Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2011

Резюме. Определены проблемы, связанные с прекращением терапии антидепрессантами. Автор раскрывает механизмы
этого развития, предлагает методы профилактики и коррекции.
Ключевые слова: антидепрессивная терапия, прекращение, синдром отмены.

Symptoms, associated with discontinuation of antidepressant therapy. Mechanism
of development, methods of prevention and correction

D.V.Yastrebov
V.P.Serbsky State scientific centre for social and forensic psychiatry, Moscow

Summary. The problems, associated with discontinuation of the treatment with antidepressant has been identified. Author described mechanisms of its development as well as different methods of prophylaxis and correction.
Key words: antidepressive therapy, discontinuation, withdrawal syndrome.

Введение
Симптоматика, ассоциированная с отменой большинства современных антидепрессантов (АД), является актуальной проблемой настоящего времени. Существующие работы в области физиологии, фармакологии и клинической психиатрии не дают однозначного ответа на вопрос о конкретных механизмах развития, особенностях течения и взаимоотношении этих симптомов с проявлениями основного заболевания. Аналогичным образом отмечается определенное расхождение в отношении тактики предотвращения этих нарушений и коррекционных мероприятий при их появлении. В настоящей работе мы подробно остановимся на указанных моментах и постараемся на основе выделенных особенностей обозначить конкретные алгоритмы, позволяющие врачу уменьшить частоту этих нарушений и снизить их влияние на общую клиническую картину.
Притом что особенности и выраженность симптоматики, ассоциированной с прекращением приема антидепрессантов (СПП АД), варьируют как в отношении разных групп препаратов, так для представителей внутри одного класса, общей характеристикой является характер динамики этих симптомов. В типичном случае СПП АД манифестирует в течение нескольких дней после прекращения приема АД или снижения дозировки препарата и характеризуется относительно небольшой продолжительностью, превосходящей, однако, длительность рикошетной симптоматики при отмене таких препаратов, как анксиолитики. Несмотря на мягкость проявлений в большинстве случаев, эти состояния связаны с определенными нарушениями повседневной деятельности, а в отдельных случаях принимают достаточно выраженный характер, чтобы потребовать госпитализации пациента. Важным фактом является и то, что их возникновение у пациента, не обладающего достаточной информацией о таких состояниях, ведет к нарушению уровня лекарственного комплаенса, что является особенно важным в отношении прогноза успешной терапии (Warner, 2006).

Основные варианты СПП АД и возможные механизмы развития
Прежде чем перейти к рассмотрению вопросов, связанных с развитием таких нарушений, обратим внимание на существующую традицию разграничения двух основных форм динамики СПП АД. Эта типология базируется не столько на качественном составе возникающих нарушений, сколько на их выраженности и стереотипе развития (рис. 1). Считается, что выделенные формы отражают пусковые механизмы, лежащие в основе синдрома, и должны определять терапевтическую тактику.
Для первого варианта динамики характерным является затяжное течение с тенденцией к последующему постепенному нарастанию ряда симптомов вплоть до начала терапевтического действия лекарственного средства, прием которого возобновляется, либо назначаемого в качестве заместительного. Эти состояния принято определять как экзацербацию основного нарушения (аффективного, невротического и т.д.), чему обычно способствует соответствие ее профиля и интенсивности проявлений состоянию до начала становления терапевтической ремиссии. Очевидной тактикой в этом случае является возобновление приема АД как минимум в прежней дозе.
Второй вариант динамики определяется стремительным появлением симптоматики, «зеркально отражающей» ведущие профили действия отменяемого препарата, и столь же стремительным ее самостоятельным обратным развитием в течение нескольких дней в соответствии с фармакокинетическими параметрами конкретного АД, который был отменен. Именно этот вариант определяется как физиологически обусловленная реакция рецепторных систем на отмену препарата и носит название «феномен лекарственного рикошета». Традиционно указывается на связь лекарственного рикошета с такими параметрами отмененного препарата, как сродство к той или иной системе нейрональной трансмиссии и к скорости падения концентрации препарата в крови при его отмене, связанной с его периодом полувыведения и аналогичным показателем для активных метаболитов при их наличии. Наиболее распространенная рекомендация для этого варианта динамики – постепенная отмена АД с целью предотвращения при проведении плановой отмены либо возобновление приема АД в случае, если эта отмена произошла вне принятой схемы терапии.
Существуют серьезные предпосылки рассматривать два указанных варианта динамики СПП АД не в виде четко разделяемых между собой феноменов, а как полярные проявления некоего вызванного целым рядом причин множества взаимосвязанных состояний (Ястребов, 2008). Можно считать подтвержденным существование «смешанных» вариантов СПП АД, при которых происходит своеобразное «отщепление» изолированных групп симптомов (невротических/неврологических – ночные миоклонии, парестезии; аффективно-поведенческих – раздражительность, агрессивность, тревога; или гастроинтестинальных), впоследствии проявляющих тенденцию к длительному автономному персистированию (в существующих сообщениях до 18 мес) и резистентных как к заместительной терапии, так и к возобновлению прерванной (Green, 2002; Lathe, 2002). До настоящего времени неизвестно, насколько патогенетически связан этот вариант СПП АД с прекращением приема АД; возможно, что завершение/перерыв терапии играет лишь роль механизма, «запускающего» функциональные аффективные и/или невротические нарушения, которые в этом случае правомернее было бы рассматривать как своеобразную разновидность рецидива, когда симптоматика, отмечаемая при рецидиве, видоизменяется и необязательно соответствует первоначальной.
До настоящего момента общепринятой модели, удовлетворительно описывающей все особенности нарушений круга СПП АД, не разработано. Для объяснения причин, лежащих в основе возникновения СПП АД, наиболее часто привлекается механизм десенситизации. Рассмотрим его подробнее. Как известно, в базовом определении явление десенситизации заключается в том, что рецепторный белок в результате достаточно продолжительного воздействия агониста фосфорилируется и теряет способность к активации связанного с ним G-белка, в результате чего дальнейшая передача нервного возбуждения прекращается (Lüllmann, 2000) (рис. 2). Предположение состоит в том, что в результате ингибирования процесса обратного захвата серотонина возникает его повышенная концентрация в межсинаптическом пространстве, вызывающая десенситизацию постсинаптических и ауторецепторов. Отмена препарата вызывает резкое падение концентрации серотонина в межсинаптическом пространстве, результатом чего является нехватка агониста на поверхности рецептора вплоть до восстановления исходного (доболезненного) состояния равновесия.
Эта первоначальная модель, однако, не может удовлетворительно объяснить главную особенность рассматриваемых нами нарушений – их четкую взаимосвязь с длительным приемом соответствующих АД. Кроме того, такое объяснение в определенной мере противоречит представлениям о скорости протекания как прямого (сенситизация), так и обратного (ресенситизация) процессов. Причем скорость ресенситизации в соответствующих руководствах указывается превосходящей скорость десенситизации и измеряется, как правило, величинами (Foreman, 2003), не входящими в соответствие с периодом персистирования клинических проявлений СПП АД (секунды в первом случае и дни или недели – во втором). Таким образом, можно предположить, что большинство авторов (не оговаривая этого факта в явном виде) используют расширенное толкование понятия десенситизации, включая в него еще и феномен изменения плотности серотониновых рецепторов как на пресинаптических, так и на постсинаптических мембранах в ответ на длительный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
В соответствии с этими представлениями само понятие лекарственного рикошета, на наш взгляд, не может быть применено в первоначальном смысле даже к наиболее подходящим под это определение вариантам СПП АД. Речь идет о том, что при первоначальном назначении СИОЗС терапевтический эффект возникает отсроченно, причем причину этого большинство исследователей видят в том, что для его развития необходимым условием является формирование ряда изменений, возникающих лишь при длительном назначении этих препаратов, ключевым из которых является уменьшение плотности серотониновых рецепторов в соответствии с механизмом прямого регулирования (down-regulation) (см. рис. 2). Это явление затрагивает как пост-, так и пресинаптические рецепторы. Другим важным феноменом является увеличение плотности (обратное регулирование – up-regulation) транспортеров серотонина в ответ на постоянное повышение концентрации последнего в межсинаптическом пространстве. В соответствии с данными анимальных исследований срок формирования рассмотренных изменений находится в диапазоне 4–10 дней (Dave, 2007).
После отмены СИОЗС вследствие увеличения потока серотонина через соответствующие более не заблокированные транспортеры возникает его дефицит в межсинаптическом пространстве, что, по мнению исследователей, играет ведущую роль в манифестации СПП АД. Предполагается, что общие сроки восстановления начального состояния серотонинергической системы (обратное регулирование – up-regulation) примерно такие же. С учетом этого факта стоит отметить, что в отличие от симптоматики лекарственного «рикошета», находящейся в прямой зависимости от фармакокинетических характеристик используемого препарата, в случае СПП АД подобная однозначная зависимость отсутствует; в качестве определяющего фактора на первое место выступают именно сроки обратного развития рассмотренных эффектов, сформировавшихся за время длительного приема СИОЗС. Особенности фармакокинетики конкретного препарата могут играть заметную роль лишь в случае, если время их метаболизирования сравнимо с указанными величинами: 4–10 дней. Из всех СИОЗС этот параметр достигает этого предела только у флуоксетина (табл. 1). Для остальных представителей этой группы препаратов время элиминации не играет существенной роли в способности вызывать СПП АД и в ее течении. Так, частота регистрации СПП АД для пароксетина (50–80%) почти в 2 раза превосходит таковую для флувоксамина (28–40%), несмотря на то что период полувыведения (T1/2) последнего примерно в 1,5–2 раза меньше (Mallya, 1993).
Некоторые авторы предполагают возможность участия в манифестации СПП АД и иных нейромедиаторных механизмов (холинергического, дофаминергического и др.), что связано, по их мнению, либо с дополнительным неизбирательным действием СИОЗС на эти системы, либо с модулирующим воздействием на них серотонинергической передачи. Несмотря на то что этот вопрос требует дальнейшего уточнения, на наш взгляд, эти механизмы не могут объяснить главных особенностей рассматриваемых нарушений: высокой перекрываемости СПП АД с симптомами основного расстройства, равно как и разнообразия клинических вариантов при отсутствии определенного профиля симптомов отмены для каждого из препаратов (Dilsaver, 1983; Fava, 1995; Shatzberg, 1997).

Потенциал различных препаратов в отношении формирования СПП АД
Данные о способности различных препаратов к провоцированию симптоматики, ассоциированной с прекращением их приема, достаточно противоречивы. Тем не менее попробуем определить некоторые тенденции в этом вопросе с удовлетворительной степенью достоверности.
Под «потенциалом препарата в отношении СПП АД» мы понимаем характерную для этого препарата частоту возникновения указанного осложнения. В соответствии с этим определением целесообразно разделить все препараты, для которых эта симптоматика описана, на 3 группы: а) высокопотентные в отношении СПП АД, для которых свойственна частота возникновения СПП АД на уровне 70–100% всех учтенных случаев отмены препарата; б) среднепотентные с уровнем 30–60% и в) низкопотентные с уровнем 0–30% (рис. 3).
В ранних работах по рассматриваемой нами теме этот показатель для различных препаратов не сравнивался. Авторы, оформившие их в виде отчетов об отдельных наблюдениях, не ставили перед собой задачи сравнительной оценки СПП АД. Тем не менее ими уже с самого начала было отмечено, что целый ряд зарегистрированных случаев не укладывается в рамки феномена «лекарственного рикошета» ни с позиции фармакокинетических характеристик препарата, ни с позиции механизма его действия. Таким образом, была предположена вероятность участия в формировании СПП АД таких эгротогенных факторов, как личностный и морбидный профиль пациента, сопутствующая терапия и ряд других. Влияние этих параметров наряду с уже рассмотренными изменениями вследствие длительного приема СИОЗС и формирует уникальную клиническую картину СПП АД не только для каждого из препаратов, но и для каждого из клинических наблюдений.
Именно этим сочетанием можно объяснить столь широкий спектр нарушений, описанных в рамках рассматриваемых состояний, включающий сенсорные эффекты, гастроинтестинальные проявления, общесоматические симптомы, психические нарушения и ряд других (табл. 2).
Анализ существующих данных показывает, что потенциал препарата в отношении СПП АД слабо зависит от таких факторов, как механизм действия и степень селективности АД. На практике это означает, что, выбирая между эталонными (трициклическими) АД и препаратами современного ряда (СИОЗС или СИОЗСН), мы не можем заранее определить вероятность возникновения СПП АД, исходя только из класса препарата. Не менее важным следствием этого факта является и то, что в группе риска в равной мере оказываются как стационарные пациенты (где доля пациентов, получающих ТЦА в инъекционной или таблетированной форме, относительно велика), так и амбулаторные (у которых существенно преобладают пероральные формы современных препаратов селективного действия). Несмотря на значительный разброс показателей потенциала в отношении СПП АД внутри всех основных классов препаратов антидепрессивного действия попробуем указать на некоторые существующие закономерности.

Исследования особенностей СПП АД для конкретных СИОЗС
Одной из первых работ, сравнивающих выраженность СПП для различных АД, была публикация Michelson
(2000 г.), в которой на собственном материале авторов (119 наблюдений) приводилась оценка указанного феномена для трех наиболее распространенных препаратов: флуоксетина, сертралина и пароксетина. В связи с частым цитированием этой работы и сложившейся традицией принимать ее результаты в качестве отправной точки при определении рекомендаций не только по безопасной отмене АД, но и по первичному назначению АД остановимся на ее рассмотрении подробнее.
В описываемом исследовании процент выбывших пациентов в ходе 5-дневного периода отмены составил: 5,1% для флуоксетина; 5,6% для сертралина и 18,2% для пароксетина. Учет возникших при отмене нежелательных явлений1 показал значения: для флуоксетина – динамика близка к положительной (ср. значение до начала отмены – 2,1; после – 1), для сертралина – близка к линейной (2,1; 2,9), для пароксетина – отрицательная (1,4; 5,4) (см. рис. 3).
На основании этих показателей авторы делают вывод о том, что из трех изученных СИОЗС именно флуоксетин обладает минимальным потенциалом развития СПП АД предположительно за счет своего профиля фармакокинетики. При оценке этих результатов стоит отметить, что именно длительный период полувыведения флуоксетина, на наш взгляд, должен предполагать значительно более длительный период наблюдения. Как нами было показано, для сравнения динамики симптомов, ассоциированных с прекращением приема, для разных препаратов подразумевается необходимость построения временной шкалы не в виде интервалов, соответствующих гражданскому времени, а в периодах полувыведения того или иного препарата (Ястребов, 2008). В соответствии с этим положением 4-й день отмены для пароксетина соответствует 4,6 периодам T1/2, для сертралина – 3,7, для флуоксетина – лишь 0,7 (без учета концентрации активных метаболитов). Вследствие этого динамика СПП АД должна оцениваться в течение значительно большего времени (до 8 периодов T1/2), поскольку первичная манифестация симптомов отмены обычно соответствует двукратному падению концентрации (от 6-го дня отмены для флуоксетина) и продолжается как минимум до 8 периодов T1/2 (примерно 50-й день отмены для флуоксетина) в случае с самым кратковременным вариантом динамики (по типу «лекарственного рикошета»)2. Таким образом, наблюдаемое к 4-му дню снижение количества нежелательных явлений при отмене флуоксетина не может быть отнесено на счет отмены препарата и не позволяет судить о всем объеме СПП АД, который в этом случае остается «за кадром» (рис. 4). Наряду с этим стоит отметить минимальную выраженность СПП АД для сертралина, динамика падения концентрации которого лишь в незначительной степени отличается от таковой для пароксетина, симптомы отмены которого были выражены более значительно. Таким образом, результаты авторов позволяют квалифицировать пароксетин и сертралин как препараты с высоким и низким потенциалом СПП АД, в то время как для флуоксетина эти данные требуют дальнейшего уточнения.
Поскольку в случае отмены препаратов с длительным периодом полувыведения СПП АД имеет тенденцию к затяжному и несколько более стертому проявлению (Ястребов, 2008), эти клинические признаки при совпадении ряда симптомов нередко могут приниматься за ухудшение расстройства, по поводу которого и было назначено соответствующее лечение. На наш взгляд, точное разграничение этих двух явлений не представляется возможным из-за уже упомянутых в начале данной работы возможности «наложения» обоих вариантов, либо потенциальной способности СПП АД выступать в качестве «пускового механизма» для последующего ухудшения не достигшего полной ремиссии аффективного эпизода. Кажется затрудненной и разработка дизайна исследований, позволяющих учесть эту предполагаемую тенденцию. Однако некоторое подтверждение этому предположению может быть найдено в метааналитических работах, сравнивающих частоты ухудшений (в противовес рецидивам, возникающим из состояния полной реконвалесценции) после проведенной терапии различными СИОЗС. В качестве одного из примеров можно назвать работу Hansen (2008 г.), показавшего, что показатели риска развития ухудшения при терапии сертралином (0,25) существенно ниже, чем при терапии флуоксетином (0,5); эти же показатели не несут существенных различий в отношении рецидивов в течение года после наступления ремиссии.

Профилактика и терапия СПП АД
До настоящего времени ведущей рекомендацией, направленной на минимизацию проявлений СПП АД, остается постепенная отмена АД. В этом случае фактически речь идет о том, что у препаратов с коротким T1/2 динамика падения концентрации «подгоняется» под таковую у препаратов с длительным T1/2. При этом существующие руководства расходятся в отношении сроков снижения дозировок. Отмечающийся разброс (от 2–3 нед до 4 мес и более) может быть объяснен приверженностью авторов той или иной гипотезе возникновения указанных нарушений и, как правило, не подкрепляется валидными клиническими данными (Ashton, 1999). Терапевтическая ценность этой рекомендации, на наш взгляд, нуждается в дополнительной проверке. Помимо уже сформулированного довода о том, что динамика изменения концентрации препарата не играет решающей роли в развитии СПП АД, эта схема не лишена и других недостатков. Поскольку согласно данным сравнительных исследований постепенная отмена АД позволяет добиться примерно 1,5–2-кратного снижения невстречаемости, а только выраженности СПП АД по сравнению с одномоментной (Van Geffen, 2005), важным остается вопрос о сроках, в течение которых симптомы отмены сохраняют свою клиническую значимость. В отношении феномена «лекарственного рикошета» имеются данные, которые показывают, что постепенная отмена препарата не столько редуцирует, сколько «размывает» «рикошетную» симптоматику на протяжении всего периода отмены. В случае если проявления СПП АД протекают мягко, данная методика, действительно, позволяет дополнительно «сгладить» их, однако при большей выраженности нарушений подобная тактика «затягивания» может оказаться нецелесообразной (Ястребов, 2007). Кроме того, результат постепенной отмены не гарантирует бес- или малосимптомного исхода отмены АД. По разным данным, до 50% пациентов, у которых были диагностированы выраженные проявления СПП АД, отменяли препарат постепенно (Keuthen, 1994; Barr, 1994).
В связи с этим заслуживает внимания такой относительно новый способ решения проблемы предотвращения СПП АД, как заместительная терапия. Под этим названием мы понимаем тактику смены АД с высоким потенциалом развития СПП АД (например, пароксетин) на таковой же, но с более низким риском развития этих нарушений (например, сертралин), с последующей отменой уже этого препарата. Благодаря такому подходу появляется возможность снижения вероятности развития ухудшения основного состояния вследствие рассмотренных механизмов. Подобного рода мероприятия могут проводиться на отдаленных этапах терапии АД, непосредственно перед их отменой, однако более оправданным является перевод пациента с одного АД на другой уже на этапе перехода к поддерживающему лечению.
С учетом изложенных механизмов необходимо учесть, что ведущую роль в выборе препарата на этапе перевода должен играть именно его потенциал СПП АД. В то же время фармакокинетические показатели (например, длительный период T1/2 или наличие активных метаболитов) препарата не должны играть ведущей роли в его выборе. Один из возможных алгоритмов такого перевода приведен в схеме на рис. 5.
Процедура замены одного препарата на другой должна проводиться с учетом существующих рекомендаций в отношении проведения смены одного АД другим. Необходимым требованием является соблюдение непрерывности терапии. Возможные варианты тактики: последовательная отмена первого АД с параллельным наращиванием дозы второго или одномоментное «переключение» с первого АД в терапевтической дозировке на второй, сразу назначаемый также в терапевтической дозировке. При выборе оптимальной тактики необходимо учитывать пути метаболизма обоих препаратов с целью избежать возможного лекарственного взаимодействия. Препараты, являющиеся выраженными ингибиторами изоэнзимов CYP450 (2D6) с длительным периодом полувыведения (флуоксетин), желательно отменять одномоментно для того, чтобы избежать «скачков» в концентрации препарата замены. АД с аналогичными свойствами, но коротким периодом полувыведения (пароксетин, флувоксамин) возможно заменять постепенно, в течение 2–4 дней (Ferentz, 2007; Ястребов, 2007) (рис. 6).
Не меньшую значимость представляет вопрос о правильной квалификации конкретного варианта СПП АД в случае, если врач имеет дело с уже манифестировавшими симптомами. Разработанные в настоящее время диагностические критерии носят сугубо предварительный характер и не учитывают всего спектра этих состояний (табл. 3). Тем не менее их использование для оценки состояния пациента позволяет «отсечь» большинство случаев так называемого «истинного» ухудшения состояния и, таким образом, избежать необходимости удлинения сроков АД-терапии. При чрезмерной выраженности симптомов отмены может оказаться целесообразным краткосрочный курс корректирующей терапии одним из АД с низким потенциалом развития СПП АД.

Заключение
Способность большинства современных АД провоцировать появление ряда нарушений в связи с прекращением их приема является проблемой, привлекающей внимание как клиницистов и фармакологов, так и физиологов. Значительное число публикаций, содержащих не только теоретические предположения, но и самые разнообразные количественные и категориальные характеристики этих состояний, к настоящему времени не позволяют сформировать единую и непротиворечивую картину данного феномена. К сожалению, к настоящему времени существует достаточно выраженный разрыв между данными фармакологических исследований (преимущественно полученными в экспериментах на животных) и реальными клиническими показателями. В частности, пока отсутствует объяснение, какие фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата могут определять его потенциал в отношении СПП АД. Заполнение этого разрыва с выработкой качественной теоретической базы потребует совместных усилий исследователей-фармакологов и клиницистов и безусловно должно помочь решению вопроса о коррекции рассматриваемых нарушений. Другой важной проблемой является выработка критериев для диагностики и оценки СПП АД. Как мы упоминали выше, существуют серьезные предпосылки считать, что часть таких случаев «ускользает» от внимания врача в результате их квалификации в качестве ухудшения основного психопатологического состояния. Мы предполагаем, что не всегда возможно провести разграничения ухудшения состояния от возникновения СПП АД, однако считаем, что учет фармакологического анамнеза при квалификации состояния в любом случае должен помочь в определении факторов, определивших возникновение ухудшения. Аналогичным образом, отсутствие понятия СПП АД (как и целого ряда «рикошетных» расстройств в отношении других препаратов) в современных классификациях, на наш взгляд, «маскирует» эту проблему и оставляет ее вне внимания большинства клиницистов.  Также отметим, что терапевтические рекомендации, постулируемые большинством современных руководств, выработанные более 30 лет назад и формально переработанные под характеристики современных АД, требуют своего пересмотра.  Один из вариантов нового подхода к коррекции СПП АД предложен нами в настоящей публикации. Последующее накопление данных, принятие единых диагностических критериев этого нарушения и определение возможных корреляций его возникновения и клинической картины со всем спектром характеристик конкретных препаратов и особенностей их применения позволят уточнить рекомендации по их предотвращению и терапии, носящие в настоящее время лишь предварительный характер.