Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2012
Кветиапин и кветиапин XR (сероквель пролонг) в терапии маниакальных состояний №01 2012
Номера страниц в выпуске:57-62
В статье представлен анализ литературы по эффективности и безопасности кветиапина в лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства в качестве как монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Было показано, что комбинированная терапия маниакальных эпизодов кветиапином и нормотимиком предпочтительна по сравнению с монотерапией нормотимиком. Приводятся данные, что кветиапин XR (сероквель пролонг) достигает статистически значимого превосходства над плацебо по редукции симптомов мании уже на 4-й день лечения, в том числе при психотических и смешанных состояниях. И кветиапин, и кветиапин XR (сероквель пролонг) в целом хорошо переносятся больными разных возрастных групп.
Резюме. В статье представлен анализ литературы по эффективности и безопасности кветиапина в лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства в качестве как монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Было показано, что комбинированная терапия маниакальных эпизодов кветиапином и нормотимиком предпочтительна по сравнению с монотерапией нормотимиком. Приводятся данные, что кветиапин XR (сероквель пролонг) достигает статистически значимого превосходства над плацебо по редукции симптомов мании уже на 4-й день лечения, в том числе при психотических и смешанных состояниях. И кветиапин, и кветиапин XR (сероквель пролонг) в целом хорошо переносятся больными разных возрастных групп.
Ключевые слова: кветиапин, кветиапин XR, маниакальные состояния, биполярное расстройство.
Quetiapin and quetiapin XR in the treatment of bipolar mania
A.V.Pavlichenko
Department of Psychiatry and Medical Psychology, Russian National Research Medical University, Moscow
Summary. A systematic literature overview of treatment of bipolar mania by quetiapine has been examined. Evidence indicates that combination of quetiapine and mood stabilizer is more effective than a mood stabilizer alone in the management of manic episodes. Quetiapine XR observed a significant improvement over placebo as early as 4 day and was effective in bipolar mania with and without psychotic features and in the mixed episodes. Quetiapine and quetiapine XR demonstrate a consistent safety and tolerability profile in adults and elderly patients.
Key words: quetiapine, quetiapine XR, bipolar mania, treatment.
Эпидемиология биполярного аффективного расстройства
По данным разных эпидемиологических исследований, риск развития в течение жизни биполярного аффективного расстройства (БАР) 1-го типа составляет приблизительно 1%, биполярного расстройства 2-го типа – 1,1% популяции. Субсиндромальные (подпороговые формы), при которых имеют место некоторые, но не все необходимые для постановки диагноза критерии, встречаются еще у 2–5% людей. Таким образом, общая распространенность расстройств биполярного спектра составляет от 4 до 7% населения земного шара. Некоторые исследователи полагают, что в последние годы отмечается рост БАР, однако убедительных данных, подтверждающих это положение, пока не получено. По-видимому, более частая диагностика БАР во всем мире связана с другими факторами, например с его лучшей выявляемостью в медицинской сети и лучшей осведомленностью об основных симптомах БАР в обществе в целом [1].
В отличие от рекуррентной депрессии, которая у женщин встречается более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин, биполярное расстройство 1-го типа одинаково распространено у представителей обоих полов. Другие типы БАР (биполярное расстройство 2-го типа, биполярное расстройство с быстроциклическим течением) несколько чаще диагностируются у лиц женского пола.
БАР дебютирует значительно раньше, чем рекуррентная депрессия. Типичный возраст его начала приходится на 12–20 лет, при этом более ранний возраст ассоциируется с семейной отягощенностью заболеваниями биполярного спектра. У большинства пациентов БАР дебютирует с депрессивной фазы, а с возрастом вероятность наступления маниакальных состояний уменьшается. Первые эпизоды БАР чаще возникают в подростковом возрасте, во время которого поведение и эмоции человека претерпевают выраженные изменения, за которыми часто просматриваются симптомы БАР [2].
Дифференциальная диагностика маниакальных состояний
Хотя маниакальные и гипоманиакальные состояния встречаются преимущественно в структуре расстройств биполярного спектра, они также могут наблюдаться и при других заболеваниях (шизофрения, шизоаффективные расстройства, интоксикационные состояния и др.). Было показано, что у больных с БАР на долю депрессивных состояний приходится 68%, а на долю маниакальных состояний – 20% времени болезни (L.Judd, 2002).
В классической психиатрии маниакальный синдром описывался «маниакальной триадой», включающей повышенное настроение, ускорение ассоциативных процессов и чрезмерное стремление к деятельности. Современные диагностические критерии маниакального эпизода имеют четкие критерии. Его основным признаком в DSM-IV является длящийся не менее недели период повышенного настроения или раздражительности, который сопровождается тремя и более симптомами: идеи переоценки собственной личности; сокращение потребности во сне; ускоренная речь и повышенная разговорчивость; «скачка идей» или субъективное ощущение, что мысли текут быстро; повышенная отвлекаемость, т.е. быстрое переключение внимания; повышенная активность в разных сферах (на работе, в школе; гиперсексуальность) или психомоторная ажитация; повышенное стремление к деятельности, приносящей удовольствие (например, безудержные кутежи, ненужные покупки, сексуальные эксцессы).
Маниакальные состояния в 20–60% случаев сопровождаются психотическими симптомами: бредом, галлюцинациями и кататоническими расстройствами. В классическом варианте бредовые идеи тесно спаяны с маниакальным аффектом и представлены идеями величия от легкой переоценки своей личности до экспансивных идей мегаломанического характера. В рамках шизоаффективного расстройства выделяют два вида маниакальных состояний: маниакальные состояния с развитием острого чувственного бреда и мании с развитием онейроидно-кататонических расстройств [4]. При первом варианте выражен экстатический оттенок повышенного настроения, патетика, экзальтированность, многоречивость, на фоне которой возникает инсценировка с изменением восприятия окружающего и ощущением, что разыгрывается спектакль, главную роль в котором играет больной. Также возможно развитие антагонистического фантастического бреда, который может сопровождаться развитием вербальных псевдогаллюцинаций или конфабуляций фантастического содержания. При втором варианте развитию онейроида предшествуют состояния острого чувственного и острого фантастического бреда. Онейроидные расстройства экспансивного содержания могут занимать значительное место в картине маниакального приступа. Также могут встречаться кататонические расстройства в виде возбуждения, ступора или субступора.
Маниакальное расстройство в связи с употреблением ПАВ можно отличить от маниакального эпизода в структуре БАР на основании того факта, что употребление
ПАВ этиологически связано с нарушением настроения (DSM-IV). Маниакальные симптомы чаще всего встречаются в структуре наркотического опьянения, вызванного употреблением кокаина.
Кветиапин в лечении маниакальных состояний
Лечение острых состояний
Монотерапия острых маний кветиапином изучалась в трех исследованиях [6–8]. Во всех из них тяжесть состояния оценивалась с помощью шкалы мании Янга (YMRS) и составила 20 баллов и выше до начала лечения. Во все исследования включались больные с психотическими маниями и исключались пациенты с зависимостью от ПАВ. Эффективность проводимой терапии измерялась с помощью изменения показателей данной шкалы за различные промежутки времени. Продолжительность всех исследований составила 3 нед. В двух из них двойная слепая фаза была продлена еще на 9 нед, и ее общая длительность составила 12 нед [6, 7]. В третьем 3-недельном рандомизированном контролируемом исследовании изучался кветиапин XR (сероквель пролонг) [8].
Во всех исследованиях кветиапин был значительно эффективнее плацебо в лечении острых маниакальных состояний. Различия в редукции баллов по шкале YMRS между кветиапином и плацебо в исследованиях варьировали от 3,8 до 7,9 балла к концу 3-й недели и от 8,0 до 11,3 балла к 12-й неделе лечения.
Самый ранний день, когда активный препарат и плацебо различались между собой, может указать на начало его действия на симптомы мании. Было показано, что кветиапин XR (сероквель пролонг) демонстрирует значительное улучшение перед плацебо уже к 4-му дню терапии [8].
Известно, что респонс обычно определяется как снижение первоначальных показателей используемой шкалы на 50% и более или по пункту шкалы общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I) «выраженное или значительное улучшение». Различия в уровне респонса между активным веществом и плацебо в каждом отдельном исследовании позволяет оценить истинный респонс. Респонс при терапии кветиапином, измеряемый в плацебо-контролируемых исследованиях на основании изменения показателей шкалы YMRS, варьировал между 22 и 26% [6–8].
Однако у пациентов, признанных респондерами, все еще могут встречаться выраженные маниакальные симптомы, так как понятие респонса требует лишь 50% редукцию показателей измерительных шкал. Целью терапии должно быть достижение ремиссии, но до сих пор нет согласия в отношении того, что должно в него входить, и поэтому показатели ремиссии различаются в зависимости от того, что вкладывают в это понятие разные исследователи. В данных исследованиях ремиссией считалось достижение показателя 12 баллов и ниже по шкале YMRS. Используя этот критерий, уровни ремиссии к концу 3-й недели при лечении кветиапином были выше, чем у плацебо, в диапазоне от 4 до 25%, а к 12-й неделе терапии он варьировал между 23,3 и 35,5% [6, 7]. При сравнении кветиапина XR (сероквель пролонг) и плацебо уровень ремиссии к концу 3-й недели наблюдений был выше у активного препарата на 14% [8].
Во все исследования включались пациенты как с психотическими симптомами, так и без них. В целом величина улучшений по шкале YMRS была сравнима для 2 групп пациентов, и она существенно превосходила этот показатель для группы плацебо.
В одном из упомянутых исследований проводилось 3-недельное сравнение эффективности кветиапина и галоперидола. Препараты существенно не различались между собой в отношении уровня респонса или снижения баллов по шкале YMRS, однако частота экстрапирамидных побочных эффектов была значительно выше в группе галоперидола [7]. В другом исследовании, где сравнивалась монотерапия кветиапином и препаратами лития, была показана выраженная эффективность обоих препаратов в лечении острых маниакальных состояний [6].
Комбинация атипичного антипсихотика и нормотимика широко используется в клинической практике. Было показано, что до 80% пациентов с биполярными расстройствами получают комбинированную терапию [9]. В трех исследованиях сравнивалась комбинированная терапия нормотимиком и кветиапином, с одной стороны, и нормотимиком и плацебо – с другой [10, 11]. В двух исследованиях в качестве нормотимика использовался препарат лития, который пациенты получали в течение 3 [10] или 6 [11] нед.
В одной работе было показано, что кветиапин в сочетании с нормотимиком статистически достоверно превосходит комбинацию нормотимика с плацебо [10], в другом исследовании оно выражалось в количественном превосходстве [11]. Не удивительно, что анализ двух исследований [10, 11] показал, что снижение показателей шкалы YMRS в группе, получающей комбинированную терапию, было значительно более быстрым, чем в группе, получающей комбинацию нормотимика и плацебо [11]. Уровень респонса при использовании кветиапина вместе с нормотимиком был в среднем на 20% выше, чем при приеме нормотимика с плацебо, что говорит о клинически значимом преимуществе использования двух активных препаратов. В целом можно сделать вывод, что добавление кветиапина к нормотимическому препарату имеет дополнительное преимущество при лечении острых маниакальных состояний.
Обобщенный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований (n=403) показал, что уровень ремиссий к концу 3-й и к 12-й неделям был значительно выше в группе больных, получающих монотерапию кветиапином, чем в группе плацебо [12]. Анализ уровня ремиссий двух других рандомизированных исследований (n=370) также продемонстрировал преимущество комбинированной терапии кветиапином и препаратом лития/вальпроевой кислоты над монотерапией нормотимиком. Еще в одном обзоре было показано, что кветиапин значительно эффективнее плацебо, с одной стороны, и, по крайней мере, не уступает литию или галоперидолу в отношении редукции маниакальных состояний, с другой [13]. Таким образом, эффективность кветиапина, по-видимому, не зависит от изначальной тяжести маниакального состояния, наличия или отсутствия в их структуре психотических симптомов, а также связанной с лечением сомноленции [14].
Противорецидивная терапия
В нескольких исследованиях показана эффективность противорецидивной терапии кветиапином маниакальных приступов в рамках биполярного расстройства. В этих исследованиях пациенты, достигшие ремиссии во время купирующей фазы лечения кветиапином, продолжили прием активного препарата или были переведены на плацебо на этапе рандомизации. Когда у пациента возникал рецидив заболевания, он выбывал из исследования.
Была продемонстрирована эффективность противорецидивной терапии совместного использования кветиапина и нормотимика [15, 16]. В этих двух исследованиях приняли участие пациенты, находящиеся в состоянии ремиссии минимум 12 нед после завершения открытого исследования комбинированной терапии кветиапином и литием (или вальпроатом). На этапе рандомизации к нормотимическому препарату (литий или вальпроат) добавляли кветиапин или плацебо. Эти исследования показали, что комбинированная терапия кветиапином и нормотимиком была значительно эффективнее монотерапии нормотимиком в отношении предотвращения маниакальных эпизодов вне зависимости от того, какой аффект преобладал в начальном приступе. Процент рецидивов маниакальных или любых других аффективных эпизодов для группы кветиапина составил 19 или 20%, а для группы плацебо, соответственно, 49 и 52% после 105 нед терапии.
Кветиапин в лечении смешанных состояний и биполярного расстройства с быстроциклическим течением
Несмотря на то что смешанные состояния лишь в последнее время привлекают внимание исследователей, они являются выраженной клинической проблемой. Маниакальные состояния с сопутствующими депрессивными симптомами и раздражительностью (дисфорическая мания) в практике врача встречаются не реже, чем эпизоды веселой, или классической, мании. Недавно было показано, что наличие даже единичных депрессивных симптомов в структуре маниакальных состояний имеет значение для выбора терапии [17].
В уже упомянутом исследовании кветиапина XR (сероквель пролонг) также изучались пациенты со смешанными эпизодами. В группе активного препарата было обнаружено более значительное снижение маниакальных и депрессивных симптомов, чем в группе плацебо, в то время как количество спровоцированных лечением депрессивных состояний в 2 группах существенно не различалось [8].
В другом исследовании изучалась эффективность кветиапина у больных со смешанными состояниями в рамках биполярного расстройства 1-го типа, не ответивших на монотерапию нормотимическим средством (литий или вальпроат) в течение 2 мес [17]. Через 30 дней после начала комбинированной терапии у 56% больных состояние было оценено как «улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI-BP). Показатели шкалы CGI-BP демонстрировали улучшение как в отношении маниакальных симптомов, так и биполярного расстройства в целом. Добавление к терапии кветиапина ассоциировалось с уменьшением прежде всего таких симптомов, как бессонница, ажитации, раздражительность и нестабильность настроения.
Известно, что пациенты с быстроциклическим течением хуже поддаются монотерапии, чем больные с другими подтипами биполярного расстройства. В проспективном открытом исследовании была изучена эффективность кветиапина у 14 пациентов с маниакальными, гипоманиакальными и смешанными приступами в рамках быстроциклического биполярного расстройства [18]. Длительность приема препарата составила 112±33 дня. К концу исследования наблюдалась статистически достоверная редукция всех показателей шкал CGI-BP и YMRS, а также снижение частоты аффективных приступов разной полярности, что позволило авторам сделать вывод о возможной эффективности кветиапина у пациентов с быстроциклическим течением.
Возрастные аспекты
Существует сравнительно немного исследований, посвященных использованию психотропных средств у пожилых пациентов с биполярным расстройством. Известно, что соли лития в этом возрасте плохо переносятся, а карбамазепин и соли вальпроевой кислоты изучены недостаточно. Препаратами выбора у данного контингента больных могут считаться атипичные антипсихотики, которые доказали свою эффективность у более молодых пациентов и хорошо переносятся.
Анализ эффективности кветиапина при маниях у пациентов старше 55 лет показал, что его отличие от плацебо, согласно показателям шкалы YMRS, можно заметить уже на 4-й день лечения и оно увеличивается на всем протяжении исследования (84-й день) [20]. В более поздней работе этих же авторов сравнивалась эффективность и безопасность кветиапина у маниакальных пациентов старшей возрастной группы (55 лет и выше), с одной стороны, и у более молодых лиц, с другой. Согласно шкале YMRS улучшения в 2 возрастных группах отмечались практически одинаково и они значительно превосходили плацебо [21].
Нежелательные явления и переносимость
В обзоре исследований, посвященных использованию кветиапина при маниях, был сделан вывод, что препарат хорошо переносится, нежелательные явления встречаются нечасто [22], а процент выбываний из исследований составил 5,7%, что было сравнимо с аналогичным показателем в группе плацебо – 5,1% [23]. Уровень экстрапирамидных побочных эффектов для групп кветиапина и плацебо составил 12,9 и 13,1% соответственно [23]. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом кветиапина, были следующие: сонливость, сухость во рту и бессонница, а в более старшей возрастной группе к ним также добавлялись ортостатическая гипотензия, прибавка массы тела и головокружения [21].
Совместное применение кветиапина и нормотимика также хорошо переносилось, хотя было отмечено, что такие побочные эффекты, как прибавка массы тела, сонливость и головные боли, чаще встречались при комбинированной терапии, чем при использовании лишь одного нормотимика.
Прием кветиапина не приводил к повышению уровня пролактина. Дозозависимую ортостатическую гипотензию, которая чаще встречалась в начале терапии и у пожилых больных, можно было уменьшить путем постепенной титрации дозы. Потенциальное нежелательное влияние кветиапина на когнитивные функции, которое наблюдалось в группе здоровых людей пожилого возраста, в других исследованиях не подтвердилось. Так как кветиапин метаболизируется в печени, сопутствующее использование индукторов или ингибиторов печеночных ферментов требует осторожности. Например, кветиапин может снизить эффективность агонистов дофаминовых рецепторов, например леводопы, а назначение популярного в нашей стране тиоридазина (сонопакса) может значительно повысить клиренс кветиапина.
Кветиапин продемонстрировал свою эффективность в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при лечении острых маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства как в качестве монотерапии, так и в составе совместной терапии с другими препаратами. Комбинированная терапия маниакальных состояний (кветиапин и нормотимик) более предпочтительна, чем использование лишь одного нормотимика. В нескольких исследованиях показана противорецидивная эффективность кветиапина в отношении разных фаз биполярного расстройства, вне зависимости от полярности первого приступа (депрессивный/маниакальный), а также при смешанной структуре приступов и у больных с быстроциклическим течением. Кветиапин хорошо переносится больными разных возрастных групп, его прием ассоциируется с низким риском возникновения экстрапирамидных расстройств, а сопутствующего мониторирования гематологических показателей, электроэнцефалограммы, артериального давления и уровня пролактина при его назначении не требуется [24].
Недавно зарегистрированный в Российской Федерации препарат кветиапин XR (сероквель пролонг) применяется 1 раз в день и, согласно ряду исследований, в целом хорошо переносится; достигает статистически значимого превосходства над плацебо по редукции симптомов мании уже на 4-й день лечения, в том числе при психотических и смешанных состояниях. Вероятность достижения ремиссии маниакальных эпизодов при его использовании к концу 3-й недели составляет 55%, при этом не наблюдается индуцирования депрессивных состояний.
Сведения об авторе
Павличенко Алексей Викторович – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и мед. психологии РНИМУ
им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ. E-mail: apavlichenko76@gmail.com
Ключевые слова: кветиапин, кветиапин XR, маниакальные состояния, биполярное расстройство.
Quetiapin and quetiapin XR in the treatment of bipolar mania
A.V.Pavlichenko
Department of Psychiatry and Medical Psychology, Russian National Research Medical University, Moscow
Summary. A systematic literature overview of treatment of bipolar mania by quetiapine has been examined. Evidence indicates that combination of quetiapine and mood stabilizer is more effective than a mood stabilizer alone in the management of manic episodes. Quetiapine XR observed a significant improvement over placebo as early as 4 day and was effective in bipolar mania with and without psychotic features and in the mixed episodes. Quetiapine and quetiapine XR demonstrate a consistent safety and tolerability profile in adults and elderly patients.
Key words: quetiapine, quetiapine XR, bipolar mania, treatment.
Эпидемиология биполярного аффективного расстройства
По данным разных эпидемиологических исследований, риск развития в течение жизни биполярного аффективного расстройства (БАР) 1-го типа составляет приблизительно 1%, биполярного расстройства 2-го типа – 1,1% популяции. Субсиндромальные (подпороговые формы), при которых имеют место некоторые, но не все необходимые для постановки диагноза критерии, встречаются еще у 2–5% людей. Таким образом, общая распространенность расстройств биполярного спектра составляет от 4 до 7% населения земного шара. Некоторые исследователи полагают, что в последние годы отмечается рост БАР, однако убедительных данных, подтверждающих это положение, пока не получено. По-видимому, более частая диагностика БАР во всем мире связана с другими факторами, например с его лучшей выявляемостью в медицинской сети и лучшей осведомленностью об основных симптомах БАР в обществе в целом [1].
В отличие от рекуррентной депрессии, которая у женщин встречается более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин, биполярное расстройство 1-го типа одинаково распространено у представителей обоих полов. Другие типы БАР (биполярное расстройство 2-го типа, биполярное расстройство с быстроциклическим течением) несколько чаще диагностируются у лиц женского пола.
БАР дебютирует значительно раньше, чем рекуррентная депрессия. Типичный возраст его начала приходится на 12–20 лет, при этом более ранний возраст ассоциируется с семейной отягощенностью заболеваниями биполярного спектра. У большинства пациентов БАР дебютирует с депрессивной фазы, а с возрастом вероятность наступления маниакальных состояний уменьшается. Первые эпизоды БАР чаще возникают в подростковом возрасте, во время которого поведение и эмоции человека претерпевают выраженные изменения, за которыми часто просматриваются симптомы БАР [2].
Дифференциальная диагностика маниакальных состояний
Хотя маниакальные и гипоманиакальные состояния встречаются преимущественно в структуре расстройств биполярного спектра, они также могут наблюдаться и при других заболеваниях (шизофрения, шизоаффективные расстройства, интоксикационные состояния и др.). Было показано, что у больных с БАР на долю депрессивных состояний приходится 68%, а на долю маниакальных состояний – 20% времени болезни (L.Judd, 2002).
В классической психиатрии маниакальный синдром описывался «маниакальной триадой», включающей повышенное настроение, ускорение ассоциативных процессов и чрезмерное стремление к деятельности. Современные диагностические критерии маниакального эпизода имеют четкие критерии. Его основным признаком в DSM-IV является длящийся не менее недели период повышенного настроения или раздражительности, который сопровождается тремя и более симптомами: идеи переоценки собственной личности; сокращение потребности во сне; ускоренная речь и повышенная разговорчивость; «скачка идей» или субъективное ощущение, что мысли текут быстро; повышенная отвлекаемость, т.е. быстрое переключение внимания; повышенная активность в разных сферах (на работе, в школе; гиперсексуальность) или психомоторная ажитация; повышенное стремление к деятельности, приносящей удовольствие (например, безудержные кутежи, ненужные покупки, сексуальные эксцессы).
Маниакальные состояния в 20–60% случаев сопровождаются психотическими симптомами: бредом, галлюцинациями и кататоническими расстройствами. В классическом варианте бредовые идеи тесно спаяны с маниакальным аффектом и представлены идеями величия от легкой переоценки своей личности до экспансивных идей мегаломанического характера. В рамках шизоаффективного расстройства выделяют два вида маниакальных состояний: маниакальные состояния с развитием острого чувственного бреда и мании с развитием онейроидно-кататонических расстройств [4]. При первом варианте выражен экстатический оттенок повышенного настроения, патетика, экзальтированность, многоречивость, на фоне которой возникает инсценировка с изменением восприятия окружающего и ощущением, что разыгрывается спектакль, главную роль в котором играет больной. Также возможно развитие антагонистического фантастического бреда, который может сопровождаться развитием вербальных псевдогаллюцинаций или конфабуляций фантастического содержания. При втором варианте развитию онейроида предшествуют состояния острого чувственного и острого фантастического бреда. Онейроидные расстройства экспансивного содержания могут занимать значительное место в картине маниакального приступа. Также могут встречаться кататонические расстройства в виде возбуждения, ступора или субступора.
Маниакальное расстройство в связи с употреблением ПАВ можно отличить от маниакального эпизода в структуре БАР на основании того факта, что употребление
ПАВ этиологически связано с нарушением настроения (DSM-IV). Маниакальные симптомы чаще всего встречаются в структуре наркотического опьянения, вызванного употреблением кокаина.
Кветиапин в лечении маниакальных состояний
Лечение острых состояний
Монотерапия острых маний кветиапином изучалась в трех исследованиях [6–8]. Во всех из них тяжесть состояния оценивалась с помощью шкалы мании Янга (YMRS) и составила 20 баллов и выше до начала лечения. Во все исследования включались больные с психотическими маниями и исключались пациенты с зависимостью от ПАВ. Эффективность проводимой терапии измерялась с помощью изменения показателей данной шкалы за различные промежутки времени. Продолжительность всех исследований составила 3 нед. В двух из них двойная слепая фаза была продлена еще на 9 нед, и ее общая длительность составила 12 нед [6, 7]. В третьем 3-недельном рандомизированном контролируемом исследовании изучался кветиапин XR (сероквель пролонг) [8].
Во всех исследованиях кветиапин был значительно эффективнее плацебо в лечении острых маниакальных состояний. Различия в редукции баллов по шкале YMRS между кветиапином и плацебо в исследованиях варьировали от 3,8 до 7,9 балла к концу 3-й недели и от 8,0 до 11,3 балла к 12-й неделе лечения.
Самый ранний день, когда активный препарат и плацебо различались между собой, может указать на начало его действия на симптомы мании. Было показано, что кветиапин XR (сероквель пролонг) демонстрирует значительное улучшение перед плацебо уже к 4-му дню терапии [8].
Известно, что респонс обычно определяется как снижение первоначальных показателей используемой шкалы на 50% и более или по пункту шкалы общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I) «выраженное или значительное улучшение». Различия в уровне респонса между активным веществом и плацебо в каждом отдельном исследовании позволяет оценить истинный респонс. Респонс при терапии кветиапином, измеряемый в плацебо-контролируемых исследованиях на основании изменения показателей шкалы YMRS, варьировал между 22 и 26% [6–8].
Однако у пациентов, признанных респондерами, все еще могут встречаться выраженные маниакальные симптомы, так как понятие респонса требует лишь 50% редукцию показателей измерительных шкал. Целью терапии должно быть достижение ремиссии, но до сих пор нет согласия в отношении того, что должно в него входить, и поэтому показатели ремиссии различаются в зависимости от того, что вкладывают в это понятие разные исследователи. В данных исследованиях ремиссией считалось достижение показателя 12 баллов и ниже по шкале YMRS. Используя этот критерий, уровни ремиссии к концу 3-й недели при лечении кветиапином были выше, чем у плацебо, в диапазоне от 4 до 25%, а к 12-й неделе терапии он варьировал между 23,3 и 35,5% [6, 7]. При сравнении кветиапина XR (сероквель пролонг) и плацебо уровень ремиссии к концу 3-й недели наблюдений был выше у активного препарата на 14% [8].
Во все исследования включались пациенты как с психотическими симптомами, так и без них. В целом величина улучшений по шкале YMRS была сравнима для 2 групп пациентов, и она существенно превосходила этот показатель для группы плацебо.
В одном из упомянутых исследований проводилось 3-недельное сравнение эффективности кветиапина и галоперидола. Препараты существенно не различались между собой в отношении уровня респонса или снижения баллов по шкале YMRS, однако частота экстрапирамидных побочных эффектов была значительно выше в группе галоперидола [7]. В другом исследовании, где сравнивалась монотерапия кветиапином и препаратами лития, была показана выраженная эффективность обоих препаратов в лечении острых маниакальных состояний [6].
Комбинация атипичного антипсихотика и нормотимика широко используется в клинической практике. Было показано, что до 80% пациентов с биполярными расстройствами получают комбинированную терапию [9]. В трех исследованиях сравнивалась комбинированная терапия нормотимиком и кветиапином, с одной стороны, и нормотимиком и плацебо – с другой [10, 11]. В двух исследованиях в качестве нормотимика использовался препарат лития, который пациенты получали в течение 3 [10] или 6 [11] нед.
В одной работе было показано, что кветиапин в сочетании с нормотимиком статистически достоверно превосходит комбинацию нормотимика с плацебо [10], в другом исследовании оно выражалось в количественном превосходстве [11]. Не удивительно, что анализ двух исследований [10, 11] показал, что снижение показателей шкалы YMRS в группе, получающей комбинированную терапию, было значительно более быстрым, чем в группе, получающей комбинацию нормотимика и плацебо [11]. Уровень респонса при использовании кветиапина вместе с нормотимиком был в среднем на 20% выше, чем при приеме нормотимика с плацебо, что говорит о клинически значимом преимуществе использования двух активных препаратов. В целом можно сделать вывод, что добавление кветиапина к нормотимическому препарату имеет дополнительное преимущество при лечении острых маниакальных состояний.
Обобщенный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований (n=403) показал, что уровень ремиссий к концу 3-й и к 12-й неделям был значительно выше в группе больных, получающих монотерапию кветиапином, чем в группе плацебо [12]. Анализ уровня ремиссий двух других рандомизированных исследований (n=370) также продемонстрировал преимущество комбинированной терапии кветиапином и препаратом лития/вальпроевой кислоты над монотерапией нормотимиком. Еще в одном обзоре было показано, что кветиапин значительно эффективнее плацебо, с одной стороны, и, по крайней мере, не уступает литию или галоперидолу в отношении редукции маниакальных состояний, с другой [13]. Таким образом, эффективность кветиапина, по-видимому, не зависит от изначальной тяжести маниакального состояния, наличия или отсутствия в их структуре психотических симптомов, а также связанной с лечением сомноленции [14].
Противорецидивная терапия
В нескольких исследованиях показана эффективность противорецидивной терапии кветиапином маниакальных приступов в рамках биполярного расстройства. В этих исследованиях пациенты, достигшие ремиссии во время купирующей фазы лечения кветиапином, продолжили прием активного препарата или были переведены на плацебо на этапе рандомизации. Когда у пациента возникал рецидив заболевания, он выбывал из исследования.
Была продемонстрирована эффективность противорецидивной терапии совместного использования кветиапина и нормотимика [15, 16]. В этих двух исследованиях приняли участие пациенты, находящиеся в состоянии ремиссии минимум 12 нед после завершения открытого исследования комбинированной терапии кветиапином и литием (или вальпроатом). На этапе рандомизации к нормотимическому препарату (литий или вальпроат) добавляли кветиапин или плацебо. Эти исследования показали, что комбинированная терапия кветиапином и нормотимиком была значительно эффективнее монотерапии нормотимиком в отношении предотвращения маниакальных эпизодов вне зависимости от того, какой аффект преобладал в начальном приступе. Процент рецидивов маниакальных или любых других аффективных эпизодов для группы кветиапина составил 19 или 20%, а для группы плацебо, соответственно, 49 и 52% после 105 нед терапии.
Кветиапин в лечении смешанных состояний и биполярного расстройства с быстроциклическим течением
Несмотря на то что смешанные состояния лишь в последнее время привлекают внимание исследователей, они являются выраженной клинической проблемой. Маниакальные состояния с сопутствующими депрессивными симптомами и раздражительностью (дисфорическая мания) в практике врача встречаются не реже, чем эпизоды веселой, или классической, мании. Недавно было показано, что наличие даже единичных депрессивных симптомов в структуре маниакальных состояний имеет значение для выбора терапии [17].
В уже упомянутом исследовании кветиапина XR (сероквель пролонг) также изучались пациенты со смешанными эпизодами. В группе активного препарата было обнаружено более значительное снижение маниакальных и депрессивных симптомов, чем в группе плацебо, в то время как количество спровоцированных лечением депрессивных состояний в 2 группах существенно не различалось [8].
В другом исследовании изучалась эффективность кветиапина у больных со смешанными состояниями в рамках биполярного расстройства 1-го типа, не ответивших на монотерапию нормотимическим средством (литий или вальпроат) в течение 2 мес [17]. Через 30 дней после начала комбинированной терапии у 56% больных состояние было оценено как «улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI-BP). Показатели шкалы CGI-BP демонстрировали улучшение как в отношении маниакальных симптомов, так и биполярного расстройства в целом. Добавление к терапии кветиапина ассоциировалось с уменьшением прежде всего таких симптомов, как бессонница, ажитации, раздражительность и нестабильность настроения.
Известно, что пациенты с быстроциклическим течением хуже поддаются монотерапии, чем больные с другими подтипами биполярного расстройства. В проспективном открытом исследовании была изучена эффективность кветиапина у 14 пациентов с маниакальными, гипоманиакальными и смешанными приступами в рамках быстроциклического биполярного расстройства [18]. Длительность приема препарата составила 112±33 дня. К концу исследования наблюдалась статистически достоверная редукция всех показателей шкал CGI-BP и YMRS, а также снижение частоты аффективных приступов разной полярности, что позволило авторам сделать вывод о возможной эффективности кветиапина у пациентов с быстроциклическим течением.
Возрастные аспекты
Существует сравнительно немного исследований, посвященных использованию психотропных средств у пожилых пациентов с биполярным расстройством. Известно, что соли лития в этом возрасте плохо переносятся, а карбамазепин и соли вальпроевой кислоты изучены недостаточно. Препаратами выбора у данного контингента больных могут считаться атипичные антипсихотики, которые доказали свою эффективность у более молодых пациентов и хорошо переносятся.
Анализ эффективности кветиапина при маниях у пациентов старше 55 лет показал, что его отличие от плацебо, согласно показателям шкалы YMRS, можно заметить уже на 4-й день лечения и оно увеличивается на всем протяжении исследования (84-й день) [20]. В более поздней работе этих же авторов сравнивалась эффективность и безопасность кветиапина у маниакальных пациентов старшей возрастной группы (55 лет и выше), с одной стороны, и у более молодых лиц, с другой. Согласно шкале YMRS улучшения в 2 возрастных группах отмечались практически одинаково и они значительно превосходили плацебо [21].
Нежелательные явления и переносимость
В обзоре исследований, посвященных использованию кветиапина при маниях, был сделан вывод, что препарат хорошо переносится, нежелательные явления встречаются нечасто [22], а процент выбываний из исследований составил 5,7%, что было сравнимо с аналогичным показателем в группе плацебо – 5,1% [23]. Уровень экстрапирамидных побочных эффектов для групп кветиапина и плацебо составил 12,9 и 13,1% соответственно [23]. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом кветиапина, были следующие: сонливость, сухость во рту и бессонница, а в более старшей возрастной группе к ним также добавлялись ортостатическая гипотензия, прибавка массы тела и головокружения [21].
Совместное применение кветиапина и нормотимика также хорошо переносилось, хотя было отмечено, что такие побочные эффекты, как прибавка массы тела, сонливость и головные боли, чаще встречались при комбинированной терапии, чем при использовании лишь одного нормотимика.
Прием кветиапина не приводил к повышению уровня пролактина. Дозозависимую ортостатическую гипотензию, которая чаще встречалась в начале терапии и у пожилых больных, можно было уменьшить путем постепенной титрации дозы. Потенциальное нежелательное влияние кветиапина на когнитивные функции, которое наблюдалось в группе здоровых людей пожилого возраста, в других исследованиях не подтвердилось. Так как кветиапин метаболизируется в печени, сопутствующее использование индукторов или ингибиторов печеночных ферментов требует осторожности. Например, кветиапин может снизить эффективность агонистов дофаминовых рецепторов, например леводопы, а назначение популярного в нашей стране тиоридазина (сонопакса) может значительно повысить клиренс кветиапина.
Кветиапин продемонстрировал свою эффективность в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при лечении острых маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства как в качестве монотерапии, так и в составе совместной терапии с другими препаратами. Комбинированная терапия маниакальных состояний (кветиапин и нормотимик) более предпочтительна, чем использование лишь одного нормотимика. В нескольких исследованиях показана противорецидивная эффективность кветиапина в отношении разных фаз биполярного расстройства, вне зависимости от полярности первого приступа (депрессивный/маниакальный), а также при смешанной структуре приступов и у больных с быстроциклическим течением. Кветиапин хорошо переносится больными разных возрастных групп, его прием ассоциируется с низким риском возникновения экстрапирамидных расстройств, а сопутствующего мониторирования гематологических показателей, электроэнцефалограммы, артериального давления и уровня пролактина при его назначении не требуется [24].
Недавно зарегистрированный в Российской Федерации препарат кветиапин XR (сероквель пролонг) применяется 1 раз в день и, согласно ряду исследований, в целом хорошо переносится; достигает статистически значимого превосходства над плацебо по редукции симптомов мании уже на 4-й день лечения, в том числе при психотических и смешанных состояниях. Вероятность достижения ремиссии маниакальных эпизодов при его использовании к концу 3-й недели составляет 55%, при этом не наблюдается индуцирования депрессивных состояний.
Сведения об авторе
Павличенко Алексей Викторович – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и мед. психологии РНИМУ
им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ. E-mail: apavlichenko76@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 543–52.
2. Yatham L, Mahli G. Epidemiology, in Bipolar Disorder, Oxford University Press 2011; p. 17–20.
3. Akiskal HS. The scope of Bipolar disorder in Bipolar Psychopharmacotherapy. Willey-Blackwell 2011; p. 1–8.
4. Тиганов А.С. Аффективные синдромы в кн. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1999; 1: 47–9.
5. Мосолов С.Н. Клиника и терапия маниакальных и смешанных состояний в кн.: Биполярное аффективное расстройство. М.: Медпресс-информ, 2008; с. 62–127.
6. Bowden CL, Grunze H, Mullen J. A randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 111–21.
7. McIntyre RS, Brecher M, Paulsson B. Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania – a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharm 2005; 15: 573–85.
8. Cutler A, Early W et al. Effectiveness of extended-release formulation of quetiapin as monotherapy for the treatment of acute bipolar mania. Int J Neuropsychopharm 2008; 11 (Suppl. 1): 184–5.
9. Miller DS, Yatham LN, Lam RW. Comparative efficacy of typical and atypical antipsychotics as add-on therapy to mood stabilizers in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 2001; 62: 975–80.
10. Sachs G, Chengappa KN, Suppes T. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2004; 6: 21–3.
11. Yatham LN, Vieta E. A double blind, randomized, placebo-controlled trial of quetiapine as an add-on therapy to lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 212–20.
12. Ketter TA, Jones M, Paulsson B. Rates of remission/euthymia with quetiapine monotherapy compared with placebo in patients with acute mania. J Affect Disord 2007; 100 (Suppl. 1): 45–53.
13. Brahm NC, Gutierres SL. Quetiapine for acute mania in bipolar disorder. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: 1045–53.
14. McIntyre RS, Konarsky J. Quetiapine in the treatment of acute bipolar mania. J Affect Disord 2007; 100 (Suppl. 1): S5–S14.
15. Vieta E, Suppes T, Eggens I. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 109: 251–63.
16. Suppes T, Vieta E. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex. Am J Psychiatry 2009; 166: 476–88.
17. Sokolski KN, Denson TF. Adjunctive quetiapine in bipolar patients partially responsive to lithium or valproate. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 863–6.
18. Vieta E, Parramon G. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord 2002; 4: 335–40.
19. Langosch JM, Drieling T, Biedermann NC. Efficacy of quetiapine monotherapy in rapid-cycling bipolar disorder in comparison with sodium valproate. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 555–60.
20. Sajatovic M, Bingham CR. Bipolar disorder in older adult inpatients. J Nerv Ment Dis 2005; 193: 417–9.
21. Sajatovic M, Calabrese JR, Mullen J. Quetiapine for the treatment of bipolar mania in older adults. Bipolar Disord 2008; 10: 662–71.
22. Adler CM, Fleck DE, Brecher M. Safety and tolerability of quetiapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder. J Affect Disord 2007; 100 (Suppl. 1): 15–22.
23. Vieta E, Mullen J, Brecher M. Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international, double-blind, randomised, placebo-controlled studies. Curr Med Res Opin 2005; 21: 923–34.
24. Kunz M, Nyberg S. Quetiapine in Bipolar Disorder, in Bipolar Psychopharmacotherapy, Willey-Blackwell 2011; p. 193–222.