Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2019
Аффективные расстройства у онкологических больных и их коррекция (обзор литературы) №03 2019
Номера страниц в выпуске:28-38
Аннотация
Онкологическим заболеваниям сопутствует широкий круг психических расстройств, среди которых депрессия занимает ведущее место. Депрессивные расстройства приводят к ухудшению течения и прогноза онкологических заболеваний, снижению выживаемости и качества жизни пациентов. Ведущими в терапии депрессий являются антидепрессанты, среди которых агомелатин (Вальдоксан), имеющий доказанную эффективность в отношении депрессивных, тревожных и инсомнических расстройств, хороший профиль переносимости и безопасности, может быть препаратом выбора.
Ключевые слова: психоонкология, злокачественные новообразования, аффективные расстройства, депрессии, антидепрессанты, агомелатин, Вальдоксан.
Для цитирования: Касимова Л.Н., Китаева И.И. Аффективные расстройства у онкологических больных и их коррекция (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 28–38.
Онкологическим заболеваниям сопутствует широкий круг психических расстройств, среди которых депрессия занимает ведущее место. Депрессивные расстройства приводят к ухудшению течения и прогноза онкологических заболеваний, снижению выживаемости и качества жизни пациентов. Ведущими в терапии депрессий являются антидепрессанты, среди которых агомелатин (Вальдоксан), имеющий доказанную эффективность в отношении депрессивных, тревожных и инсомнических расстройств, хороший профиль переносимости и безопасности, может быть препаратом выбора.
Ключевые слова: психоонкология, злокачественные новообразования, аффективные расстройства, депрессии, антидепрессанты, агомелатин, Вальдоксан.
Для цитирования: Касимова Л.Н., Китаева И.И. Аффективные расстройства у онкологических больных и их коррекция (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 28–38.
Аннотация
Онкологическим заболеваниям сопутствует широкий круг психических расстройств, среди которых депрессия занимает ведущее место. Депрессивные расстройства приводят к ухудшению течения и прогноза онкологических заболеваний, снижению выживаемости и качества жизни пациентов. Ведущими в терапии депрессий являются антидепрессанты, среди которых агомелатин (Вальдоксан), имеющий доказанную эффективность в отношении депрессивных, тревожных и инсомнических расстройств, хороший профиль переносимости и безопасности, может быть препаратом выбора.
Ключевые слова: психоонкология, злокачественные новообразования, аффективные расстройства, депрессии, антидепрессанты, агомелатин, Вальдоксан.
Для цитирования: Касимова Л.Н., Китаева И.И. Аффективные расстройства у онкологических больных и их коррекция (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 28–38.
Privolzhsky Research Medical University, Moscow, Russia kasimovah@inbox.ru
Abstract
Oncological diseases are connected with a wide range of mental disorders. Depression occupies a leading place among them. Depressive disorders worsen the course and prognosis of oncological diseases, reduce survival and quality of life of patients. Antidepressants are the main drugs in the treatment of depression. One of them is agomelatine (Valdoxan) which has a wide range of efficacy in the treatment of depression, anxiety and insomnia disorders, good tolerability and safety profile. Agomelatine may be the drug of choice.
Key words: psycho-oncology, malignant neoplasms, affective disorders, depression, antidepressants, agomelatine, Valdoxan.
For citation: Kasimova L.N., Kitaeva I.I. Affective disorders in cancer patients and their correction (literature review). Psychiatry and
Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (3): 28–38.
Каждый из патогенетических факторов связан с психическим состоянием пациента. Так, наличие генетической семейной предрасположенности во многих случаях является хронической психотравмирующей ситуацией, ухудшающей психологическое состояние пациентов и здоровых родственников – носителей, еще до манифестации заболевания. Часто рак воспринимается не как болезнь, с которой можно и нужно бороться, а как приговор.
На развитие онкологических расстройств влияет индивидуальный образ жизни, который обусловливается социально-экономическими, социокультурными и индивидуальными психическими факторами (влияние хронического стресса, депрессии, механизмов научения или факторов воспитания, приверженности здоровому образу жизни, а также характерологических особенностей) [10].
Склонность к стрессу, низкое качество жизни, негативный эмоциональный настрой влияют на заболеваемость, выживаемость и смертность от рака [9, 59, 154, 168].
В качестве этиологического и пускового фактора развития рака большинство исследователей рассматривают хронический стресс в повседневной жизни или на рабочем месте («повседневные неприятности») либо стресс как чрезмерную нагрузку в результате критических жизненных событий («стрессовые жизненные события») [44, 57, 71, 114, 170]. Чаще под особенно тяжелым жизненным событием подразумевается потеря близкого родственника, что увеличивает смертность от рака в интервале от 2 до 10 раз [87].
В экспериментальных работах на животных Мартин Селигман (1975 г.) продемонстрировал феномен «выученной беспомощности» или капитуляции – состояния неспособности индивида справиться с собственным бессилием, потери цели и смысла жизни [102]. Реакция капитуляции, эмоциональная подавленность запускают механизм снижения устойчивости соматических систем, повышает риск развития злокачественных новообразований (ЗНО). Например, у женщин, переживших смерть супруга, с пассивным и беспомощным поведением злокачественное перерождение клеток шейки матки происходило в 61% случаев, а у женщин с активным поведением перерождение выявлено лишь в 24% случаев. У пациенток, страдающих раком молочной железы, с активным поведением показатель 5-летней выживаемости выше, чем у женщин, относящихся к своему диагнозу как к приговору.
Эпидемиологические и клинические исследования в течение последних 30 лет указывают на наличие связей между хроническим стрессом, депрессией, социальной изоляцией и прогрессированием рака [107, 121].
Подавленное состояние, чувство беспомощности и безнадежности, отказ от поиска выхода из сложной ситуации усугубляет неблагоприятный прогноз для пациента через изменения в функционировании иммунной системы и изменения гормонального баланса, что может вызвать развитие опухолевого процесса. У онкологических пациентов с депрессией описаны снижение активности лимфоцитов при контакте с митогенными веществами и уменьшение выработки цитокинов (в частности, NK-клеток), изменения циркадного ритма выработки кортизола [161].
Избыток в крови гормонов коры надпочечников (гормонов стресса) угнетает иммунную систему, при этом замедляется выработка иммунными клетками вещества, обладающего противоопухолевым действием. Иммунный контроль над постоянно появляющимися в организме опухолевыми клетками ослабевает при длительном стрессе, и возрастает риск появления злокачественной опухоли [19, 71].
Накопленные данные позволили выделить 4 вида канцерогенеза: химический, физический, биологический и психогенный. Реализация психогенного канцерогенеза происходит в условиях хронического психоэмоционального стресса (ХПЭС) [9].
На фоне ХПЭС развивается дезинтеграция деятельности основных систем мозга, включая гипоталамо-гипофизарно-адреналовую и симпато-адрено-медуллярную. Через воздействие стрессовых гормонов катехоламинов и глюкокортикоидов в тканях развиваются ишемические процессы, метаболические нарушения и очаги вялотекущего воспаления. В очагах воспаления активизируются процессы оксидативно-нитрозативного стресса с продукцией реактивных форм кислорода и азота (РФАК), которые являются эндогенными мутагенами. РФАК оказывают прямое повреждающее действие на ДНК клеток и компрометирование иммунной системы, запускают канцерогенез и приводят к опухолевому росту. Известие о наличии онкологического диагноза – мощная психотравма, которая усугубляет состояние ХПЭС. Формируются порочные круги канцерогенеза. Повреждение ДНК-клеток и компрометирование иммунной системы – два ключевых процесса психогенного канцерогенеза, который развивается через влияние эндогенных мутагенов (РФАК) на фоне ХПЭС с переживаниями утраты цели, смысла жизни, тревожно-депрессивными расстройствами [5].
Взаимосвязь иммунных нарушений и состояния психики привлекает внимание исследователей. Отмечается, что психологические характеристики и переживания больных с нарушениями иммунитета имеют ряд особенностей в области осознания и переживания своей болезни [2, 3]. Переутомление и стрессы провоцируют возникновение иммунных нарушений, усиливают их и препятствуют выздоровлению [145, 174].
К развитию опухолевого процесса могут приводить нарушения регуляции суточного кортизола, усиление выработки провоспалительных цитокинов, снижение активности клеток естественных киллеров, сокращение теломер лимфоцитов и снижение активности фермента теломеразы, подавление глюкокортикоидами экспрессии генов р53 и ВгСА1, активация фактора роста эндотелия за счет влияния симпатической нервной системы [65, 71]. Недавние клеточные и молекулярные исследования выявили специфические стрессиндуцированные сигнальные пути, влияющие на рост рака и метастазирование [71].
Стрессовая реакция приводит к активации вегетативной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эти процессы вызывают изменения микроокружения опухоли. Эффекты катехоламинов опосредованы через адренергические рецепторы (ADRs), из которых наиболее интенсивно изучались классы G-белок-сопряженных рецепторов [143].
Впервые поставленный диагноз онкологического заболевания – серьезная психическая травма для больных и их окружения, которая негативно сказывается на психологическом и социальном функционировании и может привести к суициду [76]. Даже у пациентов, ранее успешно справлявшихся со стрессом, установление онкологического диагноза и лечение рака принципиально меняют возможности адаптации к ежедневной обычной активности, влияют на способность больных следовать плану лечения, снижают удовлетворенность его результатами и качество жизни [9, 30].
В опубликованных результатах исследований показано, что диагноз рака для части пациентов (24%) выступает травматическим стрессором, а уровень посттравматического стресса соответствует клинической картине посттравматического стрессового расстройства, при этом у пациентов выявляется снижение иммунного статуса [119]. Стресс, вызванный известием о наличии угрожающего для жизни заболевания, вносит существенный вклад в развитие онкологического заболевания [32].
На основании опубликованных исследований большая депрессия встречается у 3–38% пациентов, синдромы депрессивного спектра (малая депрессия, депрессивное расстройство неуточненное, расстройство адаптации с депрессивными симптомами, дистимия или депрессивные симптомы по различным шкалам для оценки депрессии) – у 1,5–52% [26, 125, 152]. Клиническая депрессия выявляется на приеме психиатра у 1/3 суицидальных онкобольных, нарушение адаптации с тревожно-депрессивными чертами – у 1/2 [52].
По данным разных авторов, тревожная симптоматика присутствует у 24–38% онкологических больных [70, 178]. Тревога и депрессия обнаруживают высокий уровень коморбидности, формируя смешанные состояния в 9,3–20,2% случаев [139].
Частым симптомом депрессии является бессонница. Нарушения сна встречаются у 61–78% онкологических больных, ухудшают течение других симптомов и снижают качество жизни пациентов [93, 128, 133, 140]. Бессонница является наиболее распространенным расстройством сна среди больных раком [158], у которых она в 3 раза выше, чем в общей популяции [142]. Пациенты жалуются на затрудненное засыпание, трудности поддержания сна, которые ухудшают дневное функционирование [159]. На качество сна у онкологических больных влияют боль, усталость, тревога, беспокойство о будущем, сниженная дневная активность, прерывание сна из-за процедур, большое количество лекарственных препаратов и системное воспаление [70, 133, 141]. Риск развития рака у пациентов с инсомнией выше, особенно при сочетании с депрессивным синдромом [58].
Предшествующие нарушения навыков общения, социальная изоляция, наличие семейного анамнеза рака, злоупотребление алкоголем и психотропными веществами, психическое расстройство в прошлом могут быть факторами, предрасполагающими к развитию депрессии на различных этапах болезни [9, 123].
Ряд исследователей находят взаимосвязь между личностными особенностями онкобольных и характером аффективных нарушений [1, 15, 21]. В.Н. Герасименко и соавт. (1988 г.) отмечают, что умеренные астенодепрессивные реакции чаще развиваются у «синтонных» личностей; выраженные тревожно-депрессивные – у «тревожно-мнительных»; суицидальные тенденции, замкнутость – у «шизоидных»; дисфорические реакции – у «возбудимых» личностей. А.В. Гнездилов (1995 г.) указывает на превалирование в клинической картине депрессии у «астеничных» личностей.
А И.В. Архипова и Н.П. Кокорина (2009 г.) описали частое развитие тревожно-депрессивного и астено-депрессивного синдромов у женщин с астеническими чертами характера; тревожно-депрессивного и депрессивного синдромов – у больных с паранойяльными расстройствами личности. М.А. Самушия (2014 г.) обнаружила, что у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами и маскированной ипохондрией достоверно чаще выявляются избегающее, ананкастное и зависимое расстройства личности; с эндоформными аффективными расстройствами, соматореактивной циклотимией и ипохондрической дистимией – аффективные расстройства личности [25].
Частоту депрессии повышают молодой возраст и распространенность процесса, например, у больных раком молочной железы признаки депрессии отмечаются через 12–16 нед после мастэктомии у 17,9% пациенток в возрасте до 35 лет и 11,2% – в возрасте от 60 лет [9]. Тяжелая депрессия чаще диагностируется у пациентов более молодого возраста, с худшими показателями социальной депривации [147].
Частота депрессий коррелирует с локализацией опухоли. В.А. Рослякова при обследовании больных с опухолями челюстно-лицевой области в 100% случаев установила наличие легкого или умеренного депрессивных эпизодов [22]. Депрессивные состояния выявляются при раке головного мозга (41–93%), поджелудочной железы (до 50%), головы и шеи (до 42%), молочной железы (до 37%), органов женской репродуктивной системы (11–23%), легких (11–13%). Минимальные показатели частоты депрессий зафиксированы при раке толстой ободочной кишки (13%) и лимфоме (8%) [47, 52, 68, 89, 102, 115, 147]. При наличии депрессии больше риск рака ротовой полости, лейкемии, лимфомы и других гемобластозов [144]. Риск ЗНО вдвое выше у больных биполярным аффективным расстройством [127].
На частоту депрессивных расстройств влияют степень тяжести соматического состояния, вовлеченность нейроэндокринной системы, побочные эффекты лечения ЗНО при применении противоопухолевых препаратов, гормональных средств, лучевой терапии [13].
До появления первых признаков болезни имеют значение такие преморбидные личностные особенности, как частое переживание депрессии и безнадежности, неэффективные стратегии совладания со стрессом, которые являются факторами риска возникновения онкологического заболевания. Y. Chida и соавт. (2008 г.) в своем метаанализе сообщают о повышении случаев заболеваемости раком у пациентов с депрессией в преморбиде на 29% [59]. Кроме того, депрессия может формировать поведение, которое оценивается как рисковое для возникновения рака: интенсивное курение, употребление алкоголя, низкие физические нагрузки, набор лишней массы тела и пренебрежение профилактическими осмотрами. Так, в проспективном исследовании психического здоровья в округе Вашингтон риск развития рака у курильщиков по сравнению с некурящими увеличивался на коэффициент 4,5; если курильщики были преморбидно депрессивными, коэффициент возрастал до 18,5 [10].
Во время диагностического (поликлинического) этапа, поступления в клинику, перед операцией выявляются тревожно-депрессивный синдром и дисфория. На этапе выписки около 60–70% пациентов замыкаются, отказываются от любимых ранее развлечений, избегают интенсивных эмоциональных переживаний, не интересуются семейными делами. На отдаленных этапах лечения у больных сохраняются тревожно-депрессивные расстройства: стойкая гипотимия, ангедония, сниженная самооценка, пессимизм, чувство бесперспективности существования [36]. Если на диагностическом этапе к развитию аффективных расстройств в большей степени приводят нозогенные факторы, то во время лечения – факторы, связанные с динамикой заболевания и травматичностью методов медицинского вмешательства, в том числе побочные эффекты лечебных мероприятий [13].
Патологическое эмоциональное состояние больных усложняет предоперационный период, замедляет послеоперационное восстановление функциональных нарушений, увеличивает риск послеоперационных осложнений.
Состояние пациентов меняется в процессе наблюдения. Так, у больных с опухолями головы и шеи депрессивные состояния отмечены в 13–40% случаев при установлении диагноза, в 25–52% – в процессе лечения и снижались до 9–27% через 3 года после его завершения [9].
В.А. Ромасенко и К.А. Скворцов (1961 г.), изучив динамику тревожно-депрессивных расстройств в зависимости от стадии опухоли, отмечали, что тревога и депрессия сопровождают ракового больного на всем протяжении заболевания, постепенно утяжеляясь от субклинических расстройств на диагностическом этапе до психотических депрессий с явлениями субступора в терминальных состояниях. Утрата надежды на выздоровление, нарастающие пессимизм, подавленность, пассивность, «примирение» с судьбой и безразличие чаще наблюдаются на последних фазах реагирования при ЗНО, предтерминальных и терминальных стадиях заболевания [25, 34, 72, 54, 146].
В.Я. Гиндикин (2000 г.) выделяет следующие стадии эволюции депрессивной симптоматики у онкобольных на отдаленных этапах наблюдения:
1) астено-депрессивную;
2) соматизированной депрессии;
3) собственно депрессивную.
Наиболее длительной является стадия соматизированной депрессии, в рамках которой наблюдаются симптомы «раздражительной слабости», вегетативная лабильность, ипохондрическая настроенность. Переход психических расстройств на собственно депрессивную стадию связан с утяжелением клиники опухоли (рецидив, появление метастазов, присоединение болей) [36].
Очевидно, что депрессия негативно отражается на течении заболевания и существенно ухудшает качество жизни пациентов. Помимо этого, депрессия является неблагоприятным прогностическим фактором исхода онкологического заболевания, причем его значимость увеличивается на поздних этапах [9]. Депрессия оказывает негативное влияние – ухудшает 5-летнюю выживаемость и увеличивает смертность от рака [9, 59].
Депрессия, чувство беспомощности и безнадежности могут влиять на развитие и прогноз онкологического заболевания посредством более позднего первого обращения к врачу, низкой комплаентности.
Необходимо учитывать, что депрессия может быть следствием онкологического заболевания (например, из-за активации цитокинов) или противоопухолевой терапии (например, как побочный эффект иммунологически активных веществ) и, возможно, не является независимым предиктором. В этом случае депрессия может быть признаком ухудшения прогноза [10].
Основными мотивами суицидальных мыслей и попыток добровольного ухода из жизни считаются депрессия, безнадежность, боль, отсутствие социальной поддержки, страх за будущее и нежелание отягощать жизнь близких [52]. Онкологические больные страдают от боли, испытывают страх из-за угрозы распространения и рецидивирования опухоли, потери функций, физического дискомфорта, утраты привлекательности, вынужденной длительной терапии [31, 88]. В связи с наличием онкологического заболевания пациентам становится тяжело общаться, меняется их роль в семейных отношениях. Нарушения межличностных отношений провоцируют изоляцию онкологических больных, углубление депрессии, отчаяние [52]. Все это часто приводит к возникновению чувства неполноценности, безысходности, что существенно снижает эффективность терапии, может способствовать появлению СП [52, 150, 179].
По данным психологической аутопсии у 60% суицидентов в группе пациентов с ЗНО наблюдается депрессия [61]. Депрессивное состояние – предиктор СП онкологических больных [52, 162] вне зависимости от локализации и стадии развития ЗНО. Риск суицида у депрессивного онкологического больного выше в 25 раз [52]. Особенно суицидоопасны тревожная депрессия и депрессия с безнадежностью на поздних стадиях ЗНО [52].
Среди всех хронических соматических заболеваний ЗНО – единственные имеющие связь с повышенным риском суицида пациентов независимо от их пола, даже при компенсации психических расстройств, депрессии и медицинской коморбидности [51, 160].
Риск СП в группе онкобольных растет при наличии преморбидной личностной уязвимости, психических расстройств, суицидальной попытки в анамнезе у пациента или членов его семьи [52].
«Критический период» суицида приходится на первые 1–2 года после установления диагноза во всех странах мира независимо от доступности и развитости медицинской помощи [43, 61, 120, 176]; 40% суицидов у онкологических больных совершается в течение первого года после диагностики ЗНО, чаще на поздних стадиях [38]. Риск суицида у онкобольных в 2–4 раза выше в первые 6 мес лечения, чем усредненный, для всех ЗНО с пессимистическим прогнозом [51, 76]. Переживания своей несостоятельности в новых условиях, депрессии, а также доступ к средству суицида обусловливают суициды в первые 3 мес после выписки из больницы, причем 50% из них совершаются в первые 2 нед [96, 114]. Второй пик суицидов выявляется спустя 12–14 мес после установления диагноза рака у пациентов с изначально неплохим прогнозом в ответ на рецидив.
Высокий риск СП при ЗНО по сравнению с популяцией сохраняется спустя 5–30 лет от начала лечения, объясняется состоянием ХПЭС, выраженной реакцией на рецидив или метастазирование, депрессией в ремиссии «выживших» со страхом рецидива, побочными действиями терапии, косметическими дефектами после лечения, а также перенесенным ЗНО в детстве [38].
К появлению желания ускорить смерть и СП, особенно на поздних стадиях ЗНО, приводит состояние деморализации («капитуляции»), когда пациент переживает неспособность совладать с бессилием, беспомощностью, безнадежностью, теряет цели и смысл жизни, испытывает отчаяние, чувство вины перед семьей из-за своей несостоятельности [52, 149]. Деморализация влияет на формирование СП даже более значительно, чем депрессия [75].
С повышенным риском СП связано отсутствие принадлежности к религиозной конфессии [172].
Исследователями обнаружен наибольший риск СП при раке легких, бронхов, ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, головы, шеи и саркоме Капоши [52, 177], который сопряжен, возможно, с высокой частотой депрессии при этих локализациях ЗНО.
Депрессию у онкологического больного и опосредованно риск СП могут спровоцировать лечение кортикостероидами, противоопухолевыми и антигипертензивными (пропранолол) препаратами [43, 52, 153]. У 40% онкобольных в России на поздних стадиях мотивами СП являются недостаточность и неэффективность лечения. Риск суицида, часто на фоне депрессии, растет при несоблюдении режима химио-, радио- или другой терапии по поводу ЗНО у 20–80% больных [52].
Возможно, лишь 20% онкологических пациентов напрямую сообщают о суицидальных мыслях и безнадежности [63]. Но даже простым скринингом суицидальные намерения можно обнаружить у более 10% больных, думающих о суициде [111]. Психиатры отмечают кратковременные мысли о нежелании жить у более чем 1/3 онкологических пациентов, у 5–10% – неотступные суицидальные переживания, связанные с патологически сниженным настроением, проблемами в отношениях, некупируемыми болями, потерей надежды, социально-бытовыми трудностями, невозможностью влиять на выбор лечения [52, 111, 122]. Суицидальные мысли чаще возникают у пожилых депрессивных онкобольных, особенно на поздних стадиях рака [39].
Около 73% онкологических пациентов с депрессией не получают потенциально эффективного лечения [147]. Опубликованы данные, что только около 60% онкобольных с психическими расстройствами получали специализированную помощь в последний год жизни [135]; 30% деморализованных пациентов без наличия полных диагностических критериев депрессивного расстройства или нарушения адаптации не получают помощи; 50% суицидентов были осмотрены врачами общей практики в течение 2 мес до попытки самоубийства, 50–70% суицидентов – за 2 нед до суицида [38, 90]. Около 30% суицидентов находились на лечении по листу нетрудоспособности в связи с соматическими болезнями. Не менее 80% больных на поздних стадиях говорят о намерениях суицида врачам, при этом более 60% больше доверяют врачу, чем близким. Более 80% пациентов сообщают о нежелании врачей обсуждать тему суицида.
Указывается, что медперсонал недостаточно подготовлен и бдителен к СП онкобольных [113, 175]: внимание направлено лишь на соматические проявления ЗНО, зачастую отсутствует индивидуализированный кризисный план, недостаточна терапевтическая связь «врач–пациент» [11, 53], лечение неадекватно, включая частое использование снотворных, когда необходимо назначение антидепрессантов; не развито междисциплинарное и межведомственное взаимодействие в психосоциальной реабилитации [177].
Предыдущие исследования показали, что индивидуальная или групповая психотерапия могут снижать дистресс, тревогу, повышать настроение, улучшать межличностную коммуникацию и комплаентность у онкологических пациентов на разных стадиях заболевания, вероятно, в результате уменьшения беспомощности, безнадежности и подавленности [62]. Эффект психотерапии прежде всего определялся динамикой уровня личностной тревожности [14].
«Ранние» исследования обнаружили лучшую выживаемость онкологических пациентов на фоне психотерапевтического лечения при раке груди, меланоме и раке кишечника. Однако эти результаты не смогли быть подтверждены в последних крупных и методически более трудоемких исследованиях [52]. Таким образом, эффективность психотерапевтического течения в отношении течения ЗНО не установлена [10].
Сообщалось, что психотерапия может помочь при проведении химиотерапии [20].
Исследования с крупными выборками в целом подтвердили положительное влияние психосоциальных вмешательств на показатели качества жизни у онкологических больных [128].
Нет никаких сомнений в роли позитивной психологической поддержки: широко признано, что психологическая поддержка онкологических больных (со стороны семьи) является как наиболее полезной в преодолении дистресса, так и может быть наиболее вредной, если ею неправильно управлять [73].
Психотерапевтическими мишенями при работе с онкологическими больными являются отношение к болезни, психоэмоциональные ресурсы, отношение к себе, актуализация процесса «смыслостроительства», феномен болезненного обдумывания (так называемая руминация, которая относится к числу неадаптивных стратегий регуляции эмоций и широко распространена в группе онкологических больных), дезадаптивные формы поведения, выработка навыков по преодолению проблем, связанных с ситуацией онкологической патологии, например помощь в совладании с тревожными, депрессивными, болевыми и другими тягостными соматическими симптомами заболевания, изменения в социальной роли и т.д. В психологической поддержке нуждаются также и родственники пациентов [6, 19, 23, 79, 106, 163, 173].
Для коррекции депрессивных расстройств используются антидепрессанты различных химических групп, включая трициклические (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН).
Антидепрессанты эффективны и в профилактике лекарственно обусловленных депрессий, например при применении интерферона [103, 133].
Антидепрессанты обладают положительными сомато-тропными эффектами. В онкологии для купирования болевых расстройств успешно используются ТЦА и ИОЗСН [42, 110, 157], для коррекции приливов – ИОЗСН, СИОЗС и норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты [50, 51, 56, 57, 93, 103, 120, 166].
Исследования антиопухолевых свойств антидепрессантов позволяют говорить о цитотоксическом дозозависимом действии ТЦА на клетки человеческой карциномы кишечника и некоторых нейроэндокринных опухолей [47, 95], антинеопластических свойствах кломипрамина в отношении клеток анапластической астроцитомы IPSB-18, реализуемых через подавление митохондриального дыхания [88], дозозависимом ограничении роста клеток человеческой колоректальной карциномы пароксетина и сертралина [81].
При терапии депрессивных расстройств в онкологии целесообразно применение антидепрессантов в минимальных стартовых дозах, что обусловлено неглубоким уровнем и нозогенной природой депрессивных состояний [13]. Предпочтительны антидепрессанты новых поколений, значительно превосходящие по переносимости и безопасности препараты I поколения (ТЦА) [84].
Грамотное своевременное назначение антидепрессанта приводит к достаточно быстрой заметной редукции депрессивных симптомов (сниженного настроения, тревоги, бессонницы, ангедонии, вялости, нарушений аппетита), повышению самооценки, активности, стабилизации вегетативного тонуса, артериального давления, уменьшению болевых расстройств за счет потенцирования действия анальгетиков, снижению тяжести телесных ощущений, связанных с оперативным вмешательством, наличием опухоли или метастазов, вовлечению пациентов в терапевтический процесс, улучшению социальных контактов больных и, возможно, прогноза заболевания [139, 153].
Подбор терапии, связанный с тяжестью соматического состояния онкобольных, обусловленной основным заболеванием и необходимостью проведения химиотерапии и лучевой терапии, предполагает безопасность применения препаратов. Предпочтительны антидепрессанты с минимальным числом и выраженностью побочных эффектов: отсутствием «поведенческой токсичности» в виде излишней седации или возбуждения, тошноты, когнитивных нарушений и обострений психотических расстройств, связанных с антихолинергическими побочными эффектами препаратов, влияния на сердечно-сосудистую систему, сексуальную функцию, аппетит и массу тела.
Несмотря на то что большинство цитостатиков и гормональных средств не обнаруживают значимого метаболического перекреста на уровне изоферментов печени с современными антидепрессантами, что минимизирует потенциальный риск нежелательных лекарственных взаимодействий [37], необходимо учитывать лекарственное взаимодействие некоторых антидепрессантов (СИОЗС, ИОЗСН) [97, 111] с тамоксифеном, который назначается в онкогинекологии, через ингибирование цитохрома CYP2D6, что ведет к снижению плазменной концентрации активных метаболитов препарата [165] и, вероятно, коррелирует с сокращением сроков выживаемости пациентов [100].
Препаратом выбора при лечении тревожно-депрессивных расстройств при онкологических заболеваниях является агомелатин (Вальдоксан) – мультимодальный антидепрессант с новым механизмом действия, агонист мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагонист серотонинергических 5HT2С-рецепторов, не обнаруживающий значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов и не влияющий на внеклеточные уровни серотонина [69, 91, 108, 158, 177].
Влияние на 5-HT2C-рецепторы опосредует его антидепрессивные и анксиолитические эффекты и отсутствие сексуальных побочных эффектов, тогда как взаимодействие с мелатонинергическими MT1- и MT2-рецепторами способствует ресинхронизации циркадных ритмов, которые могут участвовать в развитии расстройств настроения и тревоги [68].
Препарат доказал свою эффективность при хорошей переносимости в дозе 25–50 мг/с в отношении всех основных симптомов депрессии различной степени тяжести [12, 31, 83, 132].
Эффективность антидепрессанта агомелатина установлена в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных [102, 119, 140, 164, 180] и долгосрочных исследованиях [83]. Причем агомелатин по эффективности и срокам наступления антидепрессивного эффекта был сопоставим или превосходил препараты сравнения [64, 85, 101, 107, 171].
Помимо антидепрессивного эффекта агомелатин синхронизирует циркадные ритмы [99, 102] и улучшает качество сна за счет непосредственного влияния на механизмы регуляции сна, а не вследствие седативного эффекта [12, 13, 31, 112, 150, 178].
Агомелатин редуцирует ангедонию [75, 76, 80, 126], тревожные симптомы [58, 66, 167, 168].
Уменьшение соматической и психической тревоги, улучшение сна появляются уже в 1–2-е сутки приема препарата, антидепрессивный эффект – значительно раньше, чем у антидепрессантов других групп, – к концу 1-й недели лечения [17].
Благодаря уникальному фармакологическому профилю агомелатин превосходит большинство препаратов по переносимости и безопасности [82]. Прием агомелатина реже, чем других антидепрессантов, сопровождается сексуальной дисфункцией [44, 131, 159]. Побочные эффекты при применении Вальдоксана (головокружение, головная боль, транзиторное усиление тревоги) могут проявиться в первые 2 нед лечения и носят кратковременный характер [17, 26]. Несмотря на доказанную в клинических исследованиях безопасность агомелатина, Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует периодически проводить печеночные тесты для пациентов с печеночной недостаточностью из-за его потенциальной гепатотоксичности [43, 177].
Особенности фармакокинетики Вальдоксана и основных групп противоопухолевых препаратов, используемых при комбинированном лечении ЗНО, позволяют применять Вальдоксан в комплексной терапии онкологических больных без клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий [26].
Его широкий спектр эффективности способствует быстрому восстановлению эмоционального, функционального и социального благополучия, активному вовлечению пациентов в лечебный процесс и борьбу с опухолевым заболеванием [17, 26].
Сведения об авторах
Касимова Лала Наримановна – д-р, мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: kasimovah@inbox.ru
Китаева Ирина Ивановна – доц. каф. психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: kitayeva@inbox.ru
Онкологическим заболеваниям сопутствует широкий круг психических расстройств, среди которых депрессия занимает ведущее место. Депрессивные расстройства приводят к ухудшению течения и прогноза онкологических заболеваний, снижению выживаемости и качества жизни пациентов. Ведущими в терапии депрессий являются антидепрессанты, среди которых агомелатин (Вальдоксан), имеющий доказанную эффективность в отношении депрессивных, тревожных и инсомнических расстройств, хороший профиль переносимости и безопасности, может быть препаратом выбора.
Ключевые слова: психоонкология, злокачественные новообразования, аффективные расстройства, депрессии, антидепрессанты, агомелатин, Вальдоксан.
Для цитирования: Касимова Л.Н., Китаева И.И. Аффективные расстройства у онкологических больных и их коррекция (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 28–38.
Affective disorders in cancer patients and their correction (literature review)
L.N. Kasimova, I.I. KitaevaPrivolzhsky Research Medical University, Moscow, Russia kasimovah@inbox.ru
Abstract
Oncological diseases are connected with a wide range of mental disorders. Depression occupies a leading place among them. Depressive disorders worsen the course and prognosis of oncological diseases, reduce survival and quality of life of patients. Antidepressants are the main drugs in the treatment of depression. One of them is agomelatine (Valdoxan) which has a wide range of efficacy in the treatment of depression, anxiety and insomnia disorders, good tolerability and safety profile. Agomelatine may be the drug of choice.
Key words: psycho-oncology, malignant neoplasms, affective disorders, depression, antidepressants, agomelatine, Valdoxan.
For citation: Kasimova L.N., Kitaeva I.I. Affective disorders in cancer patients and their correction (literature review). Psychiatry and
Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (3): 28–38.
Введение
Онкологическое заболевание – тяжелая соматическая патология, которая приводит к психическому и физическому истощению и соматогенным психическим расстройствам, негативно влияющим на течение заболевания, качество и продолжительность жизни пациентов [33]. По опубликованным данным, психические нарушения у онкологических больных развиваются в 70–80% случаев [16]; 12-месячная распространенность какого-либо психического расстройства в целом составляет 39,4%, в том числе расстройств настроения – 12,5%, пожизненная распространенность для любого психического расстройства составляет 56,3%, в том числе расстройств настроения – 20,5% [167]. По самоотчетам пациентов психические нарушения выявлены у 20% онкологических пациентов и 15% перенесших рак в 24 «богатых» и «бедных» странах [135].Патогенетические факторы онкологических расстройств
Соответственно биопсихосоциальной модели здоровья среди патогенетических факторов онкологических расстройств рассматриваются биологические, прежде всего генетические механизмы, социальные и психологические факторы [7, 26].Каждый из патогенетических факторов связан с психическим состоянием пациента. Так, наличие генетической семейной предрасположенности во многих случаях является хронической психотравмирующей ситуацией, ухудшающей психологическое состояние пациентов и здоровых родственников – носителей, еще до манифестации заболевания. Часто рак воспринимается не как болезнь, с которой можно и нужно бороться, а как приговор.
На развитие онкологических расстройств влияет индивидуальный образ жизни, который обусловливается социально-экономическими, социокультурными и индивидуальными психическими факторами (влияние хронического стресса, депрессии, механизмов научения или факторов воспитания, приверженности здоровому образу жизни, а также характерологических особенностей) [10].
Склонность к стрессу, низкое качество жизни, негативный эмоциональный настрой влияют на заболеваемость, выживаемость и смертность от рака [9, 59, 154, 168].
В качестве этиологического и пускового фактора развития рака большинство исследователей рассматривают хронический стресс в повседневной жизни или на рабочем месте («повседневные неприятности») либо стресс как чрезмерную нагрузку в результате критических жизненных событий («стрессовые жизненные события») [44, 57, 71, 114, 170]. Чаще под особенно тяжелым жизненным событием подразумевается потеря близкого родственника, что увеличивает смертность от рака в интервале от 2 до 10 раз [87].
В экспериментальных работах на животных Мартин Селигман (1975 г.) продемонстрировал феномен «выученной беспомощности» или капитуляции – состояния неспособности индивида справиться с собственным бессилием, потери цели и смысла жизни [102]. Реакция капитуляции, эмоциональная подавленность запускают механизм снижения устойчивости соматических систем, повышает риск развития злокачественных новообразований (ЗНО). Например, у женщин, переживших смерть супруга, с пассивным и беспомощным поведением злокачественное перерождение клеток шейки матки происходило в 61% случаев, а у женщин с активным поведением перерождение выявлено лишь в 24% случаев. У пациенток, страдающих раком молочной железы, с активным поведением показатель 5-летней выживаемости выше, чем у женщин, относящихся к своему диагнозу как к приговору.
Эпидемиологические и клинические исследования в течение последних 30 лет указывают на наличие связей между хроническим стрессом, депрессией, социальной изоляцией и прогрессированием рака [107, 121].
Подавленное состояние, чувство беспомощности и безнадежности, отказ от поиска выхода из сложной ситуации усугубляет неблагоприятный прогноз для пациента через изменения в функционировании иммунной системы и изменения гормонального баланса, что может вызвать развитие опухолевого процесса. У онкологических пациентов с депрессией описаны снижение активности лимфоцитов при контакте с митогенными веществами и уменьшение выработки цитокинов (в частности, NK-клеток), изменения циркадного ритма выработки кортизола [161].
Избыток в крови гормонов коры надпочечников (гормонов стресса) угнетает иммунную систему, при этом замедляется выработка иммунными клетками вещества, обладающего противоопухолевым действием. Иммунный контроль над постоянно появляющимися в организме опухолевыми клетками ослабевает при длительном стрессе, и возрастает риск появления злокачественной опухоли [19, 71].
Накопленные данные позволили выделить 4 вида канцерогенеза: химический, физический, биологический и психогенный. Реализация психогенного канцерогенеза происходит в условиях хронического психоэмоционального стресса (ХПЭС) [9].
На фоне ХПЭС развивается дезинтеграция деятельности основных систем мозга, включая гипоталамо-гипофизарно-адреналовую и симпато-адрено-медуллярную. Через воздействие стрессовых гормонов катехоламинов и глюкокортикоидов в тканях развиваются ишемические процессы, метаболические нарушения и очаги вялотекущего воспаления. В очагах воспаления активизируются процессы оксидативно-нитрозативного стресса с продукцией реактивных форм кислорода и азота (РФАК), которые являются эндогенными мутагенами. РФАК оказывают прямое повреждающее действие на ДНК клеток и компрометирование иммунной системы, запускают канцерогенез и приводят к опухолевому росту. Известие о наличии онкологического диагноза – мощная психотравма, которая усугубляет состояние ХПЭС. Формируются порочные круги канцерогенеза. Повреждение ДНК-клеток и компрометирование иммунной системы – два ключевых процесса психогенного канцерогенеза, который развивается через влияние эндогенных мутагенов (РФАК) на фоне ХПЭС с переживаниями утраты цели, смысла жизни, тревожно-депрессивными расстройствами [5].
Взаимосвязь иммунных нарушений и состояния психики привлекает внимание исследователей. Отмечается, что психологические характеристики и переживания больных с нарушениями иммунитета имеют ряд особенностей в области осознания и переживания своей болезни [2, 3]. Переутомление и стрессы провоцируют возникновение иммунных нарушений, усиливают их и препятствуют выздоровлению [145, 174].
К развитию опухолевого процесса могут приводить нарушения регуляции суточного кортизола, усиление выработки провоспалительных цитокинов, снижение активности клеток естественных киллеров, сокращение теломер лимфоцитов и снижение активности фермента теломеразы, подавление глюкокортикоидами экспрессии генов р53 и ВгСА1, активация фактора роста эндотелия за счет влияния симпатической нервной системы [65, 71]. Недавние клеточные и молекулярные исследования выявили специфические стрессиндуцированные сигнальные пути, влияющие на рост рака и метастазирование [71].
Стрессовая реакция приводит к активации вегетативной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эти процессы вызывают изменения микроокружения опухоли. Эффекты катехоламинов опосредованы через адренергические рецепторы (ADRs), из которых наиболее интенсивно изучались классы G-белок-сопряженных рецепторов [143].
Впервые поставленный диагноз онкологического заболевания – серьезная психическая травма для больных и их окружения, которая негативно сказывается на психологическом и социальном функционировании и может привести к суициду [76]. Даже у пациентов, ранее успешно справлявшихся со стрессом, установление онкологического диагноза и лечение рака принципиально меняют возможности адаптации к ежедневной обычной активности, влияют на способность больных следовать плану лечения, снижают удовлетворенность его результатами и качество жизни [9, 30].
В опубликованных результатах исследований показано, что диагноз рака для части пациентов (24%) выступает травматическим стрессором, а уровень посттравматического стресса соответствует клинической картине посттравматического стрессового расстройства, при этом у пациентов выявляется снижение иммунного статуса [119]. Стресс, вызванный известием о наличии угрожающего для жизни заболевания, вносит существенный вклад в развитие онкологического заболевания [32].
Депрессивные расстройства у онкологических больных
Среди психических нарушений у онкологических больных значительный удельный вес занимают аффективные расстройства разной тяжести по типу апатических, тревожных, ипохондрических или маскированных депрессий [14, 15, 92].На основании опубликованных исследований большая депрессия встречается у 3–38% пациентов, синдромы депрессивного спектра (малая депрессия, депрессивное расстройство неуточненное, расстройство адаптации с депрессивными симптомами, дистимия или депрессивные симптомы по различным шкалам для оценки депрессии) – у 1,5–52% [26, 125, 152]. Клиническая депрессия выявляется на приеме психиатра у 1/3 суицидальных онкобольных, нарушение адаптации с тревожно-депрессивными чертами – у 1/2 [52].
По данным разных авторов, тревожная симптоматика присутствует у 24–38% онкологических больных [70, 178]. Тревога и депрессия обнаруживают высокий уровень коморбидности, формируя смешанные состояния в 9,3–20,2% случаев [139].
Частым симптомом депрессии является бессонница. Нарушения сна встречаются у 61–78% онкологических больных, ухудшают течение других симптомов и снижают качество жизни пациентов [93, 128, 133, 140]. Бессонница является наиболее распространенным расстройством сна среди больных раком [158], у которых она в 3 раза выше, чем в общей популяции [142]. Пациенты жалуются на затрудненное засыпание, трудности поддержания сна, которые ухудшают дневное функционирование [159]. На качество сна у онкологических больных влияют боль, усталость, тревога, беспокойство о будущем, сниженная дневная активность, прерывание сна из-за процедур, большое количество лекарственных препаратов и системное воспаление [70, 133, 141]. Риск развития рака у пациентов с инсомнией выше, особенно при сочетании с депрессивным синдромом [58].
Предшествующие нарушения навыков общения, социальная изоляция, наличие семейного анамнеза рака, злоупотребление алкоголем и психотропными веществами, психическое расстройство в прошлом могут быть факторами, предрасполагающими к развитию депрессии на различных этапах болезни [9, 123].
Ряд исследователей находят взаимосвязь между личностными особенностями онкобольных и характером аффективных нарушений [1, 15, 21]. В.Н. Герасименко и соавт. (1988 г.) отмечают, что умеренные астенодепрессивные реакции чаще развиваются у «синтонных» личностей; выраженные тревожно-депрессивные – у «тревожно-мнительных»; суицидальные тенденции, замкнутость – у «шизоидных»; дисфорические реакции – у «возбудимых» личностей. А.В. Гнездилов (1995 г.) указывает на превалирование в клинической картине депрессии у «астеничных» личностей.
А И.В. Архипова и Н.П. Кокорина (2009 г.) описали частое развитие тревожно-депрессивного и астено-депрессивного синдромов у женщин с астеническими чертами характера; тревожно-депрессивного и депрессивного синдромов – у больных с паранойяльными расстройствами личности. М.А. Самушия (2014 г.) обнаружила, что у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами и маскированной ипохондрией достоверно чаще выявляются избегающее, ананкастное и зависимое расстройства личности; с эндоформными аффективными расстройствами, соматореактивной циклотимией и ипохондрической дистимией – аффективные расстройства личности [25].
Частоту депрессии повышают молодой возраст и распространенность процесса, например, у больных раком молочной железы признаки депрессии отмечаются через 12–16 нед после мастэктомии у 17,9% пациенток в возрасте до 35 лет и 11,2% – в возрасте от 60 лет [9]. Тяжелая депрессия чаще диагностируется у пациентов более молодого возраста, с худшими показателями социальной депривации [147].
Частота депрессий коррелирует с локализацией опухоли. В.А. Рослякова при обследовании больных с опухолями челюстно-лицевой области в 100% случаев установила наличие легкого или умеренного депрессивных эпизодов [22]. Депрессивные состояния выявляются при раке головного мозга (41–93%), поджелудочной железы (до 50%), головы и шеи (до 42%), молочной железы (до 37%), органов женской репродуктивной системы (11–23%), легких (11–13%). Минимальные показатели частоты депрессий зафиксированы при раке толстой ободочной кишки (13%) и лимфоме (8%) [47, 52, 68, 89, 102, 115, 147]. При наличии депрессии больше риск рака ротовой полости, лейкемии, лимфомы и других гемобластозов [144]. Риск ЗНО вдвое выше у больных биполярным аффективным расстройством [127].
На частоту депрессивных расстройств влияют степень тяжести соматического состояния, вовлеченность нейроэндокринной системы, побочные эффекты лечения ЗНО при применении противоопухолевых препаратов, гормональных средств, лучевой терапии [13].
Депрессия и стадии онкологического заболевания
Значительное влияние на частоту и выраженность депрессивных расстройств оказывает стадия онкологического заболевания [4, 34, 72]. Аффективные нарушения могут диагностироваться на преморбидном, диагностическом, пред-, послеоперационном этапе лечения и этапе возвращения домой [25, 36].До появления первых признаков болезни имеют значение такие преморбидные личностные особенности, как частое переживание депрессии и безнадежности, неэффективные стратегии совладания со стрессом, которые являются факторами риска возникновения онкологического заболевания. Y. Chida и соавт. (2008 г.) в своем метаанализе сообщают о повышении случаев заболеваемости раком у пациентов с депрессией в преморбиде на 29% [59]. Кроме того, депрессия может формировать поведение, которое оценивается как рисковое для возникновения рака: интенсивное курение, употребление алкоголя, низкие физические нагрузки, набор лишней массы тела и пренебрежение профилактическими осмотрами. Так, в проспективном исследовании психического здоровья в округе Вашингтон риск развития рака у курильщиков по сравнению с некурящими увеличивался на коэффициент 4,5; если курильщики были преморбидно депрессивными, коэффициент возрастал до 18,5 [10].
Во время диагностического (поликлинического) этапа, поступления в клинику, перед операцией выявляются тревожно-депрессивный синдром и дисфория. На этапе выписки около 60–70% пациентов замыкаются, отказываются от любимых ранее развлечений, избегают интенсивных эмоциональных переживаний, не интересуются семейными делами. На отдаленных этапах лечения у больных сохраняются тревожно-депрессивные расстройства: стойкая гипотимия, ангедония, сниженная самооценка, пессимизм, чувство бесперспективности существования [36]. Если на диагностическом этапе к развитию аффективных расстройств в большей степени приводят нозогенные факторы, то во время лечения – факторы, связанные с динамикой заболевания и травматичностью методов медицинского вмешательства, в том числе побочные эффекты лечебных мероприятий [13].
Патологическое эмоциональное состояние больных усложняет предоперационный период, замедляет послеоперационное восстановление функциональных нарушений, увеличивает риск послеоперационных осложнений.
Состояние пациентов меняется в процессе наблюдения. Так, у больных с опухолями головы и шеи депрессивные состояния отмечены в 13–40% случаев при установлении диагноза, в 25–52% – в процессе лечения и снижались до 9–27% через 3 года после его завершения [9].
В.А. Ромасенко и К.А. Скворцов (1961 г.), изучив динамику тревожно-депрессивных расстройств в зависимости от стадии опухоли, отмечали, что тревога и депрессия сопровождают ракового больного на всем протяжении заболевания, постепенно утяжеляясь от субклинических расстройств на диагностическом этапе до психотических депрессий с явлениями субступора в терминальных состояниях. Утрата надежды на выздоровление, нарастающие пессимизм, подавленность, пассивность, «примирение» с судьбой и безразличие чаще наблюдаются на последних фазах реагирования при ЗНО, предтерминальных и терминальных стадиях заболевания [25, 34, 72, 54, 146].
В.Я. Гиндикин (2000 г.) выделяет следующие стадии эволюции депрессивной симптоматики у онкобольных на отдаленных этапах наблюдения:
1) астено-депрессивную;
2) соматизированной депрессии;
3) собственно депрессивную.
Наиболее длительной является стадия соматизированной депрессии, в рамках которой наблюдаются симптомы «раздражительной слабости», вегетативная лабильность, ипохондрическая настроенность. Переход психических расстройств на собственно депрессивную стадию связан с утяжелением клиники опухоли (рецидив, появление метастазов, присоединение болей) [36].
Очевидно, что депрессия негативно отражается на течении заболевания и существенно ухудшает качество жизни пациентов. Помимо этого, депрессия является неблагоприятным прогностическим фактором исхода онкологического заболевания, причем его значимость увеличивается на поздних этапах [9]. Депрессия оказывает негативное влияние – ухудшает 5-летнюю выживаемость и увеличивает смертность от рака [9, 59].
Депрессия, чувство беспомощности и безнадежности могут влиять на развитие и прогноз онкологического заболевания посредством более позднего первого обращения к врачу, низкой комплаентности.
Необходимо учитывать, что депрессия может быть следствием онкологического заболевания (например, из-за активации цитокинов) или противоопухолевой терапии (например, как побочный эффект иммунологически активных веществ) и, возможно, не является независимым предиктором. В этом случае депрессия может быть признаком ухудшения прогноза [10].
Депрессии и суицидальное поведение
С развитием аффективной патологии тесно связано формирование суицидального поведения (СП) у онкологических больных, которое встречается чаще, чем среди других категорий пациентов и популяции в целом [9, 52, 132].Основными мотивами суицидальных мыслей и попыток добровольного ухода из жизни считаются депрессия, безнадежность, боль, отсутствие социальной поддержки, страх за будущее и нежелание отягощать жизнь близких [52]. Онкологические больные страдают от боли, испытывают страх из-за угрозы распространения и рецидивирования опухоли, потери функций, физического дискомфорта, утраты привлекательности, вынужденной длительной терапии [31, 88]. В связи с наличием онкологического заболевания пациентам становится тяжело общаться, меняется их роль в семейных отношениях. Нарушения межличностных отношений провоцируют изоляцию онкологических больных, углубление депрессии, отчаяние [52]. Все это часто приводит к возникновению чувства неполноценности, безысходности, что существенно снижает эффективность терапии, может способствовать появлению СП [52, 150, 179].
По данным психологической аутопсии у 60% суицидентов в группе пациентов с ЗНО наблюдается депрессия [61]. Депрессивное состояние – предиктор СП онкологических больных [52, 162] вне зависимости от локализации и стадии развития ЗНО. Риск суицида у депрессивного онкологического больного выше в 25 раз [52]. Особенно суицидоопасны тревожная депрессия и депрессия с безнадежностью на поздних стадиях ЗНО [52].
Среди всех хронических соматических заболеваний ЗНО – единственные имеющие связь с повышенным риском суицида пациентов независимо от их пола, даже при компенсации психических расстройств, депрессии и медицинской коморбидности [51, 160].
Риск СП в группе онкобольных растет при наличии преморбидной личностной уязвимости, психических расстройств, суицидальной попытки в анамнезе у пациента или членов его семьи [52].
«Критический период» суицида приходится на первые 1–2 года после установления диагноза во всех странах мира независимо от доступности и развитости медицинской помощи [43, 61, 120, 176]; 40% суицидов у онкологических больных совершается в течение первого года после диагностики ЗНО, чаще на поздних стадиях [38]. Риск суицида у онкобольных в 2–4 раза выше в первые 6 мес лечения, чем усредненный, для всех ЗНО с пессимистическим прогнозом [51, 76]. Переживания своей несостоятельности в новых условиях, депрессии, а также доступ к средству суицида обусловливают суициды в первые 3 мес после выписки из больницы, причем 50% из них совершаются в первые 2 нед [96, 114]. Второй пик суицидов выявляется спустя 12–14 мес после установления диагноза рака у пациентов с изначально неплохим прогнозом в ответ на рецидив.
Высокий риск СП при ЗНО по сравнению с популяцией сохраняется спустя 5–30 лет от начала лечения, объясняется состоянием ХПЭС, выраженной реакцией на рецидив или метастазирование, депрессией в ремиссии «выживших» со страхом рецидива, побочными действиями терапии, косметическими дефектами после лечения, а также перенесенным ЗНО в детстве [38].
К появлению желания ускорить смерть и СП, особенно на поздних стадиях ЗНО, приводит состояние деморализации («капитуляции»), когда пациент переживает неспособность совладать с бессилием, беспомощностью, безнадежностью, теряет цели и смысл жизни, испытывает отчаяние, чувство вины перед семьей из-за своей несостоятельности [52, 149]. Деморализация влияет на формирование СП даже более значительно, чем депрессия [75].
С повышенным риском СП связано отсутствие принадлежности к религиозной конфессии [172].
Исследователями обнаружен наибольший риск СП при раке легких, бронхов, ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, головы, шеи и саркоме Капоши [52, 177], который сопряжен, возможно, с высокой частотой депрессии при этих локализациях ЗНО.
Депрессию у онкологического больного и опосредованно риск СП могут спровоцировать лечение кортикостероидами, противоопухолевыми и антигипертензивными (пропранолол) препаратами [43, 52, 153]. У 40% онкобольных в России на поздних стадиях мотивами СП являются недостаточность и неэффективность лечения. Риск суицида, часто на фоне депрессии, растет при несоблюдении режима химио-, радио- или другой терапии по поводу ЗНО у 20–80% больных [52].
Возможно, лишь 20% онкологических пациентов напрямую сообщают о суицидальных мыслях и безнадежности [63]. Но даже простым скринингом суицидальные намерения можно обнаружить у более 10% больных, думающих о суициде [111]. Психиатры отмечают кратковременные мысли о нежелании жить у более чем 1/3 онкологических пациентов, у 5–10% – неотступные суицидальные переживания, связанные с патологически сниженным настроением, проблемами в отношениях, некупируемыми болями, потерей надежды, социально-бытовыми трудностями, невозможностью влиять на выбор лечения [52, 111, 122]. Суицидальные мысли чаще возникают у пожилых депрессивных онкобольных, особенно на поздних стадиях рака [39].
Около 73% онкологических пациентов с депрессией не получают потенциально эффективного лечения [147]. Опубликованы данные, что только около 60% онкобольных с психическими расстройствами получали специализированную помощь в последний год жизни [135]; 30% деморализованных пациентов без наличия полных диагностических критериев депрессивного расстройства или нарушения адаптации не получают помощи; 50% суицидентов были осмотрены врачами общей практики в течение 2 мес до попытки самоубийства, 50–70% суицидентов – за 2 нед до суицида [38, 90]. Около 30% суицидентов находились на лечении по листу нетрудоспособности в связи с соматическими болезнями. Не менее 80% больных на поздних стадиях говорят о намерениях суицида врачам, при этом более 60% больше доверяют врачу, чем близким. Более 80% пациентов сообщают о нежелании врачей обсуждать тему суицида.
Указывается, что медперсонал недостаточно подготовлен и бдителен к СП онкобольных [113, 175]: внимание направлено лишь на соматические проявления ЗНО, зачастую отсутствует индивидуализированный кризисный план, недостаточна терапевтическая связь «врач–пациент» [11, 53], лечение неадекватно, включая частое использование снотворных, когда необходимо назначение антидепрессантов; не развито междисциплинарное и межведомственное взаимодействие в психосоциальной реабилитации [177].
Психотерапевтическая коррекция аффективных расстройств
Результаты работ, проведенных в психоонкологии, свидетельствуют о высокой распространенности сопутствующих психических, в том числе аффективных расстройств, и их негативном влиянии на клиническую картину и течение онкологических заболеваний со снижением выживаемости, работоспособности и качества жизни [15]. Развивающиеся психопатологические депрессивные состояния часто не имеют тенденции к самопроизвольной редукции, наблюдается их нарастание. Психические расстройства вызывают нарушения онкологическими больными терапевтического сотрудничества и ухудшают клинический и социальный прогноз при онкологическом заболевании. Все перечисленное определяет высокую потребность в комплексной терапии ЗНО на всех этапах лечения [38], включая своевременные психофармакологические и психотерапевтические лечебно-реабилитационные программы, которые обусловливают лучшую и более быструю психосоциальную адаптацию к заболеванию и новым условиям жизни [17, 22].Предыдущие исследования показали, что индивидуальная или групповая психотерапия могут снижать дистресс, тревогу, повышать настроение, улучшать межличностную коммуникацию и комплаентность у онкологических пациентов на разных стадиях заболевания, вероятно, в результате уменьшения беспомощности, безнадежности и подавленности [62]. Эффект психотерапии прежде всего определялся динамикой уровня личностной тревожности [14].
«Ранние» исследования обнаружили лучшую выживаемость онкологических пациентов на фоне психотерапевтического лечения при раке груди, меланоме и раке кишечника. Однако эти результаты не смогли быть подтверждены в последних крупных и методически более трудоемких исследованиях [52]. Таким образом, эффективность психотерапевтического течения в отношении течения ЗНО не установлена [10].
Сообщалось, что психотерапия может помочь при проведении химиотерапии [20].
Исследования с крупными выборками в целом подтвердили положительное влияние психосоциальных вмешательств на показатели качества жизни у онкологических больных [128].
Нет никаких сомнений в роли позитивной психологической поддержки: широко признано, что психологическая поддержка онкологических больных (со стороны семьи) является как наиболее полезной в преодолении дистресса, так и может быть наиболее вредной, если ею неправильно управлять [73].
Психотерапевтическими мишенями при работе с онкологическими больными являются отношение к болезни, психоэмоциональные ресурсы, отношение к себе, актуализация процесса «смыслостроительства», феномен болезненного обдумывания (так называемая руминация, которая относится к числу неадаптивных стратегий регуляции эмоций и широко распространена в группе онкологических больных), дезадаптивные формы поведения, выработка навыков по преодолению проблем, связанных с ситуацией онкологической патологии, например помощь в совладании с тревожными, депрессивными, болевыми и другими тягостными соматическими симптомами заболевания, изменения в социальной роли и т.д. В психологической поддержке нуждаются также и родственники пациентов [6, 19, 23, 79, 106, 163, 173].
Психофармакотерапия аффективных расстройств
В психофармакотерапии нуждаются 50–90% онкологических больных, особенно при аффективных нарушениях [30, 82].Для коррекции депрессивных расстройств используются антидепрессанты различных химических групп, включая трициклические (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН).
Антидепрессанты эффективны и в профилактике лекарственно обусловленных депрессий, например при применении интерферона [103, 133].
Антидепрессанты обладают положительными сомато-тропными эффектами. В онкологии для купирования болевых расстройств успешно используются ТЦА и ИОЗСН [42, 110, 157], для коррекции приливов – ИОЗСН, СИОЗС и норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты [50, 51, 56, 57, 93, 103, 120, 166].
Исследования антиопухолевых свойств антидепрессантов позволяют говорить о цитотоксическом дозозависимом действии ТЦА на клетки человеческой карциномы кишечника и некоторых нейроэндокринных опухолей [47, 95], антинеопластических свойствах кломипрамина в отношении клеток анапластической астроцитомы IPSB-18, реализуемых через подавление митохондриального дыхания [88], дозозависимом ограничении роста клеток человеческой колоректальной карциномы пароксетина и сертралина [81].
При терапии депрессивных расстройств в онкологии целесообразно применение антидепрессантов в минимальных стартовых дозах, что обусловлено неглубоким уровнем и нозогенной природой депрессивных состояний [13]. Предпочтительны антидепрессанты новых поколений, значительно превосходящие по переносимости и безопасности препараты I поколения (ТЦА) [84].
Грамотное своевременное назначение антидепрессанта приводит к достаточно быстрой заметной редукции депрессивных симптомов (сниженного настроения, тревоги, бессонницы, ангедонии, вялости, нарушений аппетита), повышению самооценки, активности, стабилизации вегетативного тонуса, артериального давления, уменьшению болевых расстройств за счет потенцирования действия анальгетиков, снижению тяжести телесных ощущений, связанных с оперативным вмешательством, наличием опухоли или метастазов, вовлечению пациентов в терапевтический процесс, улучшению социальных контактов больных и, возможно, прогноза заболевания [139, 153].
Подбор терапии, связанный с тяжестью соматического состояния онкобольных, обусловленной основным заболеванием и необходимостью проведения химиотерапии и лучевой терапии, предполагает безопасность применения препаратов. Предпочтительны антидепрессанты с минимальным числом и выраженностью побочных эффектов: отсутствием «поведенческой токсичности» в виде излишней седации или возбуждения, тошноты, когнитивных нарушений и обострений психотических расстройств, связанных с антихолинергическими побочными эффектами препаратов, влияния на сердечно-сосудистую систему, сексуальную функцию, аппетит и массу тела.
Несмотря на то что большинство цитостатиков и гормональных средств не обнаруживают значимого метаболического перекреста на уровне изоферментов печени с современными антидепрессантами, что минимизирует потенциальный риск нежелательных лекарственных взаимодействий [37], необходимо учитывать лекарственное взаимодействие некоторых антидепрессантов (СИОЗС, ИОЗСН) [97, 111] с тамоксифеном, который назначается в онкогинекологии, через ингибирование цитохрома CYP2D6, что ведет к снижению плазменной концентрации активных метаболитов препарата [165] и, вероятно, коррелирует с сокращением сроков выживаемости пациентов [100].
Препаратом выбора при лечении тревожно-депрессивных расстройств при онкологических заболеваниях является агомелатин (Вальдоксан) – мультимодальный антидепрессант с новым механизмом действия, агонист мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагонист серотонинергических 5HT2С-рецепторов, не обнаруживающий значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов и не влияющий на внеклеточные уровни серотонина [69, 91, 108, 158, 177].
Влияние на 5-HT2C-рецепторы опосредует его антидепрессивные и анксиолитические эффекты и отсутствие сексуальных побочных эффектов, тогда как взаимодействие с мелатонинергическими MT1- и MT2-рецепторами способствует ресинхронизации циркадных ритмов, которые могут участвовать в развитии расстройств настроения и тревоги [68].
Препарат доказал свою эффективность при хорошей переносимости в дозе 25–50 мг/с в отношении всех основных симптомов депрессии различной степени тяжести [12, 31, 83, 132].
Эффективность антидепрессанта агомелатина установлена в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных [102, 119, 140, 164, 180] и долгосрочных исследованиях [83]. Причем агомелатин по эффективности и срокам наступления антидепрессивного эффекта был сопоставим или превосходил препараты сравнения [64, 85, 101, 107, 171].
Помимо антидепрессивного эффекта агомелатин синхронизирует циркадные ритмы [99, 102] и улучшает качество сна за счет непосредственного влияния на механизмы регуляции сна, а не вследствие седативного эффекта [12, 13, 31, 112, 150, 178].
Агомелатин редуцирует ангедонию [75, 76, 80, 126], тревожные симптомы [58, 66, 167, 168].
Уменьшение соматической и психической тревоги, улучшение сна появляются уже в 1–2-е сутки приема препарата, антидепрессивный эффект – значительно раньше, чем у антидепрессантов других групп, – к концу 1-й недели лечения [17].
Благодаря уникальному фармакологическому профилю агомелатин превосходит большинство препаратов по переносимости и безопасности [82]. Прием агомелатина реже, чем других антидепрессантов, сопровождается сексуальной дисфункцией [44, 131, 159]. Побочные эффекты при применении Вальдоксана (головокружение, головная боль, транзиторное усиление тревоги) могут проявиться в первые 2 нед лечения и носят кратковременный характер [17, 26]. Несмотря на доказанную в клинических исследованиях безопасность агомелатина, Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует периодически проводить печеночные тесты для пациентов с печеночной недостаточностью из-за его потенциальной гепатотоксичности [43, 177].
Особенности фармакокинетики Вальдоксана и основных групп противоопухолевых препаратов, используемых при комбинированном лечении ЗНО, позволяют применять Вальдоксан в комплексной терапии онкологических больных без клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий [26].
Его широкий спектр эффективности способствует быстрому восстановлению эмоционального, функционального и социального благополучия, активному вовлечению пациентов в лечебный процесс и борьбу с опухолевым заболеванием [17, 26].
Заключение
Аффективные расстройства и прежде всего депрессия выявляются у онкологических больных на всех этапах диагностики ЗНО, существенно влияют на приверженность терапии, качество жизни и прогноз заболевания. Лишь незначительная часть больных получают квалифицированную психотерапевтическую и психофармакологическую помощь, что, по всей вероятности, связано как с организацией помощи онкологическим больным, так и неполным пониманием самими больными и их родственниками необходимости коррекции психического состояния пациента специалистами. Агомелатин является современным антидепрессантом, который по спектру действия, эффективности и безопасности может быть включен в терапию аффективных расстройств у онкологических больных.Сведения об авторах
Касимова Лала Наримановна – д-р, мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: kasimovah@inbox.ru
Китаева Ирина Ивановна – доц. каф. психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: kitayeva@inbox.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Андрющенко А.В. Распространенность и структура психических расстройств в общей медицине. Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 14–28. / Andriushchenko A.V. Rasprostranennost' i struktura psikhicheskikh rasstroistv v obshchei meditsine. Mental Disorders in General Medicine. 2011; 1: 14–28. [in Russian]
2. Арпентьева М.Р. Жизнеутверждение и нравственно-психологические аспекты здоровья и болезней. Калуга: КГУ, 2017. / Arpent'eva M.R. Zhizneutverzhdenie i nravstvenno-psikhologicheskie aspekty zdorov'ia i boleznei. Kaluga: KGU, 2017. [in Russian]
3. Арпентьева М.Р. Клинико-психологическое консультирование в развитии жизнеутверждающего потенциала личности. Клин. и медицинская психология: исследования, обучение, практика. 2016; 1 (11). http://medpsy.ru/climp / Arpent'eva M.R. Kliniko-psikhologicheskoe konsul'tirovanie v razvitii zhizneutverzhdaiushchego potentsiala lichnosti. Klin. i meditsinskaia psikhologiia: issledovaniia, obuchenie, praktika. 2016; 1 (11). http://medpsy.ru/climp [in Russian]
4. Бажин Е.Ф., Гнездилов A.B. Психофармакологические и психокоррекционные аспекты реабилитации онкологических больных. Реабилитация онкологических больных. М., 1988; с. 46–65. / Bazhin E.F., Gnezdilov A.B. Psikhofarmakologicheskie i psikhokorrektsionnye aspekty reabilitatsii onkologicheskikh bol'nykh. Reabilitatsiia onkologicheskikh bol'nykh. M., 1988; s. 46–65. [in Russian]
5. Бухтояров О.В., Самарин Д.М. Психогенный канцерогенез. Здоровье и образование в XXI веке. 2010; 12 (1). https://cyberleninka.ru/article/n/psihogennyy-kantserogenez / Bukhtoiarov O.V., Samarin D.M. Psikhogennyi kantserogenez. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. 2010;
12 (1). https://cyberleninka.ru/article/n/psihogennyy-kantserogenez
[in Russian]
6. Вагайцева М.В., Чулкова В.А., Карпова Э.Б., Леоненкова С.А. Психологические исследования в онкологии. Вестн. Южно-Уральского гос. ун-та. Сер.: Психология. 2015; 8 (3): 28–35. / Vagaitseva M.V., Chulkova V.A., Karpova E.B., Leonenkova S.A. Psikhologicheskie issledovaniia v onkologii. Vestn. Iuzhno-Ural'skogo gos. un-ta. Ser.: Psikhologiia. 2015; 8 (3): 28–35. [in Russian]
7. Ганич М.К. Психологические факторы, влияющие на возникновение и течение онкологического заболевания. Научное обозрение. Сер. 2: Гуманитарные науки. 2016; 2: 77–80. / Ganich M.K. Psikhologicheskie faktory, vliiaiushchie na vozniknovenie i techenie onkologicheskogo zabolevaniia. Nauchnoe obozrenie. Ser. 2: Gumanitarnye nauki. 2016; 2: 77–80. [in Russian]
8. Демин Е.В., Гнездилов А.В., Чулкова В.А. Психоонкология: становление и перспективы развития. 2011; 57 (1): 86–91. / Demin E.V., Gnezdilov A.V., Chulkova V.A. Psikhoonkologiia: stanovlenie i perspektivy razvitiia. 2011; 57 (1): 86–91. [in Russian]
9. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Богомолов О.А., Анисимов В.Н. Влияние некоторых психологических и социальных факторов на течение и результаты лечения онкологических больных. Практическая онкология. 2016; 17 (4): 256–70. / Zharinov G.M., Neklasova N.Iu., Bogomolov O.A., Anisimov V.N. Vliianie nekotorykh psikhologicheskikh i sotsial'nykh faktorov na techenie i rezul'taty lecheniia onkologicheskikh bol'nykh. Prakticheskaia onkologiia. 2016; 17 (4): 256–70. [in Russian]
10. Зельнер В. Психика и рак. Могут ли психосоциальные факторы вызывать рак или оказывать влияние на течение онкологического заболевания? Консультативная психология и психотерапия. 2014; 1: 24–39. / Zel'ner V. Psikhika i rak. Mogut li psikhosotsial'nye faktory vyzyvat' rak ili okazyvat' vliianie na techenie onkologicheskogo zabolevaniia? Konsul'tativnaia psikhologiia i psikhoterapiia. 2014; 1: 24–39. [in Russian]
11. Зотов П.Б. Суицидальное поведение онкологических больных. Отношение врачей-онкологов. Суицидология. 2011; 4 (5): 18–25. / Zotov P.B. Suitsidal'noe povedenie onkologicheskikh bol'nykh. Otnoshenie vrachei-onkologov. Suitsidologiia. 2011; 4 (5): 18–25. [in Russian]
12. Иванов С.В. Вальдоксан при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009; 6: 15–9. / Ivanov S.V. Val'doksan pri terapii umerennykh i tiazhelykh depressii nepsikhoticheskogo urovnia v ambulatornoi i gospital'noi praktike. Psychiatry i Psychopharmacotherapy. 2009; 6: 15–9. [in Russian]
13. Иванов С.В. Депрессивные расстройства в онкологии (обзор). Журн. неврологии и психиатрии. 2012; 11. Вып. 2; с. 104–9. /
Ivanov S.V. Depressivnye rasstroistva v onkologii (obzor). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii. 2012; 11. Vyp. 2; s. 104–9. [in Russian]
14. Кайгородова Н.З., Любимова О.М., Петрова В.Д., Парамонова О.В. Некоторые психологические характеристики онкобольных в связи с особенностями психокорекционной работы. Известия Алтайского гос. ун-та. 2014; 2 (2, 82): 22–6. / Kaigorodova N.Z., Liubimova O.M., Petrova V.D., Paramonova O.V. Nekotorye psikhologicheskie kharakteristiki onkobol'nykh v sviazi s osobennostiami psikhokorektsionnoi raboty. Izvestiia Altaiskogo gos. un-ta. 2014; 2 (2, 82): 22–6. [in Russian]
15. Калашникова В.Ф., Браш Н.Г., Кадышев Д.А. Психические расстройства у пациентов с онкологическими заболеваниями: анализ
проблемы и общие рекомендации (по данным диспансерного
отделения АРПБ). Амурский мед. журн. 2016; 2 (14): 78–80. / Kalashnikova V.F., Brash N.G., Kadyshev D.A. Psikhicheskie rasstroistva u patsientov s onkologicheskimi zabolevaniiami: analiz problemy i obshchie rekomendatsii (po dannym dispansernogo otdeleniia ARPB). Amurskii med. zhurn. 2016; 2 (14): 78–80. [in Russian]
16. Березанцев А.Ю. и др. Клинические и психосоциальные аспекты реабилитации женщин с онкологической патологией репродуктивной системы. Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 28–33. / Berezantsev A.Iu. i dr. Klinicheskie i psikhosotsial'nye aspekty reabilitatsii zhenshchin s onkologicheskoi patologiei reproduktivnoi sistemy. Mental Disorders in General Medicine. 2011; 1: 28–33.
[in Russian]
17. Комкова Е.П. Психофармакотерапия – неотъемлемый блок в лечении онкологических заболеваний. Психические расстройства в общей медицине. 2012; 2: 8–12. / Komkova E.P. Psikhofarmakoterapiia – neot"emlemyi blok v lechenii onkologicheskikh zabolevanii. Mental Disorders in General Medicine. 2012; 2: 8–12. [in Russian]
18. Кукшина А.А., Верещагина Д.А. Особенности психоэмоционального состояния и психотерапевтические подходы в реабилитации онкологических больных. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2013; 5: 28–34. / Kukshina A.A., Vereshchagina D.A. Osobennosti psikhoemotsional'nogo sostoianiia i psikhoterapevticheskie podkhody v reabilitatsii onkologicheskikh bol'nykh. Fizioterapiia, bal'neologiia i reabilitatsiia. 2013; 5: 28–34. [in Russian]
19. Лаптева Е.В., Жирков А.М. Когнитивные компоненты эмоциональных нарушений у онкогематологических больных. Вестн. Южно-Уральского гос. ун-та. Сер.: Психология. 2015; 8 (4): 52–60. / Lapteva E.V., Zhirkov A.M. Kognitivnye komponenty emotsional'nykh narushenii u onkogematologicheskikh bol'nykh. Vestn. Iuzhno-Ural'skogo gos. un-ta. Ser.: Psikhologiia. 2015; 8 (4): 52–60. [in Russian]
20. Мысливцева А.В., Заика В.Г. Влияние химиотерапии на эмоциональное состояние больных с онкологической патологией. Журн. фундаментальной медицины и биологии. 2014; 3: 37–40. / Myslivtseva A.V., Zaika V.G. Vliianie khimioterapii na emotsional'noe sostoianie bol'nykh s onkologicheskoi patologiei. Zhurn. fundamental'noi meditsiny i biologii. 2014; 3: 37–40. [in Russian]
21. Онкология: национальное руководство. Под ред. В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. / Onkologiia: natsional'noe rukovodstvo. Pod red. V.I.Chissova, M.I.Davydova. M.: GEOTAR-Media, 2014. [in Russian]
22. Рослякова В.А. Клинико-психопатологическая характеристика депрессивных расстройств непсихотического уровня у больных с опухолями челюстно-лицевой области. Мед. психология. 2012;
7 (1): 85–8. / Rosliakova V.A. Kliniko-psikhopatologicheskaia kharakteristika depressivnykh rasstroistv nepsikhoticheskogo urovnia u bol'nykh s opukholiami cheliustno-litsevoi oblasti. Med. psikhologiia. 2012; 7 (1): 85–8. [in Russian]
23. Русина Н.А. Психологический статус и адаптационные ресурсы онкологических больных. Рос. медико-биологический вестн. им. акад. И.П.Павлова. 2012; 3: 116–23. / Rusina N.A. Psikhologicheskii status i adaptatsionnye resursy onkologicheskikh bol'nykh. Ros. mediko-biologicheskii vestn. im. akad. I.P.Pavlova. 2012; 3: 116–23. [in Russian]
24. Савин А.И., Володин Б.Я. Особенности психогенно обусловленных психических расстройств и психологические характеристики онкологических больных при разных опухолевых локализациях (подход к проблеме). Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2015; 3: 82–6. / Savin A.I., Volodin B.Ia. Osobennosti psikhogenno obuslovlennykh psikhicheskikh rasstroistv i psikhologicheskie kharakteristiki onkologicheskikh bol'nykh pri raznykh opukholevykh lokalizatsiiakh (podkhod k probleme). Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2015; 3: 82–6.
[in Russian]
25. Самушия М.А. Психические расстройства у больных злокачественными новообразованиями органов женской репродуктивной системы (клиника, эпидемиология, терапия). Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014. / Samushiia M.A. Psikhicheskie rasstroistva u bol'nykh zlokachestvennymi novoobrazovaniiami organov zhenskoi reproduktivnoi sistemy (klinika, epidemiologiia, terapiia). Dis. ... d-ra med. nauk. M., 2014. [in Russian]
26. Самушия М.А., Мясникова Л.К. Вальдоксан (агомелатин) в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями органов женской репродуктивной системы. Психические расстройства в общей медицине. 2012; 3: 16–20. / Samushiia M.A., Miasnikova L.K. Val'doksan (agomelatin) v terapii depressivnykh rasstroistv u patsientov s onkologicheskimi zabolevaniiami organov zhenskoi reproduktivnoi sistemy. Mental Disorders in General Medicine. 2012; 3: 16–20. [in Russian]
27. Сенина В.С. Психологический статус онкобольного пациента. Молодой ученый. 2017; 48: 164–8. / Senina V.S. Psikhologicheskii status onkobol'nogo patsienta. Molodoi uchenyi. 2017; 48: 164–8. [in Russian]
28. Сидоров П.И., Совершаева Е.П. Синергетическая биопсихосоциодуховная концепция социальной эпидемиологии онкологических заболеваний. Экология человека. 2015; 4: 47–57. / Sidorov P.I., Sovershaeva E.P. Sinergeticheskaia biopsikhosotsiodukhovnaia kontseptsiia sotsial'noi epidemiologii onkologicheskikh zabolevanii. Ekologiia cheloveka. 2015; 4: 47–57. [in Russian]
29. Смулевич А.Б. Психические расстройства в клинической практике. М., 2011. / Smulevich A.B. Psikhicheskie rasstroistva v klinicheskoi praktike. M., 2011. [in Russian]
30. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Психические расстройства в онкологии (результаты многоцентровой программы СИНТЕЗ). Психические расстройства в общей медицине. 2009; 1: 4–11. / Smulevich A.B., Andriushchenko A.V., Beskova D.A. Psikhicheskie rasstroistva v onkologii (rezul'taty mnogotsentrovoi programmy SINTEZ). Mental Disorders in General Medicine. 2009; 1: 4–11. [in Russian]
31. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Результаты исследования РИТМ: терапия непсихотических депрессий Вальдоксаном. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 4: 4–12. / Smulevich A.B., Andriushchenko A.V., Beskova D.A. Rezul'taty issledovaniia RITM: terapiia nepsikhoticheskikh depressii Val'doksanom. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2010; 4: 4–12. [in Russian]
32. Солопова А.Г., Идрисова Л.Э., Макацария А.Д., Чуканова Е.М. Психосоматика и психотерапия как ключ к эффективной реабилитации онкогинекологических больных. Акуш., гинекол. и репрод. 2017; 11 (1): 65–73. DOI: 10.17749/23137347.2017.11.1.065-073 / Solopova A.G., Idrisova L.E., Makatsariia A.D., Chukanova E.M. Psikhosomatika i psikhoterapiia kak kliuch k effektivnoi reabilitatsii onkoginekologicheskikh bol'nykh. Akush., ginekol. i reprod. 2017; 11 (1): 65–73. DOI: 10.17749/23137347.2017.11.1.065-073 [in Russian]
33. Солопова А.Г., Табакман Ю.Ю., Идрисова Л.Э., Сдвижков А.М. Реабилитация онкогинекологических больных. Взгляд на проблему. Акуш., гинекол. и репрод. 2015; 9 (4): 46–54. / Solopova A.G., Tabakman Iu.Iu., Idrisova L.E., Sdvizhkov A.M. Reabilitatsiia onkoginekologicheskikh bol'nykh. Vzgliad na problemu. Akush., ginekol. i reprod. 2015; 9 (4): 46–54. [in Russian]
34. Тарабрина Н.В. Посттравматический стресс у больных угрожающими жизни (онкологическими) заболеваниями. Консультативная психология и психотерапия. 2014; 1. / Tarabrina N.V. Posttravmaticheskii stress u bol'nykh ugrozhaiushchimi zhizni (onkologicheskimi) zabolevaniiami. Konsul'tativnaia psikhologiia i psikhoterapiia. 2014; 1. [in Russian]
35. Федотов И.А. и др. Лечение клиентов с суицидальным поведением в различных психотерапевтических модальностях (обзор литературы). Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2015; 1: 116–26. / Fedotov I.A. i dr. Lechenie klientov s suitsidal'nym povedeniem v razlichnykh psikhoterapevticheskikh modal'nostiakh (obzor literatury). Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2015; 1: 116–26. [in Russian]
36. Черепкова Е.В. Клиника и динамика психических расстройств у онкобольных с раком различных локализаций: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2002; 26. / Cherepkova E.V. Klinika i dinamika psikhicheskikh rasstroistv u onkobol'nykh s rakom razlichnykh lokalizatsii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Novosibirsk, 2002; 26. [in Russian]
37. Шафигуллин М.Р. Терапия нозогенных реакций у больных раком желудка. Психические расстройства в общей медицине. 2009; 1: 38–45. / Shafigullin M.R. Terapiia nozogennykh reaktsii u bol'nykh rakom zheludka. Mental Disorders in General Medicine. 2009; 1: 38–45.
[in Russian]
38. Ширяев О.Ю., Васильева Ю.Е. Психоонкология – наука нашего времени. В сб.: Психология и педагогика XXI века: теория, практика и перспективы. ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова»; Харьковский национальный педагогический университет имени Сковороды; Актюбинский региональный государственный университет им. К.Жубанова; ООО «Центр научного сотрудничества "Интерактив плюс"». 2016; 455–60. / Shiriaev O.Iu., Vasil'eva Iu.E. Psikhoonkologiia – nauka nashego vremeni.
V sb.: Psikhologiia i pedagogika XXI veka: teoriia, praktika i perspektivy. FGBOU VPO "Chuvashskii gosudarstvennyi universitet im. I.N.Ul'ianova"; Khar'kovskii natsional'nyi pedagogicheskii universitet imeni Skovorody; Aktiubinskii regional'nyi gosudarstvennyi universitet im. K.Zhubanova; OOO "Tsentr nauchnogo sotrudnichestva "Interaktiv plius". 2016; 455–60. [in Russian]
39. Щербакова И.В., Барденштейн Л.М., Аверьянова С.В. Подходы к диагностике и лечению тревожных и депрессивных расстройств у онкологических больных. Рос. мед. журн. 2015; 21 (2): 46–50. / Shcherbakova I.V., Bardenshtein L.M., Aver'ianova S.V. Podkhody k diagnostike i lecheniiu trevozhnykh i depressivnykh rasstroistv u onkologicheskikh bol'nykh. Ros. med. zhurn. 2015; 21 (2): 46–50. [in Russian]
40. Ahn MH, Park S, Lee HB et al. Suicide in cancer patients within the first year of diagnosis. Psychooncology 2015; 24: 601–7.
41. Akechi T, Okamura H, Nakano T et al. Gender differences in factors associated with suicidal ideation in major depression among patients with cancer. Psychooncology 2010; 19: 384–9.
42. Amr YM, Yousef AA. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of Venlafaxine or gabapentin on acute and chronic postmastectomy pain. Clin J Pain 2010; 26 (5): 381–5.
43. Carvalhoa AF, Sharmac MS, Brunonib AR et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychother Psychosom 2016; 85: 270–88. DOI: 10.1159/000447034
44. Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13 (Suppl. 6): S1–S4.
45. Anguiano L, Mayer DK, Piven ML, Rosenstein D. A literature review of suicide in cancer patients. Cancer Nurs 2012; 35: 14–26.
46. Antonova L, Aronson K, Mueller CR. Stress and breast cancer: from epidemiology to molecular biology. Breast Cancer Res 2011; 13: 208.
47. Arimochi H, Morita K. Characterization of cytotoxic actions of tricyclic antidepressants on human HT29 colon carcinoma cells. Eur J Pharmacol 2006; 541 (1–2): 17–23.
48. Armaiz-Pena GN, Lutgendorf SK, Cole SW, Sood AK. Neuroendocrine modulation of cancer progression. Brain Behav Immun 2009; 23: 10–5.
49. Arnold SD, Forman LM, Brigidi BD et al. Evaluation and characterization of generalized anxiety and depression in patients with primary brain tumors. Neurooncology 2008; 10: 171–81.
50. Barton DL, Loprinzi CL, Novotny P et al. Pilot evaluation of citalopram for the relief of hot flushes. J Support Oncol 2003; 1: 47–51.
51. Biglia N, Kubatzki F, Sgandurra P et al. Mirtazapine for the treatment of hot flushes in breast cancer survivors: a prospective pilot trial. Breast
J 2007; 13: 490–5.
52. Boesen EH, Boesen SH, Frederiksen K et al. Survival after a psychoeducational intervention for patients with cutaneous malignant melanoma: areplicationstudy. J Clin Oncol 2007; 25: 5698–703.
53. Bolton JM, Walld R, Chateau D et al. Risk of suicide and suicide attempts associated with physical disorders: a population-based, balancing score-matched analysis. Psychol Med 2015; 45: 495–504.
54. Breitbart W, Pessin H, Kolva E. Suicide and desire for hastened death in people with cancer. Depression Cancer 2011; Chichester, UK: Wiley-Blackwell; p. 125–50.
55. Breitbart W, Poppito S, Rosenfeld B et al. Pilot randomized controlled trial of individual meaning-centered psychotherapy for patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2012; 30 (12): 1304–9.
56. Brietbart W, Rosenfeld B, Pessin H et al. Depression, hopelessness, and the desire for hastened death in terminally ill patients with cancer. JAMA 2000; 284: 2907–11.
57. Buijs C, Mom CH, Willemse PH et al. Venlafaxine versus clonidine for the treatment of hot flushes in breast cancer patients: a double-blind, randomized cross-over study. Breast Cancer Res Treat 2009; 115: 573–80.
58. Buoli M, Grassi S, Serati M et al. Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder. Expert Opin Pharmacother 2017; 18: 1373–9.
59. Cabaniols C, Giorgi R, Chinot O et al. Links between private habits, psychological stress and brain cancer: a case-control pilot study in France.
J Neurooncol 2011; 103: 307–16, 46.
60. Chia-Ling Lin et al. The Association Between Sleep Disorders and the Risk of Colorectal Cancer in Patients: A Population-based Nested Case – Control Study. DOI: 10.21873/invivo.11513
61. Chida Y, Hamer M, Wardle J et al. Do stressrelated psychosocial factors contribute to cancer incidenceand survival? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 466–75.
62. Cohen L, Parker PA, Vence L et al. Presurgical stress management improves postoperative immune function in men with prostate cancer undergoing radical prostatectomy. Psychosom Med 2011; 73: 218–25.
63. Conwell Y, van Orden K, Caine ED. Suicide in older adults. Psychiatr Clin North Am 2011; 34: 451–68.
64. Corruble E, Belaidi C, Goodwin G. Agomelatine versus escitalopram in major depressive disorders: a randomized double-blind, longterm study focusing on sleep satisfaction and emotional blunting. Eur Psychiat 2011; 26: 2–24.
65. Costantini A, Pompili M, Innamorati M et al. Psychiatric pathology and suicide risk in patients with cancer. J Psychosoc Oncol 2014; 32: 383–95.
66. Stein DJ et al. 12-week double-blind randomized multicenter study of efficacy and safety of agomelatine (25–50mg/day) versus escitalopram (10–20mg/day) in out-patients with severe generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2018; p. 1–10. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2018.05.006
67. Spiegel D. Minding the body: Psychotherapy and cancer survival. Br J Health Psychol 2013: 19 (3): 1–21.
68. De Berardis D, Marini S, Fornaro M et al. The melatonergic system in mood and anxiety disorders and the role of agomelatine: implications for clinical practice. Int J Mol Sci 2013; 14: 12458–83.
69. De Bodinat C, Guardiola-Lemaitre B, Mocaer E et al. Agomthe first melatonergic antidepressant: discovery, charactand development. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 628–42.
70. De Leeuw JRJ, de Graeff A, Ros WJG et al. Prediction of depression 6 months to 3 years after treatment of head and neck cancer. Head Neck 2001; 23: 892–8.
71. Delgado-Guay M, Yennurajalingam S, Parsons H et al. Association between self-reported sleep disturbance and other symptoms in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manag 2011; 41 (5): 819–27.
72. Delgado-Guay M, Parsons H, Li Z et al. Symptom distress in advanced cancer patients with anxiety and depression in a palliative care setting. Support Care Cancer 2009; 17 (5): 573–9.
73. Denaro N, Tomasello L, Russi EG. Cancer and stress: what’s matter? From epidemiology: the psychologist and oncologist point of view. J Cancer Ther Res 2014; 3: 6. http://dx.doi.org/10.7243/2049-7962-3-6
74. Derogatis LR, Morrow GR, Fetting J et al. The prevalence of psychiatric disorders among cancer patients. JAMA 1983; 249: 751–7.
75. Di Giannantonio M, Di Iorio G, Guglielmo R et al. Major depressive disorder, anhedonia and agomelatine: an open-label study. J Biol Regul Homeost Agents 2011; 25: 109–14.
76. Di Giannantonio M, Martinotti G. Anhedonia and major depression: the role of agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22 (Suppl. 3): 505–10.
77. Fang Ch-K, Chang M-Ch, Chen P-J et al. A correlational study of suicidal ideation with psychological distress, depression, and demoralization in patients with cancer. Support Care Cancer 2014; 22: 3165–74.
78. Fang F, Fall K, Mittleman MA et al. Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnosis. N Engl J Med 2012; 366: 1310–8.
79. Galfin JM, Watkins ER Construal Level, Rumination, and Psychological Distress in Palliative Care. Psycho-Oncology 2012; 21: 680–3. DOI: 10.1002/pon.1948
80. Gargoloff PD, Corral R, Herbst L et al. Effectiveness of agomelatine on anhedonia in depressed patients: an outpatient, open-label, real-world study. Hum Psychopharmacol 2016; 31: 412–8.
81. Gil-Ad I, Zolokov A, Lomnitski L et al. Evaluation of the potential anti-cancer activity of the antidepressant sertraline in human colon cancer cell lines and in colorectal cancerxenografted mice. Int J Oncol 2008; 33 (2): 277–86.
82. Goodwin G, Rouillon F, Emsley R. Longterm treatment with agomelatine: prevention of relapse in patients with major depressive disorder over 10 months [abstr]. In: 21st European College of Neuropsychopharmacology Congress. Barcelona, Spain. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: s338–9.
83. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S et al. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128–37.
84. Grassi L, Nanni MG, Uchitomi Y, Riba M. Pharmacotherapy of Depression in People with Cancer. In: Kissane D.W., Maj M., Sartorius N. (Eds). Depression and Cancer. John Wiley & Sons, Ltd., 2011; p. 151–76.
85. Guaiana G, Gupta S, Chiodo D et al. Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2013; 17: CD008851.
86. Haisfield-Wolfe ME, McGuire DB, Soeken K, De Forge BR. Prevalence and correlates of depression among patients with head and neck cancer: a systematic review of implications for research. Oncol Nurs Forum 2009; 36 (3): E107–25.
87. Hart CL, Hole DJ, Lawlor DA et al. Effect of conjugal bereavement on mortality of the bereaved spouse in participants of the Renfrew/Paisley Study. J Epidemiol Community Health 2007; 61 (5): 455–60.
88. Higgins SC, Pilkington GJ. The in vitro effects of tricyclic drugs and dexamethasone on cellular respiration of malignant glioma. Anticancer Res 2010; 30 (2): 391–7.
89. Hopwood P, Stephens RJ. Depression in patients with lung cancer: prevalence and risk factors derived from quality-of-life data. J Clin Oncol 2000; 18: 893–903.
90. Bryant HM, Christensen AJ, Karnell LH, Funk GF. Psychological Factors Associated With Head and Neck Cancer Treatment and Survivorship: Evidence and Opportunities for Behavioral Medicine. J Consulting Clin Psychol 2013; 81 (2): 299–317.
91. Illan J, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine 2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
92. Innamorati M, Pompili M, Di Vittorio C et al. Suicide in the old elderly: Results from one Italian county. Am J Ger Psychiatry 2014; 22: 1158–67.
93. Irani J, Salomon L, Oba R et al. Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11: 147–54.
94. Jacobsen PB, Donovan KA. Psychological co-morbidities of cancer. In: Psychological comorbidities of physical illness: a behavioral medicine perspective. Springer Science + Business Media, LLC, 2011; p. 163–206.
95. Jahchcm NS, Dudley JТ, Mazur PК et al. A drug repositioning approach identifi es tricyclic antidepressants as inhibitors of small cell lungcancer and other neuroendocrine tumors. Cancer Discov 2013; 3 (12): 1364–77.
96. Jakobsen G, Engstrom M, Fayers P et al. Sleep quality with WHO Step III opioid use for cancer pain. BMJ Support Palliat Care 2018. https://doi.org/10.1136/bmjspcare-2017-001399
97. Jin Y, Desta Z Stearns V et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 30–9.
98. Johnson TV, Garlow SJ, Brawley OW, Master VA. Peak window of suicides occurs within the first month of diagnosis: implications for clinical oncology. Psychooncology 2012; 21: 351–6.
99. Kasper S, Hajak G, Wulff K et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71: 109–20.
100. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010; 340: 693.
101. Kennedy SH. Agomelatine. Efficacy at each phase of antidepressant treatment. CNS Drugs 2009; 23 (Suppl. 2): 41–7.
102. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
103. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flushes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J 2006; 12: 114–22.
104. Kissane DW, Clarke DM, Street AF. Demoralization syndrome - a relevant psychiatric diagnosis for palliative care. J Palliat Care 2001; 17: 12–21.
105. Kissane DW, Grabsch B, Love A et al. Psychiatric disorder in women with early stage and advanced breast cancer: a comparative analysis. Aust NZJ Psychiatry 2004; 38: 320–6.
106. Kissane DW, Levin T, Hales S et al. Psychotherapy for Depression in Cancer and Palliative Care. In: D.W. Kissane, M. Maj, N. Sartorius (Eds). Depression and Cancer. John Wiley & Sons, Ltd., 2011; p. 177–206.
107. Koesters M, Guaiana G, Cipriani A et al. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry 2013; 203: 179–87.
108. Lader M. Pharmacotherapy of mood disorders and treatment discontinuation. Drugs 2007; 67: 1657–63.
109. Lamkin DM, Sloan EK, Patel AJ et al. Chronic stress enhances progression of acute lymphoblastic leukemia via beta-adrenergic signaling. Brain Behav Immun 2012; 26: 635–41.
110. Larid B, Colvin L, Fallon M. Management of cancer pain: basic prin ciples and neuropathic cancer pain. Eur J Cancer 2008; 44 (8): 1078–82.
111. Lash TL, Pedersen L, Cronin-Fenton D et al. Tamoxifen’s protection against breast cancer recurrence is not reduced by concurrent use of the SSRI citalopram. Br J Cancer 2008; 99: 616–21.
112. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
113. Leung YW, Li M, Devins G et al. Routine screening for suicidal intention in patients with cancer. Psychooncology 2013; 22: 2537–45.
114. Lichtenthel WG. Do rate of mental disorders and existential distress among advanced stage cancer patient increase as death approaches? Psycho-Oncology 2009; 18 (1): 50–61.
115. Lin HC, Wu CH, Lee HC. Risk factors for suicide following hospital discharge among patients with cancer. Psychooncology 2009; 18: 1038–44.
116. Lin Y, Wang C, Zhong Y et al. Striking life events associated with primary breast cancer susceptibility in women: a meta-analysis study. J Exper Clin Cancer Res 2013; 32 (1): 53.
117. Litofsky NS, Farace E, Anderson F et al. Depression in patients with highgrade glioma: results of the glioma outcomes project. Neurosurgery 2004; 54: 358–67.
118. Lloyd-Williams M, Shiels C, Taylor F, Dennis M. Depression – an independent predictor of early death in patients with advanced cancer.
J Affect Dis 2009; 113: 127–32.
119. Loo H, Hale A, D'Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
120. Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flushes. J Clin Oncol 2002; 20: 1578–83.
121. Lu D, Andersson TM, Fall K et al. Clinical Diagnosis of Mental Disorders Immediately Before and After Cancer Diagnosis: A Nationwide Matched Cohort Study in Sweden. JAMA Oncol 2016; 2 (9): 1188–96.
122. Lu D, Fall K, Sparen P et al. Suicide and suicide attempt after a cancer diagnosis among young individuals. Ann Oncology 2013; 24: 3112–7.
123. Lutgendorf SK, Sood AK. Biobehavioral factors and cancer progression: physiological pathways and mechanisms. Psychosom Med 2011; 73: 724–30.
124. Madeira N, Albuquerque E, Santos T et al. Death ideation in cancer patients: contributing factors. J Psychosoc Oncol 2011; 29: 636–42.
125. Mallet J, Huillard O, Goldwasser F et al. Mental disorders associated with recent cancer diagnosis: Results from a nationally representative survey. Eur J Cancer 2018; p. 10–8.
126. Martinotti G, Sepede G, Gambi F et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 487–91.
127. Massie MJ, Lloyd-Williams M, Irving G, Miller K. The Prevalence of Depression in People with Cancer. In: D.W.Kissane, M.Maj, N.Sartorius (Eds). Depression and Cancer. John Wiley & Sons, Ltd., 2011; p. 1–36.
128. Mc Gregor BA, Antoni MH. Psychological intervention and health outcomes among women treated for breast cancer: a review of stress pathways and biological mediators. Brain Behav Immun 2009; 23: 159–60.
129. McGinty EE, Zhang Y, Guallar E et al. Cancer incidence in a sample of Maryland residents with serious mental illness. Psychiatr Serv 2012; 63: 714–7.
130. Mercadante S, Aielli F, Adile C et al. Sleep disturbances in patients with advanced cancer in different palliative care settings. J Pain Symptom Manag 2015; 50 (6):786–92.
131. Montejo A, Majadas S, Rizvi SJ et al. The effects of agomelatine on sexual function in depressed patients and healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 2011; 26: 537–42.
132. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 283–91.
133. Musselman DL, Miller AH, Royster EB, McNutt MD. Biology of Depression and Cytokines in Cancer. In: D.W.Kissane, M.Maj, N.Sartorius (Eds). Depression and Cancer. John Wiley & Sons, Ltd., 2011; p. 51–80.
134. Musuuza JS, Sherman ME, Knudsen KJ et al. Analyzing excess mortality from cancer among individuals with mental illness. Cancer 2013; 119: 2469–76.
135. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E et al. How is sleep quality affected by the psychological and symptom distress of advanced cancer patients? Palliat Med 2009; 23 (1): 46–53.
136. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E et al. Sleep quality in advanced cancer patients. J Psychosom Res 2007; 62 (5): 527–33.
137. Nakash O, Levav I Aguilar-Gaxiola S et al. Comorbidity of common mental disorders with cancer and their treatment gap: findings from the World Mental Health Surveys. Psychooncology 2014; 23: 40–51.
138. Nelson EL, Wenzel LB, Osann K et al. Stress, immunity, and cervical cancer: biobehavioral outcomes of a randomized clinical trial [corrected]. Clin Cancer Res 2008; 14: 2111–8.
139. Ng CG, Boks MP, Zainal NZ, de Wit NJ. The prevalence and pharmacotherapy of depression in cancer patients. J Affect Dis 2011; 131 (1–3): 1–7.
140. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
141. Onitilo AA, Nietert PJ, Egede LE. Effect of depression on allcause mortality i adults with cancer and differential effects by cancer site. Gen Hosp Psychiatry 2006; 28 (5): 396–402.
142. Otte JL, Carpenter JS, Manchanda S et al. Systematic review of sleep disorders in cancer patients: can the prevalence of sleep disorders be ascertained? Cancer Med 2015; 4 (2): 183–200.
143. Palesh O, Aldridge-Gerry A, Zeitzer JM et al. Actigraphy-measured sleep disruption as a predictor of survival among women with advanced breast cancer. Sleep 2014; 37 (5): 837–42.
144. Palesh OG, Roscoe JA, Mustian KM et al. Prevalence, demographics, and psychological associations of sleep disruption in patients with cancer: University of Rochester Cancer Center-Community Clinical Oncology Program. J Clin Oncol 2010; 28 (2): 292–8.
145. Perez-Sayans M, Somoza-Martin JM, Barros-Angueira F et al. Beta-adrenergic receptors in cancer: therapeutic implications. Oncol Res 2010; 19: 45–54.
146. Perini G, Grigoletti L, Hanife B et al. Cancer mortality among psychiatric patients treated in a community-based system of care: a 25-year case register study. Soc Рsychiatry Psychiatr Epid 2014; 49: 693–701.
147. Pillai Sh, Lichtman AH, Abbas AK. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System. London: Elsevier, 2015.
148. Power D, Kelly S, Gilsenan J et al. Suitable screening tests for the cognitive impairment and depression in the terminally ill – a prospective prevalence study. Palliat Med 1993; 7: 213–8.
149. Prevalence associations and adequacy of treatment of major depression in patients with cancer. A cross-sectional analysis of routinely collected clinical data. Lancet Psychiatry 2014; 1 (5). https: //www.researchgate.net/publication/265129372
150. Quera-Salva MA, Hajak G, Philip P et al. Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive disorder patients. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26: 252–62.
151. Rafanelli C, Guidi J, Gostoli S et al. Subtyping demoralization in the medically ill by cluster analysis. Eur J Psychiatry 2013; 27: 7–17.
152. Randall JR, Walld R, Finlayson G et al. Acute risk of suicide and suicide attempts associated with recent diagnosis of mental disorders: a population-based, propensity score-matched analysis. Can J Psychiatr 2014; 59 (10): 531–8.
153. Reznik AM, Mironychev GN, Arbuzov AL et al. Application of cipramil for patients with gastrointestinal cancer and depression. Zhumal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S.Korsakova 2004; 104 (9): 39–42.
154. Rhondali W, Perceau E, Berthiller J et al. Frequency of depression among oncology outpatients and association with other symptoms. Support. Care Cancer 2012; 20 (11): 2795–802.
155. Robson A, Scrutton F, Wilkinson L, MacLeod F. The risk of suicide in patients with cancer: a review of the literature. Psychooncology 2010; 19: 1250–8.
156. Russ TC, Stamatakis E, Hamer M et al. Association between psychological distress and mortality: individual participant pooled analysis of 10 prospective cohort studies. BMJ 2012; 345: e4933. DOI: 10.1136/bmj.e4933
157. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007; 17 (4): CD005454.
158. San Larranz B. Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 2008; 23: 396–402.
159. Sapetti A. Agomelatine: an antidepressant without deterioration of sexual response. J Sex Marital Ther 2012; 38: 190–7.
160. Sateia MJ, Lang BJ. Sleep and cancer: recent developments. Curr Oncol Rep 2008; 10 (4): 309–18.
161. Savard J, Morin CM. Insomnia in the context of cancer: a review of a neglected problem. J Clin Oncol 2001; 19 (3): 895–908.
162. Sephton SE, Dhabhar FS, Keuroghlian AS et al. Depression, cortisol, and suppressed cell- mediated immunity in metastatic breast cancer. Brain Behav Immun 2009; 23: 1148–55.
163. Soo H, Sherman KA. Rumination, Psychological Distress and Post-Traumatic Growth in Women Diagnosed with Breast Cancer. Psycho-Oncology 2015; 24: 70–9. DOI: 10.1002/pon.3596
164. Stahl SM, Fava M, Trivedi MH et al. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010; 71: 616–26.
165. Stearns V, Johnson MD, Rae JM et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1758–64.
166. Stearns V, Slack R, Greep N et al. Paroxetine is an effective treatment for hot flushes: results from a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2005; 23: 6919–30.
167. Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 561–6.
168. Stein DJ, Picarel-Blanchot F, Kennedy SH. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine for anxiety symptoms in major depression. Hum Psychopharmacol 2013; 28: 151–9.
169. Susanne Kuhnt et al. Twelve-Month and Lifetime Prevalence of Mental Disorders in Cancer Patients, Psychotherapy Psychosomatics 2016; 85 (5): 289–96. DOI: 10.1159/000446991
170. Tay L, Tan K, Diener E, Gonzalez E. Social relations, health behaviors, and health outcomes: a survey and synthesis. Appl Psychol Health Well Being 2013; 5 (1): 28–78.
171. Taylor D, Sparshatt A, Varma S et al. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ 2014; 348: g1888.
172. The Relationship Between Psychosocial Risk Factors and Health Outcomes of Chronic Diseases: A Review of the Evidence for Cancer and Cardiovascular Diseases. Pikhart H, Pikhartova J. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2015.
173. Thomsen DK, Jensen AB, Jensen T et al. Rumination, Reflection and Distress: an 8-Month Prospective Study of Colon-Cancer Patients. Cognitive Ther Res 2013; 37: 1262–8. DOI: 10.1007/s10608-013-9556-x
174. Trevino KM, Balboni M, Zollfrank A et al. Negative religious coping as a correlate of suicidal ideation in patients with advanced cancer. Psychooncology 2014; 23: 936–45.
175. Norman TR, Olver JS. Agomelatine for depression: expanding the horizons? Expert Opin Pharmacother 2019. DOI: 10.1080/14656566. 2019.1574747
176. Tsokos G, Grammatikos A. Immunodeficiency and autoimmunity. Trends Mol Med 2012; 18 (2): 101–8. DOI:10.1016/j.molmed. 2011.10.005
177. Vyssoki B, Gleiss A, Rockett IR et al. Suicide among 915,303 Austrian cancer patients: who is at risk? J Affect Dis 2015; 175: 287–91.
178. Williams WP, McLin DE, Dressman MA, Neubauer DN. Comparative Review of Approved Melatonin Agonists for the Treatment of Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders. DOI: 10.1002/phar.1822
179. Yu LS, Chojniak R, Borba MA et al. Prevalence of anxiety in patients awaiting diagnostic procedures in an oncology center in Brazil. Psychooncology 2011; 20 (11): 1242–5.
180. Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S et al. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 135–44.