Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2012

Резюме. Публикация представляет собой обзор сообщений, представленных на научно-практической конференции «Аффективные расстройства – междисциплинарная проблема. Новые возможности в диагностике, лечении и профилактике». Рассматривается роль s1-рецепторов в генезе депрессивных нарушений.
Ключевые слова: депрессивное расстройство, s-рецепторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,
флувоксамин.
Affective disorders – interdisciplinary problem. New approaches in the diagnosis,
treatment and prevention (review of conference materials)
T.S.Syunyakov
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology RAMS
Summary. This publication is the review of oral presentations that had been presented on the conference «Affective disorders – interdisciplinary problem. New approaches in the diagnosis, treatment and prevention». The role of s1-receptors in pathogenetic mechanisms of depressive disorder is evaluated.
Key words: depressive disorder, s-receptors, selective serotonin reuptake inhibitors, fluboxamine.
18 февраля 2012 г. в Москве состоялась организованная Российским обществом психиатров (РОП) научно-практическая конференция «Аффективные расстройства – междисциплинарная проблема. Новые возможности в диагностике, лечении и профилактике». В рамках данной конференции компанией «Abbott» был организован симпозиум с участием ведущих иностранных и российских специалистов в области лечения аффективных расстройств. Содержательная часть симпозиума состояла из вступительного слова председателя – профессора РОП Николая Григорьевича Незнанова и трех докладов: сообщения Кенжи Хашимото, профессора отделения клинических нейронаук Центра судебно-медицинской психиатрии Университета Тиба в Японии, профессора НИИ Психиатрии Минздравсоцразвития РФ Сергея Николаевича Мосолова и оригинального доклада почетного профессора Суррейского Университета Яна Хиндмарча. Следует отметить, что данные зарубежных докладчиков во многом перекликались с представленными в июле 2008 г. на 26-м конгрессе CINP в Мюнхене [1]. В этой связи, дабы не повторять уже сказанное, основной акцент будет сделан на новых исследованиях и на более детальной проработке прежних.
В своем приветствии председатель конференции Н.Г.Незнанов очертил общие вопросы, связанные с депрессией, и с сожалением отметил, что в этой области существует множество проблем не только психиатрических, но общемедицинских, психологических и социальных. Более того, тяжелые депрессии являются одной из основных причин потери трудоспособности, а если учитывать коморбидные расстройства (злоупотребление алкоголем, сердечно-сосудистые расстройства) и условия ограниченности медицинского обеспечения, изолированности психиатрии как дисциплины, то можно ожидать, что этот показатель существенно возрастет. Созвучно с этим прозвучал призыв отойти от практики рассматривать депрессию как сугубо психиатрическую проблему и признать ее системным заболеванием, которое отражается на состоянии всех систем организма. Отдельно, в свете работ B.Leonard, был затронут вопрос о связи депрессии и хронического воспаления, которое благодаря персистирующей гиперкортизолемии приводит к когнитивному снижению. Тем не менее председатель отметил, что аспект когнитивных нарушений не является специфическим для депрессивных расстройств, поскольку в той или иной мере они присутствуют при различной патологии. При этом их значимость обусловлена тем, что они в значительной мере связаны с социальной дезадаптацией, а следовательно, дифференцированное изучение когнитивных нарушений должно развиваться. Сообщение профессора Хашимото было озаглавлено «Значение s1-рецепторов в развитии клинических эффектов флувоксамина». В преамбуле докладчик отметил, что, несмотря на то что все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют одинаковый основной механизм действия, палитра их фармакологических эффектов значительно варьирует. В качестве одного из объяснений этого может выступать различная способность антидепрессантов этой группы взаимодействовать с s1-рецепторами. В частности, обладающие наибольшим сродством с ними флувоксамин и сертралин противоположны по своей активности: если первый является агонистом s1-рецепторов, то второй выступает в роли антагониста. Переходя к функциональному значению активации или блокады s1-рецепторов, профессор Хашимото отметил, что они регулируют глутаматергическую систему за счет модулирования активности NMDA-рецепторов, могут взаимодействовать с широким кругом нейротрансмиттеров и играют роль в патофизиологических механизмах нервно-психических нарушений. Рассматривая публикации последних лет, докладчик сообщил, что s1-рецепторы являются в то же время и шаперонами (белковыми молекулами, помогающими другим протеинам занимать правильную пространственную конфигурацию). Большая концентрация s-рецепторов обнаруживается в области эндоплазматического ретикулума, примыкающего к митохондриям, благодаря чему они могут влиять на процессы образования аденозинтрифосфорной кислоты, но могут мигрировать и на поверхность клеток. В нормальных условиях s-рецепторы находятся в неактивной форме: они образуют комплекс с другим шаперонным белком BiP. При воздействии на клетку стрессовых факторов (при снижении концентрации ионов Ca2+ в митохондриях) комплекс диффундирует и приобретает шаперонную активность, благодаря которой обеспечивается приток кальция и выживание клетки. Кроме того, изменение активности комплекса может происходить под воздействием лиганда. Так, агонисты (дегидроэпиандростерон, флувоксамин) вызывают диффузию комплекса s1-рецептора и BiP, тогда как антагонисты (прогестерон, галоперидол), наоборот, затрудняют ее. На гистологическом уровне активация s1-рецепторов приводит к усилению индуцированного фактором роста нервов (NGF) образования аксонов, что может лежать в основе наблюдающегося при действии флувоксамина ремоделирования нейронов головного мозга и восстановления нарушенной при депрессии нейропластичности. В качестве подтверждения были приведены данные экспериментальной работы, в которой пароксетин и сертралин при повышении их концентрации в отличие от флувоксамина не вызывали усиления роста нервов под действием NGF, а в высоких концентрациях вызывали нейротоксическое действие. В дальнейшем профессор Хашимото осветил данные собственных нейровизуализационных исследований, доказывающих, что флувоксамин связывается с s1-рецепторами головного мозга человека in vivo в дозозависимой манере, и рассмотрел преимущества использования препарата при терапии психотических форм депрессий. Так, по данным F.Gatti и соавт. [2], монотерапия флувоксамином оказалась эффективной у 84% больных бредовой депрессией. Сопоставимый показатель эффективности (79%) был продемонстрирован и в двойных слепых условиях другой группой авторов [3], причем эффективность препарата сравнения венлафаксина при этих формах болезни оказалась ниже (58%). Такое преимущество флувоксамина при бредовых формах депрессии может быть связано с его влиянием на s1-рецепторы. Показательными в этом плане стали представленные профессором Хашимото данные опубликованного сообщения о случае [4] пациента, у которого перевод с флувоксамина на сертралин (антагонист s1-рецепторов) ассоциировался с усилением психотической симптоматики, редуцировавшейся через 1 нед после возобновления приема флувоксамина (фактически мы имеем дело с достоверной фармакологической пробой re-challenge). Заключительная часть доклада профессора Хашимото была посвящена рассмотрению других возможных областей применения агониста s1-рецепторов флувоксамина: при делириозных состояниях на фоне различных соматических и неврологических заболеваний и акатизии, ассоциированной с приемом атипичных антипсихотиков. Отдельного внимания заслуживает сформулированная докладчиком гипотеза, базирующаяся на результатах собственного экспериментального моделирования когнитивных расстройств при помощи введения фенциклидина в тесте на эксплоративное предпочтение и данных нескольких клинических работ о возможной профилактической эффективности флувоксамина при синдроме риска психоза, когда у больных уже выявляются нарушения в когнитивной сфере.
Затем слово взял профессор Ян Хиндмарч с докладом «Когнитивные функции, стресс и роль агонистов s1-рецепторов». Свое сообщение он попытался раскрыть в непривычном для унаследовавшей традиции классической немецкой школы отечественной психиатрии ключе. Начав с рассмотрения исторического аспекта развития учения о когнитивных функциях и противопоставления психологических концепций биологическим, исходя из воззрений Bradley и Mathews [5] о том, что генетическая предрасположенность вносит лишь 40% вклад в формирование депрессий, докладчик отошел от моноаминовой теории аффективных расстройств и постулировал, что основой для их возникновения является предшествующий опыт и прежде всего вытекающие из него аберрантные когнитивные процессы, которые по сути представляют собой мальадаптивный паттерн взаимодействия с окружением и неправильную картину мира. Выстраивая дальнейшую цепочку рассуждений и привлекая данные о том, что когнитивные нарушения через ассоциированный стресс сами по себе вызывают нейроанатомические изменения в гиппокампе, фронтальной коре и миндалевидных телах (и это является субстратом, с которым работает когнитивно-поведенческая терапия), Хиндмарч привел свое видение возникающего при депрессивных расстройствах порочного круга, в котором происходящие события ложатся на генетическую основу, воспитание, социальное окружение и приводят к когнитивным нарушениям (т.е. в понимании автора – к выработке неправильной, мальадаптивной картины мира). Это, в свою очередь, вызывает неспособность к адекватной интерпретации перенесенного опыта, формированию стресса и тревожно-депрессивного мышления и поведения. Вслед за этим происходят структурные изменения в головном мозге, усугубляющие когнитивную дисфункцию, что означает замыкание данного цикла.
Утверждаемая докладчиком ведущая роль когнитивных расстройств и нарушений нейрогенеза в формировании аффективных нарушений предполагает, что именно они должны являться мишенью для эффективных антидепрессантов, а последующие рассуждения разворачиваются вокруг проблемы когнитивной и поведенческой токсичности имеющихся в нашем арсенале тимоаналептиков, поскольку ни один из них не лишен нежелательного взаимодействия с рецепторами, опосредующими возникновение побочных эффектов (антигистаминные, a1-адренергические, антихолинергические влияния). Помимо этого, с позиций неблагоприятного влияния на когнитивные функции рассматриваются гиперстимулирующий и седативный эффекты антидепрессантов. Так, все трициклические антидепрессанты вызывают торможение когнитивных процессов, а большая часть СИОЗС и венлафаксин приводят к повышению вигилитета и вызывают избыточную активацию, также отрицательно сказывающуюся на когнитивном функционировании, а наиболее сбалансированным по этим параметрам лекарственным препаратом называется флувоксамин. Оставшаяся часть доклада была посвящена рассмотрению уникального положения флувоксамина, которое проистекает из его способности активировать s1-рецепторы, восстанавливать когнитивные нарушения и, таким образом, разрывать порочный патогенетический круг, лежащий у истоков расстройств, связанных со стрессом, – депрессий и тревоги. Выступление следующего докладчика, профессора С.Н.Мосолова, скорее приобрело форму лекции и оказалось очень содержательным и насыщенным. Оно называлось «Современные антидепрессанты: от механизма действия к клинической эффективности». В отведенное время просто не представлялось возможным детально осветить все затронутые проблемы, и это нашло отражение в том, что в презентации содержалось гораздо больше информации, нежели могло быть проговорено докладчиком и может уложиться в формат данного краткого сообщения. Начав с общих представлений о клиническом и социально-экономическом бремени депрессий, профессор Мосолов перешел к оценке прогресса современной психофармакологии и озвучил, что современная классификация тимоаналептиков зашла в тупик, поскольку складывается ситуация, когда многие отдельные группы антидепрессантов представлены всего лишь одним препаратом. В этой связи он представил новую классификацию, предложенную Nutt и адаптированную докладчиком, ориентированную на механизм действия препаратов:
1. Ингибиторы ферментов (ингибиторы моноаминоксидазы).
2. Ингибиторы механизма обратного захвата.
2.1. Моноцелевые.
2.1.1. Серотонина (СИОЗС).
2.1.2. Норадреналина (ребоксетин).
2.2. Мультицелевые.
2.2.1. Серотонина и норадреналина.
2.2.1.1. Неспецифичные (например, трициклические антидепрессанты).
2.2.1.2. Специфичные (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина).
2.2.2. Дофамина и норадреналина (бупропион).
3. Препараты, действующие на рецепторные мишени (агонисты или антагонисты – тразодон, миртазапин, агомелатин).
4. Мультимодальные средства (нефазодон, вилазодон, возможно, некоторые атипичные антипсихотики и флувоксамин).
В дальнейшем профессор С.Н.Мосолов разобрал требования, предъявляемые к «идеальному» антидепрессанту (к которым относятся мощность, широта и быстрота наступления терапевтического действия, хорошая переносимость, в том числе отсутствие риска при передозировке, сбалансированность соотношения седативных и стимулирующих свойств, возможность длительного применения без формирования привыкания и риска индукции мании и др.), механизмы повышения эффективности существующих препаратов этого класса и перспективные направления разработки новых (с привлечением агонистических в отношении s1- и серотониновых рецепторов a1-подтипа, антагонистических в отношении глюкокортикоидных, CRH, нейрокининовых и глутаматергических рецепторов и ингибирования ферментов: циклооксигеназы 2-го типа, гликогенсинтазы киназы 3-го типа и пируватдегидрогеназы киназы 4-го типа). Затем докладчик перешел к рассмотрению биологических моделей аффективных расстройств: моноаминовой, стресс-уязвимости, снижения нейропластичности мозга, нейродегенерации и хронобиологической, с упором на значение s1-рецепторов. В рамках расширенной моноаминовой теории, как отметил Сергей Николаевич, эти рецепторы регулируют активность не только моноаминовых нейротрансмиттеров, но и NMDA-рецепторов, которые, в свою очередь, через влияния на NGF и нейротрофный фактор мозга (BDNF) участвуют в нейротрофических и нейропластических процессах головного мозга. Кроме того, активация s-рецепторов на уровне цитокинов и взаимодействия с факторами стрессовой системы препятствуют воспалительным процессам, ассоциирующимся с нейродегенерацией, также, согласно последним данным, вовлеченной в патогенетические механизмы депрессии. В завершение патогенетического раздела лекции вкратце было затронуто понятие об эндофенотипах, которое позволяет получить синтетический взгляд и рассмотреть биологические основы во взаимосвязи с клинической картиной. Клинический раздел начался с рассмотрения места депрессивных расстройств в современных диагностических системах, которые, как отметил докладчик, к сожалению, дают приблизительное представление о заболевании. При этом подмена вычленения целостной структуры депрессии поиском набора более или менее специфических критериев приводит к ситуации, когда в клинические исследования отбирается гетерогенная популяция.
А это, в свою очередь, может являться одной из причин наблюдающегося в последние 20 лет увеличения частоты случаев плацебо-ответа, что снижает наши возможности доказать эффективность новых антидепрессантов, в связи с чем многие потенциально хорошие лекарственные средства могли быть безвозвратно утрачены для клинического применения.
Другой насущной проблемой терапии депрессивных расстройств является отсутствие сколь-либо достоверных предикторов эффективности, спрогнозировать которую представляется возможным лишь у каждого второго пациента. С другой стороны, хорошо известно, что наличие резидуальной симптоматики, неспособность достигнуть ремиссии в течение 6 мес и отмена поддерживающей терапии являются мощными неблагоприятными прогностическими признаками хронификации состояния или обострения заболевания, и это поднимает вопрос важности не только эффективности, но и переносимости для достижения наилучшей результативности лечения. Вопреки многочисленным рекомендациям идти по пути смены механизма действия антидепрессанта при невозможности достижения значимых терапевтических изменений автор привел литературные данные, свидетельствующие, что смена препарата даже в рамках одной группы СИОЗС способна кардинально улучшить ситуацию. Докладчик также отметил, что среди нежелательных эффектов при долгосрочной терапии одними из наиболее важных являются увеличение массы тела и сексуальные нарушения. Среди СИОЗС они в наименьшей степени характерны для флувоксамина.
Резюмируя сказанное выше, профессор С.Н.Мосолов еще раз сформулировал основные моменты, которые необходимо учитывать при лечении депрессий:
• максимально быстрое купирование острой симптоматики и достижение ремиссии;
• необходимость проведения неопределенно длительной противорецидивной терапии при рекуррентном течении с поддержанием высокого уровня комплаентности;
• все антидепрессанты, даже внутри одного класса СИОЗС, различаются между собой по эффективности у отдельных клинических категорий больных и переносимости, что требует максимально индивидуализированного подхода к выбору стратегии.
Сведения об авторе
Т.С.Сюняков – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, РАМН. E-mail: Sjunja@bk.ru