MADRS [5], что свидетельствует о существенной разнице между клинической и функциональной ремиссией. Расставляя приоритеты в оценке исходов депрессивного расстройства между полным отсутствием клинических симптомов и ощущением благополучия, профессор K.Demyttenaere обратил внимание на заимствование термина «ремиссия» из онкологии, где смысл понятия трактуется как полное отсутствие активности болезни (например, неопластических клеток) в комплексе с избавлением от симптомов злокачественной опухоли. Правомерность применения такой интерпретации в психиатрии ставится докладчиком под сомнение. Научные данные показывают, что даже в отсутствие депрессивного синдрома сохраняются как биологические (например, редуцированная латентность фазы быстрого сна), так и психологические (например, когнитивный дефицит) маркеры депрессии. Вместе с тем особенности человеческой психики подразумевают наличие небольших депрессивных признаков, сопровождающих эмоциональные, социальные или физические проблемы, возникающие в течение жизни. На основании этого можно предположить, что пациенты никогда реально не возвращаются к исходному уровню функционирования. Таким образом, возрастает актуальность вопроса, какой же ориентир для врача имеет большее значение: отсутствие симптомов или доболезненный уровень функционирования [6].
В продолжение доклада K.Demyttenaere остановился на нескольких практических рекомендациях, направленных на улучшение терапевтического ответа. Во-первых, необходимость подбора антидепрессантов, имеющих более высокие показатели формирования ремиссии. Во-вторых, «агрессивный» подход к лечению – использование максимальных дозировок. В-третьих, адекватная длительность терапии. Несмотря на то, что лишь у 16,8% пациентов наступает улучшение в период с 8 по 24-ю неделю лечения, процент достижения ремиссии за этот период терапии увеличивается с 51,6 до 80,2% соответственно [7]. В-четвертых, важность улучшения комплаенса. По данным литературы, комплаенс объясняет около 10% вариабельности исходов лечения. При этом приверженность терапии уменьшается на 2,5% каждый последующий месяц лечения [8].
Проблема влияния резидуальной симптоматики на риск рецидивирования заболевания раскрыта профессором K.Demyttenaere на примере исследования L.Juddetal (1998 г.) [9], в котором было показано, что пациенты с субсиндромальным выздоровлением имели более короткий временной интервал до обострения, чем лица с асимптоматическим выздоровлением, вне зависимости от количества депрессивных эпизодов в анамнезе. Из полученных данных можно сделать вывод, что наличие резидуальной симптоматики – более значимый предиктор рекуррентности, чем количество перенесенных в прошлом депрессивных эпизодов.
Результаты другого исследования (проспективная 12-летняя оценка состояния 431 пациента с диагнозом «депрессия») показали, что за период наблюдения симптомы, характерные для депрессии легкой степени выраженности, дистимии и субликлинических проявлений депрессии, встречались в 3 раза чаще (43%), чем собственно синдром большого депрессивного расстройства – БДР (15%) [10].
Резюмируя имеющиеся проблемы с пониманием термина «ремиссия», K.Demyttenaere обратился к классической дилемме в психиатрии: рассматривать ли ремиссию в плоскости категориального или дименсионального подхода, отметив при этом, что первый подход в силу своей большей прагматичности всегда будет приоритетом для медицинских работников и фармацевтических компаний. Вместе с тем нельзя не отметить существенной разницы во взглядах врача и пациента на оценку ремиссии. Так, по данным субъективной оценки, только 55% пациентов, достигших пороговых значений по HAMD-17≤7, сообщили, что их состояние соответствует ремиссии. При этом увеличение суммарного балла по шкале HAMD-17 от 0 до 7 приводило к нарастанию у пациентов неудовлетворенности своим состоянием, в первую очередь за счет субъективного ощущения психического нездоровья, общей неудовлетворенности жизнью и общей низкой оценки ее качества [11].
Существенные различия наблюдаются и в оценке значимых факторов при достижении ремиссии. Для клиницистов главными мишенями для терапии являются негативные чувства (сниженное настроение, тревога, депрессия, отчаяние), чувство безнадежности, сниженный интерес, нарушение социальной активности, чувство усталости, в то время как пациенты отдают приоритет таким признакам, как появление смысла в жизни, степень удовлетворенности жизнью и собой, способность к концентрации [12].
Депрессия отличается многообразием клинических проявлений, которые условно можно разделить на ядерные и сопутствующие. Если ядерные признаки депрессии позволяют врачам проводить дифференциальную диагностику (например, с тревожными расстройствами), то сопутствующие симптомы (такие как соматические жалобы, изменения когнитивных функций, позитивный аффект* и др.) определяют оценку исхода расстройства. По мнению профессора K.Demyttenaere, позитивный аффект и когнитивные показатели можно рассматривать как индикаторы функционального улучшения. Так, в исследовании R.Uher и соавт. (2012 г.) на основании факторного анализа пунктов 3 психометрических шкал (BDI, HAMD-17, MADRS) была выделена дименсия интерес-активность (интерес, удовольствие, концентрация, решения, способность к активности, сексуальное желание, энергия), объединяющая в себе как характеристики позитивного аффекта, так и когнитивные показатели, являясь качественным предиктором благоприятного прогноза [13].
Несмотря на потенциальную значимость для пациентов функционального улучшения в их состоянии, этот показатель не входит в клиническую оценку ремиссии, а в научной литературе чаще употребляется более общий термин – «качество жизни». Профессор K.Demyttenaere перечислил основные, по его мнению, причины такой ситуации. Во-первых, трудности оценки функционального состояния связаны с активностью коморбидных расстройств, личностными особенностями пациентов и психосоциальным контекстом. Во-вторых, отсутствует линейная зависимость между наступлением клинических и функциональных нарушений; последние, как правило, наступают позднее [14]. В-третьих, уровень преморбидного функционирования является одним из лучших ориентиров для терапевтической динамики [15]. В-четвертых, терапевтические стратегии, направленные на достижение клинической и функциональной ремиссии, могут быть различными.
Иллюстрируя разницу при оценке симптоматической и функциональной ремиссии, лектор приводит исследование G.Waghornetal (2007 г.), в котором сравнивались 2 группы рабочих, страдающих депрессией, с одинаковой по тяжести клинической картиной заболевания, получавшие и не получавшие терапию. Установлено, что группа, не получавшая лечения, превосходила терапевтическую при оценке аккуратности и качества выполняемой работы в рамках профессиональной деятельности [16]. Другие данные (исследование OREON, неопубликованные данные) свидетельствуют о более высоком уровне ремиссии у пациентов, получавших лечение в общесоматической сети, чем у лиц, лечившихся у психиатров. Таким образом, подчеркивает K.Demyttenaere, несмотря на сопоставимую степень редукции депрессивных симптомов (HAMD-17, MADRS) у разных групп пациентов, достижение полной ремиссии зависит от множества факторов, влияющих на функционирование.
В заключение доклада профессор K.Demyttenaere резюмировал приведенные данные словами: «традиционное разделение ремиссии и выздоровления является произвольным, а ожидания пациентов и врачей существенно отличаются». По его мнению, в рамках концепции большой депрессии должна производиться оценка не только динамики изменения депрессивных симптомов, но и сопутствующих проявлений, в частности тревожных, соматических и когнитивных, и больше внимания уделяться позитивному аффекту и показателям функционирования.
Продолжил работу симпозиума профессор психиатрии Калифорнийского университета S.Sthal (Сан-Диего, США). Свой доклад «Точка зрения психофармаколога на ремиссию» профессор S.Sthal начал с двух проблем, влияющих на достижение ремиссии: 1) развивающееся заболевание требует раннего вмешательства для предотвращения терапевтической резистентности; 2) немоноаминергические депрессии нуждаются в других нейробиологически обоснованных подходах к лечению. В подтверждение актуальности названных тезисов лектор обозначил варианты динамики депрессивного расстройства, указав на последовательное ухудшение и расширение симптоматики: от уменьшения продолжительности бессимптомных промежутков и субсиндромальных проявлений заболевания в период между обострениями к появлению смешанных эпизодов и коротких гипоманиакальных периодов с последующим формированием терапевтической резистентности. Таким образом, для достижения ремиссии необходимо как можно более раннее назначение комбинированной медикаментозной терапии (синергизм или параллельное действие на различные нейромедиаторные мишени). Аналог такого подхода, указывает S.Sthal, имеется в соматической медицине (например, химиотерапевтическое лечение в онкологии, подходы к терапии ВИЧ-инфекции, туберкулеза), где комбинация препаратов в отличие от монотерапии показывает большую эффективность, что связано с реализацией множества различных механизмов действия при комбинированном подходе. Существующий опыт свидетельствует об успешных результатах совместного применения 2 антидепрессантов из разных фармакологических групп. Так, например, в исследовании J.Nelson и соавт. (2004 г.) [17] при изучении индивидуальной и комбинированной эффективности флуоксетина и дезипрамина было показано, что процент достижения ремиссии в случае монотерапии был существенно ниже (7% – флуоксетин; 0% – дезипрамин), чем в случае их комбинированного применения (54% ремиссии). Однако, несмотря на столь обнадеживающие результаты, даже в этой группе пациентов 38% относились к нонреспондерам, что может свидетельствовать либо о прогрессировании заболевания, либо о немоноаминергическом генезе депрессии.
Останавливаясь на патогенетических аспектах депрессивного расстройства, профессор S.Sthal упоминает о роли количества и активности межнейрональных связей при формировании ответа на терапию. Согласно его гипотезе ответ на терапию определяется способностью того или иного нейромедиатора (например, моноаминов, глутамата, мелатонина и др.) увеличивать функциональную активность синаптической нейротрасмиссии. Вместе с тем исследования последних лет показывают, что использование неселективного антагониста глутаматных рецепторов кетамина приводит к быстрому (иногда в течение нескольких часов) антидепрессивному эффекту. Механизм действия кетамина остается недостаточно изученным, однако имеющиеся данные, особенно в отношении скорости развития эффекта, позволяют предполагать отличие нейробиологических путей реализации действия от моноаминовых. Перспективным направлением для исследований является изучение сигнального пути mTOR**, активация которого кетамином приводит к усилению синтеза белков, необходимых для образования новых синапсов, и увеличению числа межнейрональных связей в префронтальной коре у лабораторных животных [18]. Кроме того, было установлено, что блокада сигнального пути mTOR полностью останавливает кетаминовую индукцию синаптогенеза в моделях депрессии у крыс.
Переходя от причин терапевтической резистентности к психофармакологическим методам достижения ремиссии, лектор остановился на механизмах действия агомелатина (агонист МТ1- и МТ2-рецепторов мелатонина и антагонист 5-HT2C-рецепторов серотонина), подчеркивая различные нейромедиаторные пути реализации эффекта и синергизм в действии препарата.
Рассказывая о механизме действия агомелатина через 5-HT2С-рецепторы, профессор S.Shtal пояснил, что серотонин ингибирует выброс норадреналина (НА) и дофамина (ДОФ) через 5-HT2С-рецепторы, которые располагаются на вставочном ГАМКергическом нейроне. Таким образом, агомелатин как антагонист этого типа рецепторов приводит к нормализации выброса НА и ДОФ, а следовательно, к редукции депрессивной симптоматики [19]. Наряду с этим нейрональная активность ДОФ и НА также зависит от мелатонинергической активации [20]. Установлено, что применение агомелатина статистически достоверно приводило к спонтанному увеличению ДОФ и НА, тогда как совместное использование с антагонистами мелатонина не приводило к аналогичному результату. С синергизмом действия агомелатина связывают также такие эффекты, как увеличение нейротрофического фактора мозга в префронтальной коре [21], влияние на нейрогенез и клеточную выживаемость в вентральном и дорсальном гиппокампе [22]. Описанные явления синергетического действия агомелатина связаны с активностью гетеромерного рецепторного комплекса (агонисты мелатонина + антагонист серотонина) в коре головного мозга и гиппокампе, имеющего собственные фармакологические свойства, что, по мнению докладчика, не только приводит к широкому спектру действия препарата, но и опосредует хорошую переносимость [23].
Таким образом, отсутствие ремиссии при БДР может быть свидетельством прогрессирования заболевания, позднего начала лечения и назначения неадекватной терапии. Психофармакологическая резистентность, возможно, является следствием альтернативных (немоноаминергических) патогенетических путей развития заболевания. Синергия между фармакологическими механизмами может отражать одну из стратегий по улучшению эффективности механизмов действия антидепрессантов и приводить к улучшению показателей достижения ремиссии.
Заключительный доклад «Наше место на пути к полному управлению депрессией» представил руководитель отдела психиатрии и психотерапии Медицинского университета Вены профессор S.Kasper (Австрия). В начале выступления были изложены ключевые тезисы относительно современного состояния терапии депрессии и факторов, влияющих на прогноз заболевания, среди них:
1. Третий и последующие эпизоды депрессии связаны с худшим прогнозом.
2. При недостаточной эффективности терапии аугментация лучше замены лекарства.
3. Достижение ремиссии является важным фактором, влияющим на качество жизни.
4. Частичная ремиссия ассоциируется с задержкой в получении эффективного лечения.
5. Резидуальные симптомы скрывают депрессивный спектр.
6. Отсутствие ремиссий увеличивает рекуррентность.
7. Взгляд пациентов на ремиссию существенно отличается от такового у психиатров.
В контексте тематики симпозиума лектор отметил роль резидуальной симптоматики в оценке терапевтического прогноза (ремиссия, респонс, нонреспонс). Так, для ремиссии было характерно раннее начало терапии, 1-й эпизод заболевания, небольшое количество начальных симптомов расстройства. К предикторам нонреспонса (более 18 баллов по шкале HAMD-17) относилось наличие актуальных депрессогенных факторов и коморбидная патология. Тогда как для частичного респонса было характерно наличие депрессивного настроения, соматическая тревога, утрата интересов и активности. При этом к предикторам формирования частичной ремиссии относилось наличие депрессивных эпизодов в анамнезе и задержка начала лечения более чем на 30 дней [24].
Не меньшую роль в лечении депрессии играет функциональное улучшение. Исследование I.Miller и соавт. (1998 г.) продемонстрировало различия в показателях психосоциального функционирования у пациентов, получавших лечение сертралином и имипрамином. Показано, что в группе респонс/нонреспонс в отличие от группы ремиссия/здоровые добровольцы уровень функционирования достоверно ниже [25]. Вместе с тем такие симптомы, как утрата интересов и активности, относящиеся, по мнению лектора, к позитивному аффекту, являются предиктором низкого качества ремиссии [13].
В качестве практических рекомендаций по лечению депрессии профессор S.Kasper подчеркнул важность оценки резидуальной симптоматики при достижении ремиссии, раннее начало лечения, а также необходимость проведения мероприятий, направленных на увеличение комплаенса. Соблюдение этих рекомендаций позволит обеспечить устойчивый эффект терапии.
Во второй части выступления были обозначены цели, которые следует учитывать при лечении депрессии. Во-первых, необходимость достижения устойчивой ремиссии с низким количеством остаточной симптоматики. Во-вторых, оптимизация продолжительности терапии с позиции риск/польза для улучшения комплаенса. В-третьих, быстрое начало лечения. В-четвертых, устойчивая эффективность.
По мнению лектора, одним из лекарственных препаратов, соответствующих большинству обозначенных критериев, является агомелатин. Результаты метаанализа, проведенного D.Taylor и соавт. (2014 г.), показали, что и опубликованные, и не опубликованные данные согласованно демонстрируют превосходство агомелатина над плацебо, сопоставимость клинического эффекта с другими антидепрессантами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина), а также лучший профиль переносимости, приводящий к меньшему риску отказов от лечения в связи с развитием нежелательных явлений [26]. Представлены результаты сетевого метаанализа (76 клинических исследований, 16 389 пациентов) по изучению эффективности и переносимости 10 наиболее распространенных антидепрессантов для лечения БДР. Было показано, что агомелатин лидировал по количеству пациентов с ремиссией, занимал 2-е место (после миртазапина) по числу ответивших на терапию (респонс), а также отличался максимальными показателями переносимости [27].
Способность агомелатина влиять на улучшение функциональных симптомов была подтверждена в исследовании 3 дозировок агомелатина (10, 25, 50 мг). Показано достоверное улучшение по всем пунктам шкалы SDS и увеличение процента достижения функциональных ремиссий по сравнению с плацебо [28]. В другом исследовании проводилась сравнительная оценка эффективности лечения агомелатином и венлафаксином в отношении нормализации клинических и функциональных показателей. Оба препарата показали сопоставимую эффективность в отношении симптомов депрессии (шкала MADRS), тогда как агомелатин превосходил препарат сравнения по степени влияния на ангедонию (шкала SHAPS) и общее улучшение состояния (шкала CGI) [29]. Согласно другим данным использование агомелатина приводило к редукции проявлений ангедонии (SHAPS) уже на 2-й неделе приема (p<0,0001), сохраняясь к 10-й неделе терапии. При этом статистически значимое улучшение наступало в каждом из 3 учитываемых доменов (работа/учеба, социальная жизнь, семья). Также выявлена корреляция между уменьшением симптомов ангедонии и улучшением качества жизни [30].
В завершение своего выступления профессор S.Kasper коротко остановился на данных по эффективности агомелатина в отношении когнитивного снижения и симптомов психомоторной заторможенности, показав статистически значимые данные уменьшения выраженности этих симптомов [31].
В выводах докладчиком подчеркивалась необходимость достижения полной ремиссии (клинической и функциональной), важность учета соотношения риск/польза при долгосрочной терапии с целью увеличения комплаенса, а также отмечена роль агомелатина как препарата с хорошим потенциалом в отношении достижения ремиссии с функциональным улучшением.
Работа симпозиума завершилась активной дискуссией, преимущественно в плоскости решения практических задач применения агомелатина в клинической практике.

---

Сведения об авторе
Марачев Максим Павлович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. терапии психических и поведенческих расстройств 
ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П.Сербского». E-mail: info@serbsky.ru