Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2019
Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 2. Клинико-биологические соотношения, прогноз и ведение больных №04 2019
Номера страниц в выпуске:4-12
Аннотация
Обоснование. Проводившиеся ранее исследования показали плохой долгосрочный прогноз нервной анорексии (НА). Показатели смертности вследствие НА продолжают оставаться самыми высокими среди всех психических заболеваний.
Цель. Проанализировать недавние публикации по НА в поисках новых гипотез, касающихся клинико-биологических корреляций, психиатрической коморбидности, медицинских осложнений и исходов этой патологии.
Материал. Недавние зарубежные публикации по проблеме.
Результаты. Большинство исследований, проведенных с участием больных НА, демонстрируют плохие исходы, ассоциирующиеся с возрастом начала, длительностью болезни, коморбидными проблемами, которые важны в прогностическом отношении. НА характеризуется выраженной психической патологией, протекающей с несущими угрозу для жизни осложнениями, в том числе рефидинг-синдромом. Наиболее часто при НА коморбидность представлена депрессией и тревожными расстройствами. Значительная продолжительность болезни и персистирование переедающего/очищающего поведения ухудшают прогноз. В лечении НА медикаментозная терапия не дает хороших результатов. В последние годы появился ряд новых подходов к терапии, но их внедрение в практику в настоящее время преждевременно. Большинство исследователей высказываются в пользу мультидисциплинарного подхода к терапии при НА.
Ключевые слова: нервная анорексия, клинико-биологические корреляции, прогноз, терапия.
Для цитирования: Мазаева Н.А. Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 2. Клинико-биологические соотношения, прогноз и ведение больных. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4): 4–12.
Обоснование. Проводившиеся ранее исследования показали плохой долгосрочный прогноз нервной анорексии (НА). Показатели смертности вследствие НА продолжают оставаться самыми высокими среди всех психических заболеваний.
Цель. Проанализировать недавние публикации по НА в поисках новых гипотез, касающихся клинико-биологических корреляций, психиатрической коморбидности, медицинских осложнений и исходов этой патологии.
Материал. Недавние зарубежные публикации по проблеме.
Результаты. Большинство исследований, проведенных с участием больных НА, демонстрируют плохие исходы, ассоциирующиеся с возрастом начала, длительностью болезни, коморбидными проблемами, которые важны в прогностическом отношении. НА характеризуется выраженной психической патологией, протекающей с несущими угрозу для жизни осложнениями, в том числе рефидинг-синдромом. Наиболее часто при НА коморбидность представлена депрессией и тревожными расстройствами. Значительная продолжительность болезни и персистирование переедающего/очищающего поведения ухудшают прогноз. В лечении НА медикаментозная терапия не дает хороших результатов. В последние годы появился ряд новых подходов к терапии, но их внедрение в практику в настоящее время преждевременно. Большинство исследователей высказываются в пользу мультидисциплинарного подхода к терапии при НА.
Ключевые слова: нервная анорексия, клинико-биологические корреляции, прогноз, терапия.
Для цитирования: Мазаева Н.А. Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 2. Клинико-биологические соотношения, прогноз и ведение больных. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4): 4–12.
Аннотация
Обоснование. Проводившиеся ранее исследования показали плохой долгосрочный прогноз нервной анорексии (НА). Показатели смертности вследствие НА продолжают оставаться самыми высокими среди всех психических заболеваний.
Цель. Проанализировать недавние публикации по НА в поисках новых гипотез, касающихся клинико-биологических корреляций, психиатрической коморбидности, медицинских осложнений и исходов этой патологии.
Материал. Недавние зарубежные публикации по проблеме.
Результаты. Большинство исследований, проведенных с участием больных НА, демонстрируют плохие исходы, ассоциирующиеся с возрастом начала, длительностью болезни, коморбидными проблемами, которые важны в прогностическом отношении. НА характеризуется выраженной психической патологией, протекающей с несущими угрозу для жизни осложнениями, в том числе рефидинг-синдромом. Наиболее часто при НА коморбидность представлена депрессией и тревожными расстройствами. Значительная продолжительность болезни и персистирование переедающего/очищающего поведения ухудшают прогноз. В лечении НА медикаментозная терапия не дает хороших результатов. В последние годы появился ряд новых подходов к терапии, но их внедрение в практику в настоящее время преждевременно. Большинство исследователей высказываются в пользу мультидисциплинарного подхода к терапии при НА.
Ключевые слова: нервная анорексия, клинико-биологические корреляции, прогноз, терапия.
Для цитирования: Мазаева Н.А. Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 2. Клинико-биологические соотношения, прогноз и ведение больных. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4): 4–12.
Mental Health Research Center, Moscow, Russia nmazaeva@yandex.ru
Abstract
Background. Early studies have indicated poor long-term outcomes for the patients with anorexia nervosa. Mortality rates continue to be the highest among all psychiatric disorders.
Aim. To analyse recent publications on issue in searching new hypotheses concerning clinico-biological correlates, psychiatric comorbidity, medical complications and outcomes of the disease.
Material. Recent foreign publications on the problem.
Results. The most follow-up studies on patients with AN have indicated on poor outcomes of the disorder associated with age at onset, duration of the disease, comorbidity problems which have been identified as an important prognostic factors. The disorder is characterized by significant psychopathology along with life threatening complications including refeeding syndrome. Two of the most psychiatric comorbidity present with AN are depression and anxiety disorders. Long duration of the disorder and a persistent binge/purching behavior worsen the prognosis. No drugs have been shown good results in the treatment of AN. The some new biological approaches are investigated but nowadays that is prematurely to recommend them to practical use. Majority of the authors prefer multidisciplinatory approaches to the treatment.
Conclusions. Progress in the treatment of AN is not prominent. The new studies are necessary to solve the problem.
Key words: anorexia nervosa, clinico-biological correlations, prognosis, treatment.
For citation: Mazaeva N.A. Anorexia nervosa: review of the foreign publications. Part 2. Clinico-biological correlations, prognosis and management. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (4): 4–12.
Нервная анорексия (НА) относится к кругу психической патологии с устойчивой на протяжении десятилетий легко узнаваемой клинической картиной. Сохраняется традиционное подразделение болезни на 2 основные клинические разновидности: рестриктивную форму с ограничением приема пищи и НА с приступами переедания/очищения. Первая из них считается в значительной степени генетически детерминированной, характеризуется более тяжелым течением и худшим прогнозом.
В группе легкой тяжести отмечалась большая частота эпизодов очищающего поведения и самопроизвольной рвоты. Больные с чрезвычайно низкой массой тела, преимущественно рестриктивным вариантом болезни предпочитали чрезмерные физические нагрузки. Наименее приверженными лечению оказались женщины с легкой потерей массы тела (возможно, в силу большей выраженности у них импульсивного радикала). Спустя 12 мес не обнаружено значимых межгрупповых различий в показателях восстановления массы тела и хороших исходов. Авторы приходят к выводу об отсутствии большой пользы от градации больных по степени тяжести для предикции исходов КБТ.
Вряд ли кто-нибудь сомневается в необходимости восстановления массы тела, этому показателю перестают придавать исключительное значение в выздоровлении при НА. Благодаря развитию нейронаук приоритет получили исследования функциональных и структурных отклонений в головном мозге, ассоциирующиеся с конкретными психопатологическими проявлениями. Лет 10 тому назад широко обсуждалась чрезмерная физическая активность больных НА, которую предлагалось даже ввести в перечень основных диагностических критериев. Гиперактивность вошла в число важных нейробиологических маркеров развития и прогрессирования болезни, ядерных психопатологических проявлений НА. Приводились доказательства антидепрессивного и анксиолитического действия физической активности. Возможно, всплеск интереса к гиперактивности обязан открытием гормона жировой ткани – лептина, которому вначале отводилась чуть ли не решающая роль в похудении при НА (позднее он оказался лишь одним из многих гормонов, вовлеченных в патогенез НА). На основе экспериментальных данных предложена биофизиологическая модель, рассматривающая вызванную голоданием гиполептинемию как решающий фактор в формировании и поддержании гиперактивности (J. Hebebrand и соавт., 2003) [12].
K. Giel и соавт. (2013 г.) [12] предполагают у больных НА снижение чувствительности сиcтемы «вознаграждения» (reward system). Нейроэндокринные и нейротрансмиттерные воздействия, особенно гипоталамо-питуитарно-адреналовая ось и серотониновая система, оказывают сочетанное влияние на reward-эффект. Авторы провели сравнительное исследование с использованием технологии слежения за глазами здоровых спортсменов, больных НА, с физической гиперактивностью и далеких от спорта здоровых индивидуумов; 60% больных отвечали критериям рестриктивной НА, 40% – анорексии с очищающим поведением. Все они обнаруживали гиполептинемию вследствие значительного снижения массы тела. После определения уровня лептина в сыворотке крови, МРI-обследования и легкого завтрака по специальной методике участники были подвергнуты активной и пассивной стимуляции путем предъявления соответственно приятных, связанных с физической активностью, и нейтральных в этом плане изображений. Больные НА и спортсмены находили более приятными активные стимулы и проявляли резко выраженную наклонность к фиксации на стимулах, ассоциированных с физической активностью, в отличие от здоровых, не занятых спортом лиц. Полученные результаты интерпретированы как доказательства того, что стимулы, ассоциирующиеся с физической активностью, воспринимаются больными НА в качестве «вознаграждения». Более высокий уровень индивидуальной физической активности соотносился с ранней ориентацией и всепоглощающим интересом к активным стимулам. Пассивные стимулы спортсменами воспринимались как приятные и как неприятные – больными НА. Эта негативная оценка физической неактивности соотносится с отсутствием физического расслабления у больных НА.
В последние годы значительно возросло число публикаций, посвященных так называемому дисморфическому расстройству, наблюдаемому при различной психической патологии, в том числе и расстройствах приема пищи [1, 3, 6, 11, 17, 37]. Как известно, при выполнении различных когнитивных задач человек опирается на мысленный образ своего тела, который при НА подвержен искажению. Сошлемся на данные зарубежных исследований.
В поисках эмпирических доказательств S. Gatsby (2017 г.) [11] рассматривает 3 сферы искаженных телесных представлений у больных НА: восприятие своего тела (body percept) – мысленный образ, созданный о своем теле; схему тела (body schema), используемую для моторного контроля и имитации, и тактильную форму (tactile form), актуальную при различных видах тактильной перцепции. В экспериментах по оценке размеров собственного тела больные неизменно их преувеличивают, даже видя себя в зеркале, т.е. исходя из телесной перцепции. В опытах с проходом через рамку они воспринимают строение тела более громадным (делают больший разворот в плечах, чем здоровые участники). При прикосновении к поверхности тела афферентные сигналы, передаваемые через механорецепторы кожи в соматосензорный кортекс, предоставляют информацию не только о локализации тактильного воздействия, но и о расстоянии между точками прикосновения. Больные НА значительно преувеличивают тактильные дистанции, что является следствием искажения и расширения в их восприятии тактильной формы. Наиболее преувеличена тактильная дистанция в области живота и бедер, т.е. именно в тех областях, которые ассоциируются с излишней массой тела. Причем речь идет о «расширении» дистанций только по горизонтальной оси [37]. Согласно искаженной тактильной перцепции больные НА должны были быть не просто крупными, а преимущественно с увеличенными размерами в области живота.
S. Gatsby привлекает также гипотезу O. Shaughnessy о наличии долговременного телесного образа, который стремится к восстановлению прежних представлений, если в силу каких-то обстоятельств они нарушаются. Именно поэтому больным НА не удается привести свои представления о размерах тела в соответствие с новыми дименсиями после потери массы тела. Возможно, такие больные не способны вовлекать систему внимания или аппарат инсулы в процесс перцепции. Лабораторные эксперименты подтвердили участие в формировании у больных НА искаженных телесных представлений нарушенного процессинга интероцептивных сигналов и нарушений именно в инсуле (K. Kerr и соавт., 2016) [11].
F. Beilharz и соавт. (2019 г.) [1] говорят о расстройстве восприятия тела как ключевом диагностическом критерии для НА. «Дисморфическая озабоченность» считается предиктором рецидива. Высокая степень ее выраженности ассоциируется с повышенной социальной тревогой, обсессивно-компульсивными расстройствами, депрессией, алекситимией и низкой самооценкой, а при наложении этих симптомов – риском суицидального поведения. В Мельбурне обследованы 35 женщин и 4 мужчины, страдающие НА, почти 2/3 из них обнаружили дисморфическое расстройство. Высокий уровень дисморфической озабоченности ассоциируется с худшим физическим здоровьем, сниженной социальной активностью, сужением круга интересов. Озабоченность приемом пищи и массой тела ограничивает возможности социализации и других способных доставить удовольствие форм активности, ориентированных на повышение настроения и восприятие себя. К тому же плохое настроение может быть следствием физиологических изменений, вызванных нарушениями пищевого поведения, таких как сниженная энергия, плохое физическое здоровье, недостаточный сон, когнитивные отклонения и гормональный дисбаланс. Дисморфическое расстройство сопровождается глубоким чувством неполноценности и стыда. Выявлена значимая взаимозависимость между возрастом к началу НА и тяжестью дисморфических переживаний: заболевшие в молодом возрасте обнаруживали большую их выраженность в сравнении с заболевшими в более позднем.
Предпринимались попытки соотнести искажения в восприятии своего тела у больных НА с наличием у них пониженного аффекта и тревоги, которые сами по себе ведут к нарушению телесной перцепции в сторону завышения размеров тела.
НА ассоциируется с нарушением социальных когниций, отклонениями в системе «вознаграждения» и сниженным восприятием удовольствия от социальных взаимодействий [7, 8]. Больные НА обнаруживают низкий поиск новизны и более выраженную ангедонию, чем страдающие иными формами расстройств пищевого поведения (РПП). Некоторые исследователи полагают, что воздержание от приема пищи и физические упражнения становятся отклоняющимся от нормы «вознаграждением» для больных НА. Экспериментальные работы выявили у больных НА нарушения в распознавании эмоций, смещение внимания в процессе социальной стимуляции, обращенности внимания к сердитым, негативным, «отвергнутым» лицам. L. Crucianelli и соавт. (2016 г.) [7] исследовали восприятие интерперсонального, «аффективного» прикосновения, которое ассоциируется с определенным классом медленно проводящих немиелинизированных тактильных С (СT) афферентов. Авторами получены нейровизуализационные доказательства участия инсулы в процессе интроцепривной и тактильной перцепции. M. Davidovic и соавт. (2018 г.) [8] использовали магнитно-резонансные техники для изучения возможных отклонений в кортикальном процессинге «аффективного» прикосновения при НА. Все больные НА воспринимали поглаживание кожи значительно менее приятным, чем представители контрольной группы. У больных НА выявлена значительно меньшая активность в областях, включающих левое хвостатое ядро, а также в латеральном окципитальном кортексе. Анормальное функционирование последнего также может быть причастно к нарушению телесной перцепции.
Y. Ling и соавт. (2018 г.) [24] исследовали структурные отклонения в головном мозге у 35 нелеченых больных НА в сравнении с контрольной группой с использованием магнитно-резонансной визуализации. Выявлены уменьшение общего объема мозга, значимое снижение объема таламуса, относительное расширение хвостатого ядра и снижение кортикальной плотности в левом предклинье.
В ходе предшествующих исследований с участием выздоровевших больных НА выдвинуто предположение о том, что редуцированный объем предклинья может являться следствием не плохого питания, а самой болезни. Авторы считают предклинье высокочувствительной областью, вовлеченной в формирование визуально-пространственного представления и играющей ключевую роль в психопатологии НА, в частности, искажении телесного образа.
Работы последнего десятилетия сообщают о столь многочисленных и разнообразных функциональных и структурных отклонениях в головном мозге самой различной локализации, что вызывает сомнение их каузальная роль в развитии НА. Вероятнее всего, речь идет о множественных отклонениях как следствии длительного голодания больных еще до обращения их к психиатру, которые проявляются изменением объема отдельных структур мозга – его «ссыханием», в определенной части случаев носящим обратимый характер.
Тем не менее S. Calugi и соавт. (2014 г.) [5], сравнив краткосрочный и долговременный эффекты КБТ у 63 стационарных больных НА с симптомами сопутствующего депрессивного расстройства и без него, не нашли существенных различий в исходах лечения. Авторы объясняют этот результат не только непосредственным эффектом от восстановления массы тела, но и опосредованным влиянием на депрессию редукции симптомов нарушенного приема пищи, сопровождающейся повышением самооценки и появлением надежды на лучшее.
На высокую частоту тревожных расстройств у больных НА (более чем у 30%) указывают М. Rastam и соавт. [32]. Такой же показатель распространенности тревожных расстройств приводят L. Moskowitz и соавт. [26]. В исследовании S. Zerwas и соавт. (2013 г.) [44], включившем 680 женщин, больных НА, встречаемость коморбидных расстройств НА представлена следующим образом: большое депрессивное расстройство наблюдалось у 69,4% обследованных больных НА, обсессивно-компульсивное расстройство – у 53,3%, посттравматическое стрессорное расстройство – 15,8%, алкогольная зависимость – 12,8%, злоупотребление субстанциями – 5,4%. Кроме этого, у 24,4% больных установлено избегающее, а у 9% – пограничное личностное расстройство.
В Италии S. Cerea и соавт. (2018 г.) [6] обследовали 61 больную НА, из которых 39 сообщили об имеющихся у них не связанных с массой тела дисморфофобических расстройствах, касающихся волос, носа, зубов, формы глаз и подбородка. Ранее J. Kollei и соавт. (2013 г.) [6] выявили указанное сочетание почти у 10% больных НА. У S. Cerea и соавт. приведенный показатель превышает 60%. Риск суицида у таких пациентов в 3 раза выше, чем у больных без коморбидных дисморфофобических расстройств. Эти случаи характеризуют более раннее начало НА и большая тяжесть психопатологической симптоматики. Множественные опасения по поводу «дефектов» своей внешности соотносятся со страхом негативной оценки окружающими.
Женщина, заболевшая НА в среднем подростковом возрасте, к 26 годам из-за пережитых страданий ощущает себя старше сверстников. В то же время она ощущает себя более юной, не приспособленной ко многим жизненным ситуациям и трудностям повзросления, которые люди ее возраста успешно преодолели много лет назад [28].
Большинство из наблюдаемых сомато-эндокринных нарушений расцениваются как потенциально обратимые при условии достижения полной ремиссии симптомов болезни. Эндокринная дисфункция включает в себя:
1. Нарушение функции надпочечников: повышение уровня кортизола связано с уменьшением кортизолсвязывающего глобулина (транскортина) и снижением аффинности транскортина к связыванию кортизола. Содержание дегидроэпиандростерона и его сульфата снижено, уровень мелатонина в сыворотке крови повышен. Экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой снижена или на нижней границе нормы.
2. Нарушения метаболизма тестостерона: снижение синтеза половых стероидов, связывающих глобулины, опосредованное алиментарным дефицитом белков и усугубляющейся недостаточностью тиреоидной функции, приводит к увеличению доли свободного (биологически активного) тестостерона, наряду с этим изменяется активность ферментов, принимающих участие в метаболизме тестостерона.
3. Отклонения в спектре тиреоидных гормонов. При прогрессировании заболевания наряду с биохимическими проявляются клинические симптомы гипотиреоидного состояния: брадикардия, гипотермия и т.д.
4. Изменение базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови больных НА в сторону ее повышения, что непосредственно обусловлено голоданием, низкой калорийностью пищи и постоянным сниженным уровнем глюкозы в крови.
5. Резистентность к инсулину, степень выраженности которой пропорциональна снижению массы тела.
6. Нарушение терморегуляции и соотношения уровня ангиотензин-вазопрессина в цереброспинальной жидкости и крови (вследствие повышения его концентрации в цереброспинальной жидкости) больных НА, которое обычно трактуется как проявление дисфункции гипоталамуса.
При оценке траектории потери массы тела как показателя риска утяжеления состояния следует учитывать скорость, с которой она происходит, и возраст больной [28, 43]. Так, у женщины с ИМТ 12 кг/м2 на протяжении многих месяцев риск может быть меньшим, чем у имеющей ИМТ 14 кг/м2 в результате его снижения на 5 кг за последний месяц. Большая утрата массы тела значительно серьезнее в 13 лет, чем в 30-летнем возрасте.
Наиболее тяжелым медицинским осложнением с необходимостью госпитализации считается нестабильность витальных показателей [26], включая брадикардию и ортостатическую гипотензию, вызванные недостаточным питанием и повышенным тонусом вагуса. Угроза фатальных последствий возникает при атрофии миокарда со снижением его сократительной функции и величины сердечного выброса, а также удлинении QT-интервала [18]. НА может сопровождаться структурными и функциональными изменениями вокального аппарата, чаще в форме гиперфункциональной дисфонии (более чем у 1/2 из 41 девочек с НА, обследованных в возрасте 12–19 лет). В более старшем возрасте постадолесцентные больные в 55% случаев обнаруживают строение гортани, не соответствующее их возрасту [25].
Электролитный дисбаланс чаще наблюдается у больных с очищающим поведением. Гипокалиемия чревата риском возникновения сердечных аритмий. Гипонатриемия развивается у больных, употребляющих чрезмерное количество жидкости с целью фальсифицировать данные о массе тела или подавить чувство голода. Голодание ведет к центральной гипоталамической супрессии, следствием которой является гипогонадотропный гипогонадизм, сопровождающийся снижением уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, эстрадиола и вторичной аменореей. Кроме того, в отсутствие продукции эстрогенов развиваются остеопороз и остеопения. Частота первого достигает 64%, а второй – 12%. Восстановление массы тела ведет к возобновлению месячных, но далеко не всегда достижению полной костной массы (N. Golden и соавт., 2015) [26].
Течение и прогноз НА считаются более благоприятными при ее начале в подростковом, чем в более поздних возрастах. Но при очень раннем начале еще до становления менструальной функции прогноз наименее утешителен.
М. Rastam и соавт. [32] предприняли эпидемиологическое катамнестическое обследование больных с началом НА в период адолесценции. Средний возраст к началу болезни составлял 14,3 года, на момент катамнеза – 21 год, средняя длительность катамнеза 6,7 года. К возрасту 21 года только 6% больных имели хроническое течение, и их состояние полностью отвечало критериям НА по DSM-III-R. В большинстве случаев имело место выздоровление в течение 6–7 лет от начала болезни, но сохранялась озабоченность вопросами питания, соблюдения массы тела, контроля за калорийностью пищи. Булимическая симптоматика присоединялась в ближайшие годы после начала НА и у 20% больных сохранялась в развернутом виде в период ранней взрослости. Как правило, НА сопутствовали аффективные расстройства, но они не играли каузальную роль. Обсессивно-компульсивные симптомы являлись типичными, часто отражали наличие подлежащих личностных проблем. Присутствие тяжелых личностных расстройств, особенно вовлекающих аспекты социального взаимодействия и нарушения эмпатии, предсказывали плохой прогноз с большей достоверностью, чем само расстройство приема пищи.
К критериям плохого исхода С. Bizeul и соавт. [2] относят:
1) прогрессирующее или рецидивирующее течение на протяжении периода прослеживания с сохраняющимся ограничением в приеме пищи и озабоченностью формой тела;
2) ИМТ<18 кг/м2;
3) наличие психологических, соматических (со стороны пищеварительной системы) симптомов, связанных с питанием;
4) имеющиеся последствия на личностном, эмоциональном, семейном и профессиональном уровнях.
С риском плохого долгосрочного прогноза ассоциируются также: высокий уровень перфекционизма; выраженное недоверие в интерперсональных отношениях; чувство собственной безуспешности; недостаточная осведомленность о болезни; чрезмерное стремление к худобе. B. Wild и соавт. (2016 г.) [41] на основании катамнестических данных пришли к выводу о том, что более высокий уровень ИМТ и меньшая продолжительность болезни являются предикторами позитивного прогноза.
Пациенты, покидающие стационар с массой тела ниже нормативной, в последующем дают рецидивы и регоспитализируются значительно чаще, чем достигшие намеченной массы тела перед выпиской. Неблагоприятные исходы с тенденцией к рецидивам без выхода в устойчивую ремиссию ассоциируются с очень низким уровнем лептина в манифестной стадии болезни, нестабильными или чрезмерно повышенными показателями его содержания в сыворотке крови на момент выписки, что является свидетельством остающейся эндокринной дисфункции. Рецидивы НА в первый год после выписки наблюдаются почти у 40% больных НА.
E. Wentz и соавт. [40] проанализировали долгосрочные исходы и прогностические факторы на репрезентативной шведской выборке из 51 больной с дебютом НА в периоде адолесценции в 3 этапа: через 6, 10 и 18 лет от начала болезни, сопоставляя полученные данные с контрольной группой. В группе больных НА к завершению исследования 12% все еще отвечали критериям РПП, у 6% речь шла о рестриктивном типе; 54% в сравнении с 88% в группе контроля не обнаруживали нарушений пищевого поведения или особого внимания по отношению к пище и внешности в последние 6 мес; 22% избегали есть мясо или были вегетарианцами по сравнению с 2% в контрольной группе. Полное выздоровление имело место у 18% женщин, избегавших мясной пищи, и у 63% не отказывавшихся от нее. Почти у 35% больных НА присутствовало на момент катамнеза по крайней мере одно психопатологическое расстройство, наиболее часто обсессивно-компульсивное (у 16% больных и ни у кого в контрольной группе). У 22% наблюдалась аффективная патология (в группе контроля – у 4%). Только 24% больных НА никогда не прибегали к булимическому поведению. В аноректической группе у всех, кроме одной женщины, в тот или иной период жизни состояние отвечало критериям аффективного расстройства. Среди тревожных расстройств наиболее частым оказалось обсессивно-компульсивное, и его встречаемость на протяжении жизни значимо отличалась от таковой в группе контроля. В целом плохой исход с сохраняющимся дефицитом массы тела, скудными менструациями или их отсутствием наблюдался у 6% больных, промежуточный – у 10% и хороший с нормальным ИМТ и восстановленной менструальной функцией – у 78%; 1/4 больных не имели оплачиваемой работы в сравнении с 2% в группе контроля. Все пациенты с персистирующим РПП получали пенсию или имели продолжительные больничные листы; 41% в группе НА обнаружили плохое социальное функционирование с показателями по шкале GAF<60. Авторы выделили следующие факторы, значимые для предикции отдаленных исходов: ранние гастроинтестинальные проблемы, ранний возраст к началу НА, состояние аутистического спектра перед ее началом или при ее длительности в 6 лет, минимальный ИМТ на момент 6-летнего катамнеза, проблемы с друзьями до начала НА, наличие обсессивно-компульсивного расстройства в преморбиде. Чем раньше было начало НА, тем хуже в последующем оказывались показатели социального функционирования.
Больные НА с ИМТ<13 кг/м2 не являются редкостью. Предполагается, что ИМТ<10–11 кг/м2 – предел для поддержания жизни у взрослого человека.
D. Rigaud и соавт. (2012 г.) [33] проследили на протяжении 6 лет судьбу 41 больной с тяжелой потерей массы тела (ИМТ<11 кг/м2 при взятии в исследование). В сравнении с контрольной группой из 443 больных НА с более высоким ИМТ они оказались старше по возрасту, отличались большей продолжительностью НА (преимущественно рестриктивной формой – 85% против 35%), склонностью к физической гиперактивности, реже обнаруживали аффективные и тревожные расстройства и имели в 6 раз худший прогноз. За период катамнеза 7% умерли (против 1,2% в контрольной группе), 29% против 10% продолжали болеть, и лишь 41% против 62% выздоровели. Ни у одной из 41 больной не наблюдалось приступов переедания с очищением (против 38%). Авторы полагают, что эпизоды переедания/очищения повышают ИМТ, поскольку рвота становится со временем менее эффективной, а большая часть богатой энергией пищи абсорбируется в кишечнике. Худший прогноз при НА с тяжелой потерей массы тела связывают с ее изначально более тяжелым течением (выраженностью бихевиоральной дисфункции), а также тяжелыми необратимыми психонейробихевиоральными отклонениями как следствием грубо и хронически нарушенных церебральных функций в период голодания.
Несколько отличающиеся данные приводят S. Zerwas и соавт. [47], рассматривающие рвоты на протяжении жизни в качестве негативного предиктора выздоровления наряду с высоким уровнем личностной тревоги. Импульсивность имеет времязависимую ассоциацию, вначале болезни она позитивно соотносится с выздоровлением, но позднее ассоциация между импульсивностью и выздоровлением утрачивается. В проведенном авторами исследовании с участием 680 больных получены значительно худшие показатели выздоровления – всего 18,4%.
A. Hjern и соавт. [16] на основе 9–14-летнего катамнеза шведской популяции из 748 госпитализированных больных НА рассмотрели прогностические факторы общего плохого здоровья и финансовой зависимости. С более худшим прогнозом соотносились случаи коморбидности с другими психическими расстройствами. При более длительной первичной госпитализации хуже был и долгосрочный прогноз, возможно, потому, что продолжительность госпитализации служит индикатором тяжести состояния, кроме того, само по себе стационарное лечение может быть повреждающим фактором.
Показатели отдаленной динамики по данным различных исследований не всегда совпадают. Наиболее оптимистично настроенные авторы пишут, что от НА никогда не поздно излечиться, и в любое время может наступить выздоровление. И, действительно, приводятся свидетельства увеличения числа выздоровевших с годами. Другие же, как, например, L. Lacoste [22], пишут об уменьшении числа выздоровевших с 44% после 4 лет болезни до 33% к завершению 7-летнего периода. Большинство исследований говорят о наступлении выздоровления в пределах 11–49%. При этом каждый 2-й переносит рецидив болезни.
В 2018 г. D. Franko и соавт. [10] сообщили о результатах проведенного в Бостоне катамнестического обследования 100 амбулаторных больных спустя 22 года после их лечения по поводу НА (40 с рестриктивной формой и 60 – с очищающим поведением). На момент катамнеза 62,8% признаны выздоровевшими. Предикторами плохого отдаленного прогноза явились коморбидность с большой депрессией и персистирующее очищающее поведение.
F. Beilharz и соавт. (2019 г.) [1] считают, что, хотя с помощью терапии большинство больных достигают частичного выздоровления (восстановления массы тела), частота полного выздоровления значительно ниже с высоким уровнем рецидивов. К значимым факторам риска рецидива причисляют и дисморфическую озабоченность (T. Brockmeyer и соавт., 2018) [3].
Высокая смертность при НА в значительной степени является отражением прямых последствий голодания, острой сердечной недостаточности, биохимического и эндокринного дисбаланса, а также суицидов. В первые 10 лет болезни умирают 5–15% больных [33]. Показатели смертности варьируют не только в зависимости от степени потери массы тела (более низкая масса тела ассоциируется с более высоким уровнем смертности), но и возраста больных к моменту начала терапии. Они наименьшие при обращении в возрасте до 20 лет. Дебют НА в подростковом периоде соотносится с более низкой смертностью, при этом с увеличением возраста можно ожидать более высоких показателей. Однако наихудший прогноз отмечается у больных с ранним до наступления пубертата началом НА.
По данным разных авторов, у больных НА имеет место 12–18-кратное превышение смертности над наблюдаемой в популяции. Наиболее частые причины смерти – голодание и суицид, причем частота суицидов среди больных НА в 57 раз выше, чем в общей популяции женщин сопоставимого возраста [4]. D. Franko и соавт. (2006 г.) [9] установили, что повышенная суицидальная готовность коррелирует с «очищающим» поведением, депрессией, злоупотреблением субстанциями и насилием в детстве. Среди обследованных ими больных НА за 9-летний период прослеживания 15% сообщили по крайней мере хотя бы об одной суицидальной попытке. L. Moskowitz и соавт. [26] считают, что на суицидальную активность и аутоагрессивное поведение при НА следует обращать особое внимание: наиболее часто причиной смертельного исхода у этих больных является сердечная недостаточность, но приблизительно 1 из 5 больных гибнет вследствие суицида. В начале 2000-х годов в Швеции в числе других немногих стран отмечено относительно быстрое снижение показателей смертности, по-видимому, связанное с улучшением условий лечения женщин с НА [23].
Отказ больных НА от терапии в ранней фазе болезни приводит в последующем к развитию множественных осложнений, ассоциирующихся со смертностью и болезненностью. НА вносит больший вклад в показатели смертности в пожилом возрасте, чем у подростков и молодых взрослых [15]. Однако относительный риск умереть от НА (в сравнении с другими причинами) выше у молодых женщин, чем в других возрастных группах. Смерть может наступить и после многих лет болезни. Средняя продолжительность между установлением диагноза и наступлением смерти составляет 11 лет, а средний возраст к моменту наступления смерти – около 35 лет.
Исчерпывающий анализ причин и прогностических факторов смерти от НА также на шведской популяции провели F. Papadopoulos и соавт. (2009 г.) [29]. В исследование были включены 6009 женщин в возрасте 10–40 лет, хотя бы однажды госпитализированных в клинику в 1973–2003 гг. по поводу НА. Зафиксировано 265 смертей, наиболее частой причиной которых явились суицид – 84 и злокачественные опухоли – 39. Анорексия в качестве вторичной причины смерти указана в 50 (19%) случаях. Средний возраст к наступлению смерти составил 34,2 года. Умершие вследствие суицида наиболее часто использовали отравление медикаментами и газом, несколько реже – самоповешение, утопление, броски под движущийся транспорт и прыжки с высоты, в единичных случаях – острые предметы. С повышенной смертностью ассоциировались следующие факторы: более старший возраст при первичном стационировании (риск в 2 раза выше для возраста 20–29 лет, в 4 раза выше – 30–39 лет в сравнении с поступившими в стационар в 10–19 лет), повторность госпитализаций. Большая длительность первой госпитализации соотносилась с более низкой смертностью. Госпитализации по поводу других психических и соматических расстройств ухудшали прогноз. В целом смертность в исследованной когорте больных НА в 6 раз превышала таковую в общей популяции. Злоупотребление алкоголем на протяжении катамнестического периода оказалось наиболее сильным и постоянным предиктором фатального исхода. Женщины в обследованной когорте больных НА обнаружили более высокие показатели смертности от респираторных (в 11 раз) и урогенитальных (10 раз) болезней. Смертность при наличии сопутствующего диабета повышалась в 14 раз в сравнении с ожидаемой. В 5 раз была выше частота насильственной смерти, как известно, психически нездоровые люди находятся в группе повышенного риска стать жертвами убийства. Выявлен вдвое повышенный риск смерти от сердечно-сосудистой патологии так же, как и от опухолей (за исключением рака груди). У подростков смерть вследствие НА остается редким явлением, однако риск ее повышен в связи с рефидинг-синдромом [42].
Выбор условий проведения лечения и решение о необходимости госпитализации основывается на психиатрических и поведенческих факторах, включая быстрое или неуклонное снижение объема съедаемой пищи, продолжающееся падение массы тела, несмотря на принимаемые амбулаторные меры. Со стороны витальных проявлений к показаниям для срочной госпитализации относят [26]: выраженную ортостатическую гипотензию ниже 80/50 мм рт. ст., брадикардию с частотой сердечных сокращений ниже 50 уд/мин в течение дня; неспособность пациента поддерживать основную температуру тела. По мнению J. Treasure [39], лечение умеренно тяжелых больных НА можно начинать в амбулаторных условиях, но в 20–30% случаев состояние ухудшается, и требуется стационирование.
B. Scolnick и D. Mostofsky [34] полагают, что восприятие НА как феномена, родственного зимней спячке и интимно связанного с циркадногодовыми паттернами, могло бы привести к новым подходам к терапии. Следовало бы улучшить окружающую ситуацию так, чтобы больные НА получали биологические сигналы, указывающие на теплую с изобилием питания окружающую среду и окончание голода. Они нуждаются в научении игнорировать мощные сигналы о «неправильной» и вызывающей у них панику пище. Необходимо обеспечить больным в помещении высокую температуру и терапию ярким светом, к которой показано добавление мелатонина в связи с нарушениями ритмичности его секреции при НА. Одним из наиболее важных вмешательств явилось бы изменение рефидинг-диеты: в этом периоде неоправданно использование повышенного соотношения омега-3 : омега-6 в питании, следует обдумать целесообразность применения при рефидинге высокожировой и низкоуглеводной (так называемой кетоновой) диеты, отчетливо изменяющей метаболизм в мозге человека. Известно, что кетоновая диета с низким содержанием углеводов эффективна при лечении детской эпилепсии, подтверждая, что метаболизм человеческого мозга отчетливо меняется при кетозе. Правда, к этой рекомендации авторы относятся с осторожностью.
Комплексное лечение больных НА должно включать восстановление питания, психосоциальные вмешательства и медикацию [39]. Основными задачами терапии являются:
1) достижение здоровой массы тела;
2) купирование физических осложнений;
3) повышение мотивации больных к сотрудничеству в восстановлении здоровых пищевых паттернов и участию в лечении;
4) обучение больных здоровому питанию и пищевому поведению и ряд других.
Согласно многолетнему клиническому консенсусу реальные показатели планируемой еженедельной контрольной прибавки в массе тела должны составлять около 900–1400 г для стационарных и около 500–900 г амбулаторных больных, что требует потребления еженедельно дополнительных 3500–7000 килокалорий. Показатель калорийности принимаемой пищи, рекомендуемый в американском «Практическом руководстве по лечению больных с расстройствами приема пищи» (2006 г.), обычно вначале составляет 30–40 ккал/кг в сутки, прогрессивно увеличиваясь до 70–100 ккал/кг в сутки. Но в последнем американском руководстве Kaplan and Saddocks Comprehensive Textbook Psychiatry 2017 г. [19] рекомендуется уже более агрессивный подход с быстрым увеличением калорий начиная с 1500–1800 ккал в день (и даже больше) и, соответственно, более быстрым возвратом массы тела, что укорачивает госпитализацию и считается этически более правильным. Мужчины для восстановления массы тела нуждаются в еще большем количестве калорий. Авторы считают желательным для полного и стойкого восстановления массы тела увеличение ИМТ более чем до 18,5 кг/м2, а еще лучше – выше 20 кг/м2. По европейским стандартам это довольно высокие показатели, превышающие у многих больных их исходный ИМТ и заставляющие вновь вернуться к похудению. Кроме того, американские исследователи рекомендуют более интенсивное выкармливание в более короткие сроки, что потенциально может привести к рефидинг-синдрому, считающемуся грозным фатальным осложнением периода нутриционной реабилитации [26, 39].
Тяжелый рефидинг-синдром наблюдается чаще у больных с ИМТ<12 кг/м2 и приблизительно у 5–6% госпитализированных подростков, обычно с массой тела менее 70% здорового, которым восстановление массы тела, в частности с применением энтерального и парентерального кормления, проводят в очень сжатые сроки или же назначают жесткий оральный режим восстановительного кормления. Синдром включает в себя гипофосфатемию, гипомагниемию, гипокальциемию и ретенцию жидкости, а иногда и тиаминовую недостаточность. Чрезмерно быстрое восстановление питания, назогастральное и парентеральное кормление несут потенциальную опасность острой задержки жидкости, возникновения сердечной аритмии, сердечной слабости, респираторной недостаточности, делирия, припадков, рабдомиолиза, дисфункции красных кровяных клеток и угрозу неожиданной смерти, особенно у больных с наиболее низкой массой тела. В этих случаях добавление фосфора, магнезии и/или калия необходимо. У детей и подростков с тяжелой недостаточностью массы тела (менее 70% стандартного) желателен мониторинг сердечной деятельности, к том числе в ночное время, особенно при использовании в их терапии нейролептиков и тимолептиков с потенциальной кардиотоксичностью. Изменения на электрокардиографии (нарушения проводимости и ритма сокращения желудочков, наджелудочковые и желудочковые тахикардии, также как изменения ST уровня и T-зубца) могут отражать потенциально фатальную ситуацию.
Распространенные ранее методы принудительного кормления в настоящее время многие исследователи советуют максимально избегать, так как они уже сами по себе являются психической травмой, чаще осложняют рефидинг-синдромом и должны осуществляться только в особо созданных условиях при наличии квалифицированного персонала.
B. Palmer [28] считает, что в типичных случаях амбулаторное лечение и прослеживание после восстановления массы тела должны длиться не менее года.
К сожалению, фармакологические вмешательства не вносят существенного вклада в восстановление массы тела или коррекцию психологических проявлений НА [21, 26, 28, 44]. Антипсихотические препараты, такие как хлорпротиксен, пимозид, сульпирид, не имеют преимуществ перед плацебо. Кроме того, фармакотерапия может сопровождаться нежелательными эффектами [39], пролонгацией QT-интервала на электрокардиографии [18, 39, 42], набором большой массы тела и риском формирования метаболического синдрома [26]. Тем не менее в зарубежной литературе время от времени сообщается о положительных результатах фармакотерапии сопутствующих аффективных, тревожных, обсессивно-фобических расстройств, в частности кветиапином [30], оланзапином и другими нейролептиками нового поколения, а также отдельными антидепрессантами (флуоксетин). K. Giel и соавт. [12], исходя из физической гиперактивности больных, допускают пользу от применения серотонинергических препаратов. Относительно времени начала терапии коморбидных расстройств при НА, в том числе большой депрессии, нет единого мнения. Многие считают назначение антидепрессантов оправданным только после нормализации массы тела и пищевых паттернов, поскольку сопутствующие НА симптомы могут редуцироваться с набором массы тела [5, 31]. Наиболее впечатляющий эффект восстановления массы тела оказывает на проявления остеопороза, благодаря чему плотность костной ткани может увеличиваться на 10% в год [39]. Отношение к заместительной гормональной терапии неоднозначно в связи с опасностью преждевременной оссификации эпифизов.
K. Nunn и соавт. [27] отмечают, что, поскольку такие когнитивно-бихевиоральные и психодинамические вмешательства в их привычном понимании не адресованы к фундаментальным проблемам дисфункции инсулы, более обещающей представляется терапия, направленная на повышение мотивации (motivational enhancement), и когнитивно-восстанавливающая (cognitive remediation).
F. Beilharz и соавт. [1] считают необходимым поиск методов лечения у больных НА дисморфических проявлений c применением относительно новых когнитивно-бихевиоральных подходов, таких как методика зеркальной тренировки (mirror retraining) или виртуальной реальности (virtual reality).
R. Khalil и соавт. [21] в 2017 г. сообщают о доказательно подтвержденной эффективности семейной терапии у подростков с НА, но ее преимущества перед другими видами терапии, с их точки зрения, продемонстрированы недостаточно. У взрослых больных авторы также не видят преимуществ того или другого психологического подхода. Такие вмешательства, как КБТ, фокальная психодинамическая терапия, поддерживаемое специалистом клиническое управление больным, Модсли-модель терапии взрослых больных НА, дают умеренный эффект в отношении прибавки в массе тела, возможности выздоровления при 12-месячном катамнезе и в облегчении в целом психопатологических проявлений болезни. Улучшившееся понимание роли нейроанатомических структур в патогенезе НА, в частности гипоталамо-питуитарно-адреналовой системы, лимбических структур, инсулы и фронтального кортекса, вселяет энтузиазм в применение новых лекарственных препаратов. Одним из них авторы считают мифепристон (Mifepristone), антагонист рецептов прогестерона и глюкокортикоида II типа. Этот препарат уже предложен для лечения различных психических болезней (большой депрессии, психотических симптомов, проявлений гиперкортизолемии при синдроме Кушинга). Вызываемая им блокада прогестероновых рецепторов максимально редуцирует уровень тревоги. Однако его применение у больных НА требует большой осторожности из-за потенциальных серьезных побочных эффектов: маточных кровотечений, головных болей, периферических отеков, гипокалиемии, повышения артериального давления, тошноты и рвоты.
K. Kawai и соавт. (2017 г.) [20] сообщили о применении грелина – эндогенного лиганда из семейства рецептора гормона роста, который вырабатывается в желудке и повышает аппетит посредством стимуляции нейронов нейропептида Y, вследствие чего повышается свободная масса жира и подавляется расход энергии. Все 30 больных, вошедших в исследуемую группу, находились в стационаре и получали комбинированное пероральное и интразальное питание. Грелин вводили в специально модифицированной форме как добавку к интразальному питанию в течение 2–3 нед. Эффект от применения грелина не ограничивался улучшением аппетита и включал усиление сердечной активности, облегчение аноректико-кахектического синдрома у раковых больных, превенцию остеопороза, сохранение мышечной и тощей массы тела. С учетом сказанного авторы считают перспективным применение грелина и в лечении больных НА.
B. Scolnick (2018 г.) [35] исходя из гипотезы о вовлеченности эндоканнабиноидной системы в патогенез НА предполагает обоснованность экспериментального изучения использования пальмитоилэтаноламида для восстановления массы тела в случаях НА.
В последние годы появились публикации об успешном применении глубокой стимуляции мозга (DBS) у тяжелых и рефрактерных к терапии больных НА. H. Wu и соавт. (2013 г.) [44] делятся собственным опытом применения билатеральной NuAccDBS-процедуры у 4 женщин (средний возраст – 16,5 года, ИМТ – 11,9 кг/м2). Электроды имплантировались в медиальную и наиболее вентральную и медиальную часть nucleus accumbens (прилежащее ядро в вентральной части полосатого тела) методом стереотаксической хирургии с использованием магнитно-резонансной визуализации под местной анестезией. При катамнезе от 9 до 50 мес больные не обнаруживали признаков НА, средний ИМТ составлял 19,6 кг/м2. Трое из 4 смогли продолжить учебу в школе. Несмотря на свой успех, авторы не считают возможным рекомендовать примененный ими метод терапии в практику до получения дополнительных исследовательских данных.
C. Stockford и соавт. (2018 г.) [38] обследовали 6 женщин, страдающих НА, на протяжении 14–28 лет. Все они связывали начало и упорное течение болезни с интерперсональными и социальными стрессорами, присущим им перфекционизмом, постоянной низкой самооценкой. Больные жаловались на утрату возможности сделать карьеру, потерю друзей, неспособность наладить социальную жизнь вследствие негативного аффекта, обусловленного их заниженным восприятием себя и своей идентичности. Авторы пришли к заключению о пользе сдвига акцентов при ведении хронически больных с увеличения массы тела на психосоциальные и нейрокогнитивные аспекты и улучшение качества их жизни. Излишняя фиксация на проблеме массы тела мешает установлению доверительных отношений с пациенткой, которая воспринимает эту ситуацию как пренебрежение и безразличие к приносящим ей наибольшее страдание личностным проблемам.
J. Sibeoni и соавт. [36] полагают, что профессионалы обращают прежде всего внимание на видимые признаки НА, массу тела и пищевое поведение подростка и не углубляются в их эмоциональную основу. При госпитализации стационар также становится местом заботы прежде всего о теле пациента, а не его душевном мире. Выписка больного в состоянии «псевдовыздоровления», когда при нормализации массы тела психологический компонент остается неизменным, опасен в плане рецидива. Авторы считают полезным специальное обучение персонала деонтологическим приемам общения с больными НА, психообразование самих больных и их родственников.
Социальное ведение пациентов подразумевает организацию для них жизни вне расстройства приема пищи [26]. Подростки и молодые больные дают значительный прогресс при вовлечении в активность, повышающую их самооценку. Это могут быть новые увлечения, успехи в образовании, получение работы, приобретение новых друзей. Но участия в процессе реабилитации только психиатров явно недостаточно. Чтобы сдвинуться с мертвой точки, требуется мультидисциплинарный подход с привлечением разных специалистов, включая подростковых врачей, педиатров, психологов, диетологов и просто энтузиастов, стремящихся облегчить жизнь таким пациентам.
Сведения об авторе
Мазаева Наталия Александровна – д-р мед. наук, проф., зав. отд. по изучению проблем подростковой психиатрии ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: nmazaeva@yandex.ru
Обоснование. Проводившиеся ранее исследования показали плохой долгосрочный прогноз нервной анорексии (НА). Показатели смертности вследствие НА продолжают оставаться самыми высокими среди всех психических заболеваний.
Цель. Проанализировать недавние публикации по НА в поисках новых гипотез, касающихся клинико-биологических корреляций, психиатрической коморбидности, медицинских осложнений и исходов этой патологии.
Материал. Недавние зарубежные публикации по проблеме.
Результаты. Большинство исследований, проведенных с участием больных НА, демонстрируют плохие исходы, ассоциирующиеся с возрастом начала, длительностью болезни, коморбидными проблемами, которые важны в прогностическом отношении. НА характеризуется выраженной психической патологией, протекающей с несущими угрозу для жизни осложнениями, в том числе рефидинг-синдромом. Наиболее часто при НА коморбидность представлена депрессией и тревожными расстройствами. Значительная продолжительность болезни и персистирование переедающего/очищающего поведения ухудшают прогноз. В лечении НА медикаментозная терапия не дает хороших результатов. В последние годы появился ряд новых подходов к терапии, но их внедрение в практику в настоящее время преждевременно. Большинство исследователей высказываются в пользу мультидисциплинарного подхода к терапии при НА.
Ключевые слова: нервная анорексия, клинико-биологические корреляции, прогноз, терапия.
Для цитирования: Мазаева Н.А. Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 2. Клинико-биологические соотношения, прогноз и ведение больных. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4): 4–12.
Anorexia nervosa: review of the foreign publications. Part 2. Clinico-biological correlations, prognosis and management
N.A. MazaevaMental Health Research Center, Moscow, Russia nmazaeva@yandex.ru
Abstract
Background. Early studies have indicated poor long-term outcomes for the patients with anorexia nervosa. Mortality rates continue to be the highest among all psychiatric disorders.
Aim. To analyse recent publications on issue in searching new hypotheses concerning clinico-biological correlates, psychiatric comorbidity, medical complications and outcomes of the disease.
Material. Recent foreign publications on the problem.
Results. The most follow-up studies on patients with AN have indicated on poor outcomes of the disorder associated with age at onset, duration of the disease, comorbidity problems which have been identified as an important prognostic factors. The disorder is characterized by significant psychopathology along with life threatening complications including refeeding syndrome. Two of the most psychiatric comorbidity present with AN are depression and anxiety disorders. Long duration of the disorder and a persistent binge/purching behavior worsen the prognosis. No drugs have been shown good results in the treatment of AN. The some new biological approaches are investigated but nowadays that is prematurely to recommend them to practical use. Majority of the authors prefer multidisciplinatory approaches to the treatment.
Conclusions. Progress in the treatment of AN is not prominent. The new studies are necessary to solve the problem.
Key words: anorexia nervosa, clinico-biological correlations, prognosis, treatment.
For citation: Mazaeva N.A. Anorexia nervosa: review of the foreign publications. Part 2. Clinico-biological correlations, prognosis and management. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (4): 4–12.
Нервная анорексия (НА) относится к кругу психической патологии с устойчивой на протяжении десятилетий легко узнаваемой клинической картиной. Сохраняется традиционное подразделение болезни на 2 основные клинические разновидности: рестриктивную форму с ограничением приема пищи и НА с приступами переедания/очищения. Первая из них считается в значительной степени генетически детерминированной, характеризуется более тяжелым течением и худшим прогнозом.
Клинико-биологические соотношения
Отечественные специалисты традиционно придерживаются подразделения болезни на несколько этапов: инициальный, аноректический, кахектический и редукции психопатологической симптоматики, – не получившего распространения в зарубежной психиатрии. В целях более точной оценки состояния больных до начала терапии допускается градация на легкие (индекс массы тела – ИМТ≥17,0 кг/м2), умеренной тяжести (16–16,99 кг/м2), тяжелые (15,0–15,99 кг/м2) и экстремально тяжелые (ниже 15,0 кг/м2) случаи. В 2017 г. R. Grave и соавт. [14] привели результаты когнитивно-бихевиоральной терапии (КБТ) 128 жительниц Северной Италии, больных НА, которые были ранжированы с учетом ИМТ до начала лечения.В группе легкой тяжести отмечалась большая частота эпизодов очищающего поведения и самопроизвольной рвоты. Больные с чрезвычайно низкой массой тела, преимущественно рестриктивным вариантом болезни предпочитали чрезмерные физические нагрузки. Наименее приверженными лечению оказались женщины с легкой потерей массы тела (возможно, в силу большей выраженности у них импульсивного радикала). Спустя 12 мес не обнаружено значимых межгрупповых различий в показателях восстановления массы тела и хороших исходов. Авторы приходят к выводу об отсутствии большой пользы от градации больных по степени тяжести для предикции исходов КБТ.
Вряд ли кто-нибудь сомневается в необходимости восстановления массы тела, этому показателю перестают придавать исключительное значение в выздоровлении при НА. Благодаря развитию нейронаук приоритет получили исследования функциональных и структурных отклонений в головном мозге, ассоциирующиеся с конкретными психопатологическими проявлениями. Лет 10 тому назад широко обсуждалась чрезмерная физическая активность больных НА, которую предлагалось даже ввести в перечень основных диагностических критериев. Гиперактивность вошла в число важных нейробиологических маркеров развития и прогрессирования болезни, ядерных психопатологических проявлений НА. Приводились доказательства антидепрессивного и анксиолитического действия физической активности. Возможно, всплеск интереса к гиперактивности обязан открытием гормона жировой ткани – лептина, которому вначале отводилась чуть ли не решающая роль в похудении при НА (позднее он оказался лишь одним из многих гормонов, вовлеченных в патогенез НА). На основе экспериментальных данных предложена биофизиологическая модель, рассматривающая вызванную голоданием гиполептинемию как решающий фактор в формировании и поддержании гиперактивности (J. Hebebrand и соавт., 2003) [12].
K. Giel и соавт. (2013 г.) [12] предполагают у больных НА снижение чувствительности сиcтемы «вознаграждения» (reward system). Нейроэндокринные и нейротрансмиттерные воздействия, особенно гипоталамо-питуитарно-адреналовая ось и серотониновая система, оказывают сочетанное влияние на reward-эффект. Авторы провели сравнительное исследование с использованием технологии слежения за глазами здоровых спортсменов, больных НА, с физической гиперактивностью и далеких от спорта здоровых индивидуумов; 60% больных отвечали критериям рестриктивной НА, 40% – анорексии с очищающим поведением. Все они обнаруживали гиполептинемию вследствие значительного снижения массы тела. После определения уровня лептина в сыворотке крови, МРI-обследования и легкого завтрака по специальной методике участники были подвергнуты активной и пассивной стимуляции путем предъявления соответственно приятных, связанных с физической активностью, и нейтральных в этом плане изображений. Больные НА и спортсмены находили более приятными активные стимулы и проявляли резко выраженную наклонность к фиксации на стимулах, ассоциированных с физической активностью, в отличие от здоровых, не занятых спортом лиц. Полученные результаты интерпретированы как доказательства того, что стимулы, ассоциирующиеся с физической активностью, воспринимаются больными НА в качестве «вознаграждения». Более высокий уровень индивидуальной физической активности соотносился с ранней ориентацией и всепоглощающим интересом к активным стимулам. Пассивные стимулы спортсменами воспринимались как приятные и как неприятные – больными НА. Эта негативная оценка физической неактивности соотносится с отсутствием физического расслабления у больных НА.
В последние годы значительно возросло число публикаций, посвященных так называемому дисморфическому расстройству, наблюдаемому при различной психической патологии, в том числе и расстройствах приема пищи [1, 3, 6, 11, 17, 37]. Как известно, при выполнении различных когнитивных задач человек опирается на мысленный образ своего тела, который при НА подвержен искажению. Сошлемся на данные зарубежных исследований.
В поисках эмпирических доказательств S. Gatsby (2017 г.) [11] рассматривает 3 сферы искаженных телесных представлений у больных НА: восприятие своего тела (body percept) – мысленный образ, созданный о своем теле; схему тела (body schema), используемую для моторного контроля и имитации, и тактильную форму (tactile form), актуальную при различных видах тактильной перцепции. В экспериментах по оценке размеров собственного тела больные неизменно их преувеличивают, даже видя себя в зеркале, т.е. исходя из телесной перцепции. В опытах с проходом через рамку они воспринимают строение тела более громадным (делают больший разворот в плечах, чем здоровые участники). При прикосновении к поверхности тела афферентные сигналы, передаваемые через механорецепторы кожи в соматосензорный кортекс, предоставляют информацию не только о локализации тактильного воздействия, но и о расстоянии между точками прикосновения. Больные НА значительно преувеличивают тактильные дистанции, что является следствием искажения и расширения в их восприятии тактильной формы. Наиболее преувеличена тактильная дистанция в области живота и бедер, т.е. именно в тех областях, которые ассоциируются с излишней массой тела. Причем речь идет о «расширении» дистанций только по горизонтальной оси [37]. Согласно искаженной тактильной перцепции больные НА должны были быть не просто крупными, а преимущественно с увеличенными размерами в области живота.
S. Gatsby привлекает также гипотезу O. Shaughnessy о наличии долговременного телесного образа, который стремится к восстановлению прежних представлений, если в силу каких-то обстоятельств они нарушаются. Именно поэтому больным НА не удается привести свои представления о размерах тела в соответствие с новыми дименсиями после потери массы тела. Возможно, такие больные не способны вовлекать систему внимания или аппарат инсулы в процесс перцепции. Лабораторные эксперименты подтвердили участие в формировании у больных НА искаженных телесных представлений нарушенного процессинга интероцептивных сигналов и нарушений именно в инсуле (K. Kerr и соавт., 2016) [11].
F. Beilharz и соавт. (2019 г.) [1] говорят о расстройстве восприятия тела как ключевом диагностическом критерии для НА. «Дисморфическая озабоченность» считается предиктором рецидива. Высокая степень ее выраженности ассоциируется с повышенной социальной тревогой, обсессивно-компульсивными расстройствами, депрессией, алекситимией и низкой самооценкой, а при наложении этих симптомов – риском суицидального поведения. В Мельбурне обследованы 35 женщин и 4 мужчины, страдающие НА, почти 2/3 из них обнаружили дисморфическое расстройство. Высокий уровень дисморфической озабоченности ассоциируется с худшим физическим здоровьем, сниженной социальной активностью, сужением круга интересов. Озабоченность приемом пищи и массой тела ограничивает возможности социализации и других способных доставить удовольствие форм активности, ориентированных на повышение настроения и восприятие себя. К тому же плохое настроение может быть следствием физиологических изменений, вызванных нарушениями пищевого поведения, таких как сниженная энергия, плохое физическое здоровье, недостаточный сон, когнитивные отклонения и гормональный дисбаланс. Дисморфическое расстройство сопровождается глубоким чувством неполноценности и стыда. Выявлена значимая взаимозависимость между возрастом к началу НА и тяжестью дисморфических переживаний: заболевшие в молодом возрасте обнаруживали большую их выраженность в сравнении с заболевшими в более позднем.
Предпринимались попытки соотнести искажения в восприятии своего тела у больных НА с наличием у них пониженного аффекта и тревоги, которые сами по себе ведут к нарушению телесной перцепции в сторону завышения размеров тела.
НА ассоциируется с нарушением социальных когниций, отклонениями в системе «вознаграждения» и сниженным восприятием удовольствия от социальных взаимодействий [7, 8]. Больные НА обнаруживают низкий поиск новизны и более выраженную ангедонию, чем страдающие иными формами расстройств пищевого поведения (РПП). Некоторые исследователи полагают, что воздержание от приема пищи и физические упражнения становятся отклоняющимся от нормы «вознаграждением» для больных НА. Экспериментальные работы выявили у больных НА нарушения в распознавании эмоций, смещение внимания в процессе социальной стимуляции, обращенности внимания к сердитым, негативным, «отвергнутым» лицам. L. Crucianelli и соавт. (2016 г.) [7] исследовали восприятие интерперсонального, «аффективного» прикосновения, которое ассоциируется с определенным классом медленно проводящих немиелинизированных тактильных С (СT) афферентов. Авторами получены нейровизуализационные доказательства участия инсулы в процессе интроцепривной и тактильной перцепции. M. Davidovic и соавт. (2018 г.) [8] использовали магнитно-резонансные техники для изучения возможных отклонений в кортикальном процессинге «аффективного» прикосновения при НА. Все больные НА воспринимали поглаживание кожи значительно менее приятным, чем представители контрольной группы. У больных НА выявлена значительно меньшая активность в областях, включающих левое хвостатое ядро, а также в латеральном окципитальном кортексе. Анормальное функционирование последнего также может быть причастно к нарушению телесной перцепции.
Y. Ling и соавт. (2018 г.) [24] исследовали структурные отклонения в головном мозге у 35 нелеченых больных НА в сравнении с контрольной группой с использованием магнитно-резонансной визуализации. Выявлены уменьшение общего объема мозга, значимое снижение объема таламуса, относительное расширение хвостатого ядра и снижение кортикальной плотности в левом предклинье.
В ходе предшествующих исследований с участием выздоровевших больных НА выдвинуто предположение о том, что редуцированный объем предклинья может являться следствием не плохого питания, а самой болезни. Авторы считают предклинье высокочувствительной областью, вовлеченной в формирование визуально-пространственного представления и играющей ключевую роль в психопатологии НА, в частности, искажении телесного образа.
Работы последнего десятилетия сообщают о столь многочисленных и разнообразных функциональных и структурных отклонениях в головном мозге самой различной локализации, что вызывает сомнение их каузальная роль в развитии НА. Вероятнее всего, речь идет о множественных отклонениях как следствии длительного голодания больных еще до обращения их к психиатру, которые проявляются изменением объема отдельных структур мозга – его «ссыханием», в определенной части случаев носящим обратимый характер.
Коморбидные психиатрические проблемы
НА характеризуется высоким уровнем коморбидности с другими психическими расстройствами (депрессией, тревогой, обсессивно-компульсивным расстройством, расстройствами личности, злоупотреблением субстанциями, зависимостями). Ряд исследователей находят, что большое депрессивное расстройство – наиболее частый коморбидный диагноз у больных НА [5, 10, 26, 32, 44] с показателями встречаемости на протяжении жизни от 55 до 75%. Наличие клинически выраженной депрессии соотносится с худшими исходами НА, более высокой суицидальной активностью и связанной с ней смертностью. Выздоровление менее вероятно, если депрессивные расстройства предшествуют появлению симптомов нарушенного пищевого поведения [10].Тем не менее S. Calugi и соавт. (2014 г.) [5], сравнив краткосрочный и долговременный эффекты КБТ у 63 стационарных больных НА с симптомами сопутствующего депрессивного расстройства и без него, не нашли существенных различий в исходах лечения. Авторы объясняют этот результат не только непосредственным эффектом от восстановления массы тела, но и опосредованным влиянием на депрессию редукции симптомов нарушенного приема пищи, сопровождающейся повышением самооценки и появлением надежды на лучшее.
На высокую частоту тревожных расстройств у больных НА (более чем у 30%) указывают М. Rastam и соавт. [32]. Такой же показатель распространенности тревожных расстройств приводят L. Moskowitz и соавт. [26]. В исследовании S. Zerwas и соавт. (2013 г.) [44], включившем 680 женщин, больных НА, встречаемость коморбидных расстройств НА представлена следующим образом: большое депрессивное расстройство наблюдалось у 69,4% обследованных больных НА, обсессивно-компульсивное расстройство – у 53,3%, посттравматическое стрессорное расстройство – 15,8%, алкогольная зависимость – 12,8%, злоупотребление субстанциями – 5,4%. Кроме этого, у 24,4% больных установлено избегающее, а у 9% – пограничное личностное расстройство.
В Италии S. Cerea и соавт. (2018 г.) [6] обследовали 61 больную НА, из которых 39 сообщили об имеющихся у них не связанных с массой тела дисморфофобических расстройствах, касающихся волос, носа, зубов, формы глаз и подбородка. Ранее J. Kollei и соавт. (2013 г.) [6] выявили указанное сочетание почти у 10% больных НА. У S. Cerea и соавт. приведенный показатель превышает 60%. Риск суицида у таких пациентов в 3 раза выше, чем у больных без коморбидных дисморфофобических расстройств. Эти случаи характеризуют более раннее начало НА и большая тяжесть психопатологической симптоматики. Множественные опасения по поводу «дефектов» своей внешности соотносятся со страхом негативной оценки окружающими.
Женщина, заболевшая НА в среднем подростковом возрасте, к 26 годам из-за пережитых страданий ощущает себя старше сверстников. В то же время она ощущает себя более юной, не приспособленной ко многим жизненным ситуациям и трудностям повзросления, которые люди ее возраста успешно преодолели много лет назад [28].
Медицинские осложнения
Затяжное течение НА со значительной потерей массы тела вследствие ограничений в приеме пищи, рвот с целью освобождения от съеденного, злоупотребления слабительными и изнурительными физическими нагрузками приводит к множественным анатомическим и функциональным изменениям со стороны внутренних органов. Они широко представлены в работах зарубежных авторов [25, 26, 33, 39, 42].Большинство из наблюдаемых сомато-эндокринных нарушений расцениваются как потенциально обратимые при условии достижения полной ремиссии симптомов болезни. Эндокринная дисфункция включает в себя:
1. Нарушение функции надпочечников: повышение уровня кортизола связано с уменьшением кортизолсвязывающего глобулина (транскортина) и снижением аффинности транскортина к связыванию кортизола. Содержание дегидроэпиандростерона и его сульфата снижено, уровень мелатонина в сыворотке крови повышен. Экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой снижена или на нижней границе нормы.
2. Нарушения метаболизма тестостерона: снижение синтеза половых стероидов, связывающих глобулины, опосредованное алиментарным дефицитом белков и усугубляющейся недостаточностью тиреоидной функции, приводит к увеличению доли свободного (биологически активного) тестостерона, наряду с этим изменяется активность ферментов, принимающих участие в метаболизме тестостерона.
3. Отклонения в спектре тиреоидных гормонов. При прогрессировании заболевания наряду с биохимическими проявляются клинические симптомы гипотиреоидного состояния: брадикардия, гипотермия и т.д.
4. Изменение базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови больных НА в сторону ее повышения, что непосредственно обусловлено голоданием, низкой калорийностью пищи и постоянным сниженным уровнем глюкозы в крови.
5. Резистентность к инсулину, степень выраженности которой пропорциональна снижению массы тела.
6. Нарушение терморегуляции и соотношения уровня ангиотензин-вазопрессина в цереброспинальной жидкости и крови (вследствие повышения его концентрации в цереброспинальной жидкости) больных НА, которое обычно трактуется как проявление дисфункции гипоталамуса.
При оценке траектории потери массы тела как показателя риска утяжеления состояния следует учитывать скорость, с которой она происходит, и возраст больной [28, 43]. Так, у женщины с ИМТ 12 кг/м2 на протяжении многих месяцев риск может быть меньшим, чем у имеющей ИМТ 14 кг/м2 в результате его снижения на 5 кг за последний месяц. Большая утрата массы тела значительно серьезнее в 13 лет, чем в 30-летнем возрасте.
Наиболее тяжелым медицинским осложнением с необходимостью госпитализации считается нестабильность витальных показателей [26], включая брадикардию и ортостатическую гипотензию, вызванные недостаточным питанием и повышенным тонусом вагуса. Угроза фатальных последствий возникает при атрофии миокарда со снижением его сократительной функции и величины сердечного выброса, а также удлинении QT-интервала [18]. НА может сопровождаться структурными и функциональными изменениями вокального аппарата, чаще в форме гиперфункциональной дисфонии (более чем у 1/2 из 41 девочек с НА, обследованных в возрасте 12–19 лет). В более старшем возрасте постадолесцентные больные в 55% случаев обнаруживают строение гортани, не соответствующее их возрасту [25].
Электролитный дисбаланс чаще наблюдается у больных с очищающим поведением. Гипокалиемия чревата риском возникновения сердечных аритмий. Гипонатриемия развивается у больных, употребляющих чрезмерное количество жидкости с целью фальсифицировать данные о массе тела или подавить чувство голода. Голодание ведет к центральной гипоталамической супрессии, следствием которой является гипогонадотропный гипогонадизм, сопровождающийся снижением уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, эстрадиола и вторичной аменореей. Кроме того, в отсутствие продукции эстрогенов развиваются остеопороз и остеопения. Частота первого достигает 64%, а второй – 12%. Восстановление массы тела ведет к возобновлению месячных, но далеко не всегда достижению полной костной массы (N. Golden и соавт., 2015) [26].
Исходы болезни и критерии прогноза
Почти в 1/2 случаев первоначальные попытки похудеть исходят из психологически понятного желания соответствовать стандартам, принятым в современном обществе, и на этом этапе они могут поддерживаться окружающими. Позднее стремление к худобе приобретает сверхценную значимость, становится непреодолимым, плавно трансформируясь в симптомы НА.Течение и прогноз НА считаются более благоприятными при ее начале в подростковом, чем в более поздних возрастах. Но при очень раннем начале еще до становления менструальной функции прогноз наименее утешителен.
М. Rastam и соавт. [32] предприняли эпидемиологическое катамнестическое обследование больных с началом НА в период адолесценции. Средний возраст к началу болезни составлял 14,3 года, на момент катамнеза – 21 год, средняя длительность катамнеза 6,7 года. К возрасту 21 года только 6% больных имели хроническое течение, и их состояние полностью отвечало критериям НА по DSM-III-R. В большинстве случаев имело место выздоровление в течение 6–7 лет от начала болезни, но сохранялась озабоченность вопросами питания, соблюдения массы тела, контроля за калорийностью пищи. Булимическая симптоматика присоединялась в ближайшие годы после начала НА и у 20% больных сохранялась в развернутом виде в период ранней взрослости. Как правило, НА сопутствовали аффективные расстройства, но они не играли каузальную роль. Обсессивно-компульсивные симптомы являлись типичными, часто отражали наличие подлежащих личностных проблем. Присутствие тяжелых личностных расстройств, особенно вовлекающих аспекты социального взаимодействия и нарушения эмпатии, предсказывали плохой прогноз с большей достоверностью, чем само расстройство приема пищи.
К критериям плохого исхода С. Bizeul и соавт. [2] относят:
1) прогрессирующее или рецидивирующее течение на протяжении периода прослеживания с сохраняющимся ограничением в приеме пищи и озабоченностью формой тела;
2) ИМТ<18 кг/м2;
3) наличие психологических, соматических (со стороны пищеварительной системы) симптомов, связанных с питанием;
4) имеющиеся последствия на личностном, эмоциональном, семейном и профессиональном уровнях.
С риском плохого долгосрочного прогноза ассоциируются также: высокий уровень перфекционизма; выраженное недоверие в интерперсональных отношениях; чувство собственной безуспешности; недостаточная осведомленность о болезни; чрезмерное стремление к худобе. B. Wild и соавт. (2016 г.) [41] на основании катамнестических данных пришли к выводу о том, что более высокий уровень ИМТ и меньшая продолжительность болезни являются предикторами позитивного прогноза.
Пациенты, покидающие стационар с массой тела ниже нормативной, в последующем дают рецидивы и регоспитализируются значительно чаще, чем достигшие намеченной массы тела перед выпиской. Неблагоприятные исходы с тенденцией к рецидивам без выхода в устойчивую ремиссию ассоциируются с очень низким уровнем лептина в манифестной стадии болезни, нестабильными или чрезмерно повышенными показателями его содержания в сыворотке крови на момент выписки, что является свидетельством остающейся эндокринной дисфункции. Рецидивы НА в первый год после выписки наблюдаются почти у 40% больных НА.
E. Wentz и соавт. [40] проанализировали долгосрочные исходы и прогностические факторы на репрезентативной шведской выборке из 51 больной с дебютом НА в периоде адолесценции в 3 этапа: через 6, 10 и 18 лет от начала болезни, сопоставляя полученные данные с контрольной группой. В группе больных НА к завершению исследования 12% все еще отвечали критериям РПП, у 6% речь шла о рестриктивном типе; 54% в сравнении с 88% в группе контроля не обнаруживали нарушений пищевого поведения или особого внимания по отношению к пище и внешности в последние 6 мес; 22% избегали есть мясо или были вегетарианцами по сравнению с 2% в контрольной группе. Полное выздоровление имело место у 18% женщин, избегавших мясной пищи, и у 63% не отказывавшихся от нее. Почти у 35% больных НА присутствовало на момент катамнеза по крайней мере одно психопатологическое расстройство, наиболее часто обсессивно-компульсивное (у 16% больных и ни у кого в контрольной группе). У 22% наблюдалась аффективная патология (в группе контроля – у 4%). Только 24% больных НА никогда не прибегали к булимическому поведению. В аноректической группе у всех, кроме одной женщины, в тот или иной период жизни состояние отвечало критериям аффективного расстройства. Среди тревожных расстройств наиболее частым оказалось обсессивно-компульсивное, и его встречаемость на протяжении жизни значимо отличалась от таковой в группе контроля. В целом плохой исход с сохраняющимся дефицитом массы тела, скудными менструациями или их отсутствием наблюдался у 6% больных, промежуточный – у 10% и хороший с нормальным ИМТ и восстановленной менструальной функцией – у 78%; 1/4 больных не имели оплачиваемой работы в сравнении с 2% в группе контроля. Все пациенты с персистирующим РПП получали пенсию или имели продолжительные больничные листы; 41% в группе НА обнаружили плохое социальное функционирование с показателями по шкале GAF<60. Авторы выделили следующие факторы, значимые для предикции отдаленных исходов: ранние гастроинтестинальные проблемы, ранний возраст к началу НА, состояние аутистического спектра перед ее началом или при ее длительности в 6 лет, минимальный ИМТ на момент 6-летнего катамнеза, проблемы с друзьями до начала НА, наличие обсессивно-компульсивного расстройства в преморбиде. Чем раньше было начало НА, тем хуже в последующем оказывались показатели социального функционирования.
Больные НА с ИМТ<13 кг/м2 не являются редкостью. Предполагается, что ИМТ<10–11 кг/м2 – предел для поддержания жизни у взрослого человека.
D. Rigaud и соавт. (2012 г.) [33] проследили на протяжении 6 лет судьбу 41 больной с тяжелой потерей массы тела (ИМТ<11 кг/м2 при взятии в исследование). В сравнении с контрольной группой из 443 больных НА с более высоким ИМТ они оказались старше по возрасту, отличались большей продолжительностью НА (преимущественно рестриктивной формой – 85% против 35%), склонностью к физической гиперактивности, реже обнаруживали аффективные и тревожные расстройства и имели в 6 раз худший прогноз. За период катамнеза 7% умерли (против 1,2% в контрольной группе), 29% против 10% продолжали болеть, и лишь 41% против 62% выздоровели. Ни у одной из 41 больной не наблюдалось приступов переедания с очищением (против 38%). Авторы полагают, что эпизоды переедания/очищения повышают ИМТ, поскольку рвота становится со временем менее эффективной, а большая часть богатой энергией пищи абсорбируется в кишечнике. Худший прогноз при НА с тяжелой потерей массы тела связывают с ее изначально более тяжелым течением (выраженностью бихевиоральной дисфункции), а также тяжелыми необратимыми психонейробихевиоральными отклонениями как следствием грубо и хронически нарушенных церебральных функций в период голодания.
Несколько отличающиеся данные приводят S. Zerwas и соавт. [47], рассматривающие рвоты на протяжении жизни в качестве негативного предиктора выздоровления наряду с высоким уровнем личностной тревоги. Импульсивность имеет времязависимую ассоциацию, вначале болезни она позитивно соотносится с выздоровлением, но позднее ассоциация между импульсивностью и выздоровлением утрачивается. В проведенном авторами исследовании с участием 680 больных получены значительно худшие показатели выздоровления – всего 18,4%.
A. Hjern и соавт. [16] на основе 9–14-летнего катамнеза шведской популяции из 748 госпитализированных больных НА рассмотрели прогностические факторы общего плохого здоровья и финансовой зависимости. С более худшим прогнозом соотносились случаи коморбидности с другими психическими расстройствами. При более длительной первичной госпитализации хуже был и долгосрочный прогноз, возможно, потому, что продолжительность госпитализации служит индикатором тяжести состояния, кроме того, само по себе стационарное лечение может быть повреждающим фактором.
Показатели отдаленной динамики по данным различных исследований не всегда совпадают. Наиболее оптимистично настроенные авторы пишут, что от НА никогда не поздно излечиться, и в любое время может наступить выздоровление. И, действительно, приводятся свидетельства увеличения числа выздоровевших с годами. Другие же, как, например, L. Lacoste [22], пишут об уменьшении числа выздоровевших с 44% после 4 лет болезни до 33% к завершению 7-летнего периода. Большинство исследований говорят о наступлении выздоровления в пределах 11–49%. При этом каждый 2-й переносит рецидив болезни.
В 2018 г. D. Franko и соавт. [10] сообщили о результатах проведенного в Бостоне катамнестического обследования 100 амбулаторных больных спустя 22 года после их лечения по поводу НА (40 с рестриктивной формой и 60 – с очищающим поведением). На момент катамнеза 62,8% признаны выздоровевшими. Предикторами плохого отдаленного прогноза явились коморбидность с большой депрессией и персистирующее очищающее поведение.
F. Beilharz и соавт. (2019 г.) [1] считают, что, хотя с помощью терапии большинство больных достигают частичного выздоровления (восстановления массы тела), частота полного выздоровления значительно ниже с высоким уровнем рецидивов. К значимым факторам риска рецидива причисляют и дисморфическую озабоченность (T. Brockmeyer и соавт., 2018) [3].
Высокая смертность при НА в значительной степени является отражением прямых последствий голодания, острой сердечной недостаточности, биохимического и эндокринного дисбаланса, а также суицидов. В первые 10 лет болезни умирают 5–15% больных [33]. Показатели смертности варьируют не только в зависимости от степени потери массы тела (более низкая масса тела ассоциируется с более высоким уровнем смертности), но и возраста больных к моменту начала терапии. Они наименьшие при обращении в возрасте до 20 лет. Дебют НА в подростковом периоде соотносится с более низкой смертностью, при этом с увеличением возраста можно ожидать более высоких показателей. Однако наихудший прогноз отмечается у больных с ранним до наступления пубертата началом НА.
По данным разных авторов, у больных НА имеет место 12–18-кратное превышение смертности над наблюдаемой в популяции. Наиболее частые причины смерти – голодание и суицид, причем частота суицидов среди больных НА в 57 раз выше, чем в общей популяции женщин сопоставимого возраста [4]. D. Franko и соавт. (2006 г.) [9] установили, что повышенная суицидальная готовность коррелирует с «очищающим» поведением, депрессией, злоупотреблением субстанциями и насилием в детстве. Среди обследованных ими больных НА за 9-летний период прослеживания 15% сообщили по крайней мере хотя бы об одной суицидальной попытке. L. Moskowitz и соавт. [26] считают, что на суицидальную активность и аутоагрессивное поведение при НА следует обращать особое внимание: наиболее часто причиной смертельного исхода у этих больных является сердечная недостаточность, но приблизительно 1 из 5 больных гибнет вследствие суицида. В начале 2000-х годов в Швеции в числе других немногих стран отмечено относительно быстрое снижение показателей смертности, по-видимому, связанное с улучшением условий лечения женщин с НА [23].
Отказ больных НА от терапии в ранней фазе болезни приводит в последующем к развитию множественных осложнений, ассоциирующихся со смертностью и болезненностью. НА вносит больший вклад в показатели смертности в пожилом возрасте, чем у подростков и молодых взрослых [15]. Однако относительный риск умереть от НА (в сравнении с другими причинами) выше у молодых женщин, чем в других возрастных группах. Смерть может наступить и после многих лет болезни. Средняя продолжительность между установлением диагноза и наступлением смерти составляет 11 лет, а средний возраст к моменту наступления смерти – около 35 лет.
Исчерпывающий анализ причин и прогностических факторов смерти от НА также на шведской популяции провели F. Papadopoulos и соавт. (2009 г.) [29]. В исследование были включены 6009 женщин в возрасте 10–40 лет, хотя бы однажды госпитализированных в клинику в 1973–2003 гг. по поводу НА. Зафиксировано 265 смертей, наиболее частой причиной которых явились суицид – 84 и злокачественные опухоли – 39. Анорексия в качестве вторичной причины смерти указана в 50 (19%) случаях. Средний возраст к наступлению смерти составил 34,2 года. Умершие вследствие суицида наиболее часто использовали отравление медикаментами и газом, несколько реже – самоповешение, утопление, броски под движущийся транспорт и прыжки с высоты, в единичных случаях – острые предметы. С повышенной смертностью ассоциировались следующие факторы: более старший возраст при первичном стационировании (риск в 2 раза выше для возраста 20–29 лет, в 4 раза выше – 30–39 лет в сравнении с поступившими в стационар в 10–19 лет), повторность госпитализаций. Большая длительность первой госпитализации соотносилась с более низкой смертностью. Госпитализации по поводу других психических и соматических расстройств ухудшали прогноз. В целом смертность в исследованной когорте больных НА в 6 раз превышала таковую в общей популяции. Злоупотребление алкоголем на протяжении катамнестического периода оказалось наиболее сильным и постоянным предиктором фатального исхода. Женщины в обследованной когорте больных НА обнаружили более высокие показатели смертности от респираторных (в 11 раз) и урогенитальных (10 раз) болезней. Смертность при наличии сопутствующего диабета повышалась в 14 раз в сравнении с ожидаемой. В 5 раз была выше частота насильственной смерти, как известно, психически нездоровые люди находятся в группе повышенного риска стать жертвами убийства. Выявлен вдвое повышенный риск смерти от сердечно-сосудистой патологии так же, как и от опухолей (за исключением рака груди). У подростков смерть вследствие НА остается редким явлением, однако риск ее повышен в связи с рефидинг-синдромом [42].
Лечебно-реабилитационная тактика
Раннее распознавание болезни и своевременное терапевтическое вмешательство считаются особенно важными для профилактики перехода в хроническое течение и предупреждения долговременных и малообратимых нежелательных последствий. Считается, что раннее начало терапии дает больше шансов на выздоровление [39], снижение риска перехода функциональных изменений, наблюдаемых в головном мозге, в морфологические.Выбор условий проведения лечения и решение о необходимости госпитализации основывается на психиатрических и поведенческих факторах, включая быстрое или неуклонное снижение объема съедаемой пищи, продолжающееся падение массы тела, несмотря на принимаемые амбулаторные меры. Со стороны витальных проявлений к показаниям для срочной госпитализации относят [26]: выраженную ортостатическую гипотензию ниже 80/50 мм рт. ст., брадикардию с частотой сердечных сокращений ниже 50 уд/мин в течение дня; неспособность пациента поддерживать основную температуру тела. По мнению J. Treasure [39], лечение умеренно тяжелых больных НА можно начинать в амбулаторных условиях, но в 20–30% случаев состояние ухудшается, и требуется стационирование.
B. Scolnick и D. Mostofsky [34] полагают, что восприятие НА как феномена, родственного зимней спячке и интимно связанного с циркадногодовыми паттернами, могло бы привести к новым подходам к терапии. Следовало бы улучшить окружающую ситуацию так, чтобы больные НА получали биологические сигналы, указывающие на теплую с изобилием питания окружающую среду и окончание голода. Они нуждаются в научении игнорировать мощные сигналы о «неправильной» и вызывающей у них панику пище. Необходимо обеспечить больным в помещении высокую температуру и терапию ярким светом, к которой показано добавление мелатонина в связи с нарушениями ритмичности его секреции при НА. Одним из наиболее важных вмешательств явилось бы изменение рефидинг-диеты: в этом периоде неоправданно использование повышенного соотношения омега-3 : омега-6 в питании, следует обдумать целесообразность применения при рефидинге высокожировой и низкоуглеводной (так называемой кетоновой) диеты, отчетливо изменяющей метаболизм в мозге человека. Известно, что кетоновая диета с низким содержанием углеводов эффективна при лечении детской эпилепсии, подтверждая, что метаболизм человеческого мозга отчетливо меняется при кетозе. Правда, к этой рекомендации авторы относятся с осторожностью.
Комплексное лечение больных НА должно включать восстановление питания, психосоциальные вмешательства и медикацию [39]. Основными задачами терапии являются:
1) достижение здоровой массы тела;
2) купирование физических осложнений;
3) повышение мотивации больных к сотрудничеству в восстановлении здоровых пищевых паттернов и участию в лечении;
4) обучение больных здоровому питанию и пищевому поведению и ряд других.
Согласно многолетнему клиническому консенсусу реальные показатели планируемой еженедельной контрольной прибавки в массе тела должны составлять около 900–1400 г для стационарных и около 500–900 г амбулаторных больных, что требует потребления еженедельно дополнительных 3500–7000 килокалорий. Показатель калорийности принимаемой пищи, рекомендуемый в американском «Практическом руководстве по лечению больных с расстройствами приема пищи» (2006 г.), обычно вначале составляет 30–40 ккал/кг в сутки, прогрессивно увеличиваясь до 70–100 ккал/кг в сутки. Но в последнем американском руководстве Kaplan and Saddocks Comprehensive Textbook Psychiatry 2017 г. [19] рекомендуется уже более агрессивный подход с быстрым увеличением калорий начиная с 1500–1800 ккал в день (и даже больше) и, соответственно, более быстрым возвратом массы тела, что укорачивает госпитализацию и считается этически более правильным. Мужчины для восстановления массы тела нуждаются в еще большем количестве калорий. Авторы считают желательным для полного и стойкого восстановления массы тела увеличение ИМТ более чем до 18,5 кг/м2, а еще лучше – выше 20 кг/м2. По европейским стандартам это довольно высокие показатели, превышающие у многих больных их исходный ИМТ и заставляющие вновь вернуться к похудению. Кроме того, американские исследователи рекомендуют более интенсивное выкармливание в более короткие сроки, что потенциально может привести к рефидинг-синдрому, считающемуся грозным фатальным осложнением периода нутриционной реабилитации [26, 39].
Тяжелый рефидинг-синдром наблюдается чаще у больных с ИМТ<12 кг/м2 и приблизительно у 5–6% госпитализированных подростков, обычно с массой тела менее 70% здорового, которым восстановление массы тела, в частности с применением энтерального и парентерального кормления, проводят в очень сжатые сроки или же назначают жесткий оральный режим восстановительного кормления. Синдром включает в себя гипофосфатемию, гипомагниемию, гипокальциемию и ретенцию жидкости, а иногда и тиаминовую недостаточность. Чрезмерно быстрое восстановление питания, назогастральное и парентеральное кормление несут потенциальную опасность острой задержки жидкости, возникновения сердечной аритмии, сердечной слабости, респираторной недостаточности, делирия, припадков, рабдомиолиза, дисфункции красных кровяных клеток и угрозу неожиданной смерти, особенно у больных с наиболее низкой массой тела. В этих случаях добавление фосфора, магнезии и/или калия необходимо. У детей и подростков с тяжелой недостаточностью массы тела (менее 70% стандартного) желателен мониторинг сердечной деятельности, к том числе в ночное время, особенно при использовании в их терапии нейролептиков и тимолептиков с потенциальной кардиотоксичностью. Изменения на электрокардиографии (нарушения проводимости и ритма сокращения желудочков, наджелудочковые и желудочковые тахикардии, также как изменения ST уровня и T-зубца) могут отражать потенциально фатальную ситуацию.
Распространенные ранее методы принудительного кормления в настоящее время многие исследователи советуют максимально избегать, так как они уже сами по себе являются психической травмой, чаще осложняют рефидинг-синдромом и должны осуществляться только в особо созданных условиях при наличии квалифицированного персонала.
B. Palmer [28] считает, что в типичных случаях амбулаторное лечение и прослеживание после восстановления массы тела должны длиться не менее года.
К сожалению, фармакологические вмешательства не вносят существенного вклада в восстановление массы тела или коррекцию психологических проявлений НА [21, 26, 28, 44]. Антипсихотические препараты, такие как хлорпротиксен, пимозид, сульпирид, не имеют преимуществ перед плацебо. Кроме того, фармакотерапия может сопровождаться нежелательными эффектами [39], пролонгацией QT-интервала на электрокардиографии [18, 39, 42], набором большой массы тела и риском формирования метаболического синдрома [26]. Тем не менее в зарубежной литературе время от времени сообщается о положительных результатах фармакотерапии сопутствующих аффективных, тревожных, обсессивно-фобических расстройств, в частности кветиапином [30], оланзапином и другими нейролептиками нового поколения, а также отдельными антидепрессантами (флуоксетин). K. Giel и соавт. [12], исходя из физической гиперактивности больных, допускают пользу от применения серотонинергических препаратов. Относительно времени начала терапии коморбидных расстройств при НА, в том числе большой депрессии, нет единого мнения. Многие считают назначение антидепрессантов оправданным только после нормализации массы тела и пищевых паттернов, поскольку сопутствующие НА симптомы могут редуцироваться с набором массы тела [5, 31]. Наиболее впечатляющий эффект восстановления массы тела оказывает на проявления остеопороза, благодаря чему плотность костной ткани может увеличиваться на 10% в год [39]. Отношение к заместительной гормональной терапии неоднозначно в связи с опасностью преждевременной оссификации эпифизов.
K. Nunn и соавт. [27] отмечают, что, поскольку такие когнитивно-бихевиоральные и психодинамические вмешательства в их привычном понимании не адресованы к фундаментальным проблемам дисфункции инсулы, более обещающей представляется терапия, направленная на повышение мотивации (motivational enhancement), и когнитивно-восстанавливающая (cognitive remediation).
F. Beilharz и соавт. [1] считают необходимым поиск методов лечения у больных НА дисморфических проявлений c применением относительно новых когнитивно-бихевиоральных подходов, таких как методика зеркальной тренировки (mirror retraining) или виртуальной реальности (virtual reality).
R. Khalil и соавт. [21] в 2017 г. сообщают о доказательно подтвержденной эффективности семейной терапии у подростков с НА, но ее преимущества перед другими видами терапии, с их точки зрения, продемонстрированы недостаточно. У взрослых больных авторы также не видят преимуществ того или другого психологического подхода. Такие вмешательства, как КБТ, фокальная психодинамическая терапия, поддерживаемое специалистом клиническое управление больным, Модсли-модель терапии взрослых больных НА, дают умеренный эффект в отношении прибавки в массе тела, возможности выздоровления при 12-месячном катамнезе и в облегчении в целом психопатологических проявлений болезни. Улучшившееся понимание роли нейроанатомических структур в патогенезе НА, в частности гипоталамо-питуитарно-адреналовой системы, лимбических структур, инсулы и фронтального кортекса, вселяет энтузиазм в применение новых лекарственных препаратов. Одним из них авторы считают мифепристон (Mifepristone), антагонист рецептов прогестерона и глюкокортикоида II типа. Этот препарат уже предложен для лечения различных психических болезней (большой депрессии, психотических симптомов, проявлений гиперкортизолемии при синдроме Кушинга). Вызываемая им блокада прогестероновых рецепторов максимально редуцирует уровень тревоги. Однако его применение у больных НА требует большой осторожности из-за потенциальных серьезных побочных эффектов: маточных кровотечений, головных болей, периферических отеков, гипокалиемии, повышения артериального давления, тошноты и рвоты.
K. Kawai и соавт. (2017 г.) [20] сообщили о применении грелина – эндогенного лиганда из семейства рецептора гормона роста, который вырабатывается в желудке и повышает аппетит посредством стимуляции нейронов нейропептида Y, вследствие чего повышается свободная масса жира и подавляется расход энергии. Все 30 больных, вошедших в исследуемую группу, находились в стационаре и получали комбинированное пероральное и интразальное питание. Грелин вводили в специально модифицированной форме как добавку к интразальному питанию в течение 2–3 нед. Эффект от применения грелина не ограничивался улучшением аппетита и включал усиление сердечной активности, облегчение аноректико-кахектического синдрома у раковых больных, превенцию остеопороза, сохранение мышечной и тощей массы тела. С учетом сказанного авторы считают перспективным применение грелина и в лечении больных НА.
B. Scolnick (2018 г.) [35] исходя из гипотезы о вовлеченности эндоканнабиноидной системы в патогенез НА предполагает обоснованность экспериментального изучения использования пальмитоилэтаноламида для восстановления массы тела в случаях НА.
В последние годы появились публикации об успешном применении глубокой стимуляции мозга (DBS) у тяжелых и рефрактерных к терапии больных НА. H. Wu и соавт. (2013 г.) [44] делятся собственным опытом применения билатеральной NuAccDBS-процедуры у 4 женщин (средний возраст – 16,5 года, ИМТ – 11,9 кг/м2). Электроды имплантировались в медиальную и наиболее вентральную и медиальную часть nucleus accumbens (прилежащее ядро в вентральной части полосатого тела) методом стереотаксической хирургии с использованием магнитно-резонансной визуализации под местной анестезией. При катамнезе от 9 до 50 мес больные не обнаруживали признаков НА, средний ИМТ составлял 19,6 кг/м2. Трое из 4 смогли продолжить учебу в школе. Несмотря на свой успех, авторы не считают возможным рекомендовать примененный ими метод терапии в практику до получения дополнительных исследовательских данных.
C. Stockford и соавт. (2018 г.) [38] обследовали 6 женщин, страдающих НА, на протяжении 14–28 лет. Все они связывали начало и упорное течение болезни с интерперсональными и социальными стрессорами, присущим им перфекционизмом, постоянной низкой самооценкой. Больные жаловались на утрату возможности сделать карьеру, потерю друзей, неспособность наладить социальную жизнь вследствие негативного аффекта, обусловленного их заниженным восприятием себя и своей идентичности. Авторы пришли к заключению о пользе сдвига акцентов при ведении хронически больных с увеличения массы тела на психосоциальные и нейрокогнитивные аспекты и улучшение качества их жизни. Излишняя фиксация на проблеме массы тела мешает установлению доверительных отношений с пациенткой, которая воспринимает эту ситуацию как пренебрежение и безразличие к приносящим ей наибольшее страдание личностным проблемам.
J. Sibeoni и соавт. [36] полагают, что профессионалы обращают прежде всего внимание на видимые признаки НА, массу тела и пищевое поведение подростка и не углубляются в их эмоциональную основу. При госпитализации стационар также становится местом заботы прежде всего о теле пациента, а не его душевном мире. Выписка больного в состоянии «псевдовыздоровления», когда при нормализации массы тела психологический компонент остается неизменным, опасен в плане рецидива. Авторы считают полезным специальное обучение персонала деонтологическим приемам общения с больными НА, психообразование самих больных и их родственников.
Социальное ведение пациентов подразумевает организацию для них жизни вне расстройства приема пищи [26]. Подростки и молодые больные дают значительный прогресс при вовлечении в активность, повышающую их самооценку. Это могут быть новые увлечения, успехи в образовании, получение работы, приобретение новых друзей. Но участия в процессе реабилитации только психиатров явно недостаточно. Чтобы сдвинуться с мертвой точки, требуется мультидисциплинарный подход с привлечением разных специалистов, включая подростковых врачей, педиатров, психологов, диетологов и просто энтузиастов, стремящихся облегчить жизнь таким пациентам.
Сведения об авторе
Мазаева Наталия Александровна – д-р мед. наук, проф., зав. отд. по изучению проблем подростковой психиатрии ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: nmazaeva@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Beilharz F, Phillipou A, Castle D et al. Dysmorphic concern in anorexia nervosa: implications for recovery. Psychiatry Research March 2019; 273: 657–61. https://doi.org/10.1016/j. psychres.2019.01.102
2. Bizeul C, Sadowsky N, Rigaut D. The prognostic value of EDI scores in anorexia nervosa patients a prospective follow-up study of 5-10 years. Eur Psychiat 2001; 16: 232–8.
3. Brockmeyer T, Anderle A, Schmidt H et al. Body image related negative interpretation bias in anorexia nervosa. Behav Res Ther 2018; 104: 69–73. https://doi.org/10.1016/j.brat.2018.03.003
4. Caci HM, Dossias C. Amisulpride enhances weight gain in anorexia nervosa: a case report. Posters. Eur Psychiatry 2006; 21: 80.
5. Calugi S, El Ghoch M, Conti M, Grave RD. Depression and treatment outcome in anorexia nervosa. Psychiatry Res 2014; 218 (1–2): 195–200. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2014.04.024
6. Cerea S, Bottessi G, Grisham J, Ghisi M. Non-weight-related body image concerns and body dysmorphic disorder prevalence in patients with anorexia nervosa. Psychiatry Res 2018; 267: 120–5. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2018.05.068
7. Crucianelli L, Cardi V, Treasure J et al. The perception of affective touch in anorexia nervosa. Psychiatry Res 2016; 239: 72–6. https;//doi.org/10.1016/j.psychres.2016.01.078
8. Davidovic M, Karjalainen L, Starck G et al. Abnormal brain processing of gentle touch in anorexia nervosa. Psychiatry Res: Neuroimaging 2018; 281: 53–60. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns. 2018.08.007
9. Franko DL, Herzog DB, Dorer DJ, Keel PK. Suicidal behavior in women with anorexia nervosa and bulimia nervosa: report from longitudinal study. Abstracts of oral sessions. Eur Psychiatry 2006; 2
1: S46.
10. Franko DL, Tabri N, Keshaviah A, Murray HB. Predictors of long – term recovery in anorexia nervosa and bulimia nervosa: data from a 22-year longitudinal study. J Psychiatr Res 2018; 96: 183–8. https://doi.org/10.1016/j.j.psychires. 2017.10.008
11. Gatsby S. Distorted body representations in anorexia nervosa. Consciousness Cognition 2017; 51: 17–33. https://doi.org/10.1016/j. concog.2017.02.015
12. Giel KE, Kullmann S, Preisel H et al. Understanding the reward system functioning in anorexia nervosa: crucial role of physical activity. Biological Psychology 2013; 94 (3): 575–81. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2013.10.004
13. Golden NH. Osteopenia and osteoporosis in anorexia nervosa. Adolesc Med 2003; 14: 97–108.
14. Grave RD, Sartirana M, Ghoch ME, Calugi S. DSM – 5 severity specifiers for anorexia nervosa and treatment outcomes in adult females. Eating Behaviors 2018; 31: 18–23. https://doi.org/10.1016/j.eatbeh.2018.07.006
15. Hewitt PL, Coren S, Steel GD. Death from anorexia nervosa: age span and sex differences. Aging and Mental health 2001; 5 (1): 41–6.
16. Hjern A, Lindberg L, Lindblad F. Outcome and prognostic factors for adolescent female in-patiets with anorexia nervosa: 9–14-year follow up. Brit J Psychiatry 2006; 189: 428–32. DOI: 10.1192/bjp.bp.105.018820
17. Hrabosky JI, Cash TF, Veale D et al. Multidimensional body image comparisons among patients with eating disorders, body dysmorphic disorder, and clinical controls: a multiside study. Body Image 2009; 242: 1–9. DOI: 10.1006/j.bodyim.2009.03.001
18. Janzen ML, Malhi N, Lacksman ZWM et al. The QT interval in anorexia nervosa: a meta – analysis. JACC: Clin Electrophisiol 2018;
4 (6): 839–41. https://dog.org/10.1016/j.jacep.2018.01.019
19. Kaplan & Saddocks Comprehensive Textbook of Psychiatry. Tenth ed. 2017. Publisher Lippincott Williams and Wilkins.
20. Kawai K, Nakashima M, Kojima M et al. Ghrelin activation and neuropeptide Y elevation in response to medium chain triglyceride administration in anorexia nervosa patients. Clin Nutr ESPEN 2017; 17: 100–4. https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2016.10.1016
21. Khalil RB, Souaiby L, Fares N. The importance of hypothalamo-pituitary-adrenal axis as a therapeutic target in anorexia nervosa. Psychol Behavior 2017; 171: 13–20. https://doi.org/10.1016/j. physben.2016.12/035
22. Lacoste SM. Looking for the origins of anorexia nervosa in adolescence – A new treatment approach. Aggress Violent Behavior 2017; 36: 76–80. https://doi.org/10.1016/j.avb.2017.07.006
23. Lindblad F, Linberg L, Hjern A. Improved survival in adolescent patients with anorexia nervosa: a comparison of two Swedish national cohorts of female inpatients. Am J Psychiatry 2006; 163 (8): 1433–5.
24. Ling Y, Yi W, Kaye WH et al. Structural alterations in the caudate nucleus and precuneus in un-medicated anorexia nervosa patients. Psychiat Res: Neuroimaging 2018; 281 (30): 12–8. https://doi.org/10.1016/j/psychresns.2018.08.009
25. Maciejewska B, Rajewska-Rager F, Maciejewska-Szaniec Z et al. The assessment of the impact of anorexia nervosa on the vocal apparatus in adolescent girls – a preliminary report. Int J Pediatr Otorhinolaryng 2016; 85: 141–7. https://doi.org/10/1016/j. ijporl. 2016.03.034
26. Moskowitz L, Weiselberg E. Anorexia nervosa/Atypical anorexia nervosa. Cur Problems Pediatr Adolescent Health Care 2017; 47 (4): 70–84. https://doi.org/10.1016/j.cppeds.2017.02.003
27. Nunn K, Frampton I, Fuglset TS et al. Anorexia nervosa and the insula. Medl Hypotheses 2011; 76 (3): 353–7. https://doi.org/10.1016 /j.mehy.2010.10.038
28. Palmer B. Come the revolution: revisiting the management of anorexia treatment. Advan Psychiat Treat 2006; 12: 5–12.
29. Papadopoulos FC, Ekbom A, Brandt L, Ekselius L. Excess mortality, causes of death and prognostic factors in anorexia nervosa. Brit J Psychiatry 2009; 194: 10–7. DOI: 10.1192/bjp.bp.108.054742
30. Powers PS, Bennon Y, RN, MSHS et al. Quetiapine in anorexia nervosa patients: an open label outpatient pilot study. Int J Dis 2007; 40 (1): 21–6.
31. Practice Guidline for the treatment of patients with eating disorders. Third ed. 2006. American Psychiatric Publishing (http://www.psych.org).
32. Rastam M, Gillberg IC, Gillberg Chr. Anorexia nervosa 6 years after onset: Part II. Comorbid psychiatric problems. Comp Psychiatry 1995; 36 (1): 70–6.
33. Rigaud D, Tallonneau I, Brindist M-CL, Verges B. Prognosis in 41 severely malnourished anorexia nervosa patients. Clin Nutr 2012; 31 (5): 693–8. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2012.02.016
34. Scolnick B, Mostofsky DI. Anorexia nervosa: a rogue hibernation? Med Hypotheses 2014; 82 (2): 231–5. https://doi.org/10.1016/j. mehy.2013.12.003
35. Scolnick B. Treatment of anorexia nervosa with palmitoylethanoamide. Med Hypotheses 2018; 116: 54–60. https://doi.org/10.1016/ j.mehy.2018.04.010
36. Sibeoni J, Orri M, Colin S et al. The live experience of anorexia nervosa in adolescence, comparison of the points of view of adolescents, parents, and professionals: a metasynthesis. Int J Nurs Studies 2017; 65: 25–34. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijnurstu..2016.10.006
37. Spitoni G, Serino A, Cotugno A et al. The two dimensions of the body representation in women suffering from anorexia nervosa. Psychiatry Res 2015; 230 (2): 181–8. https;//doi.org/j. psychres. 2015.08.036
38. Stockford Cl, Kroese BS, Beesley A, Leung N. Severe and enduring anorexia nervosa: the personal meaning of symptoms and treatment. Womens Studies International Forum 2018; 68: 129–38. https://doi.org/10.1016/j.wsif.2018.03.003
39. Treasure J. Eating disorders. Medicine 2016; 44 (11): 672–8.
40. Wentz E, Gillberg IC, Anckarsater H et al. Adolescent – onset anorexia nervosa: 18 – year outcome. Brit J Psychiatry 2009; 194: 168–74. DOI: 10.1192/bjp.bp.107.048686
41. Wild B, Friederich H-Ch, Zipfel S et al. Predictors of outcomes in patients with anorexia nervosa – results from the ANTOP study. Psychiatry Res 2016; 244: 45–50. https://doi.org/10.1016/j. psychres.2016.07.002
42. Wonderlich SA, Lilenfeld LR et al. Personality and anorexia nervosa. Int J Eat Dis 2005; 37: S68–S71.
43. Wood D, Knight Cl. Anorexia nervosa in adolescence. Paediatr Child Health 2015; 25 (9): 428–32.
44. Wu H, Dyck-Lippens PJV, Santegoeds R et al. Deep-brain stimulation for anorexia nervosa. World Neurosurg 2013; 80 (3–4): S29.e1–S29.e10. https//doi.org/10.1016/j.wneu.2012.06.039
45. Young JK. Estrogen and etiology of anorexia nervosa. Neurosci Biobehavioral Rev 1991; 15 (3): 327–31.
46. Zandian M, Ioakimidis I, Bergh C et al. A sex difference in response to fasting. Physiol Behavior 2011; 103 (5): 530–4. https://doi.org/ 10.1016/j.physbeh.2011.04.009
47. Zerwas S, Lund BC, Von Holle A et al. Factors associated with recovery from anorexia nervosa. J Psychiatr Res 2013; 47: 972–9. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpsychires.2013.02.011
22 августа 2019
Количество просмотров: 2086