Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2012

Резюме. Эффективное лечение шизофрении остается значительной клинической проблемой. Хотя антипсихотические препараты доказали свою эффективность при данном заболевании, мы должны улучшить контроль над симптомами болезни и профилактику рецидивов. Множество факторов, включая переносимость препарата и сложную схему приема, могут привести к отказу от лечения. Кветиапин – атипичный антипсихотик, обладающий хорошей переносимостью и доказавший свою эффективность в лечении шизофрении. Таблетки с длительным высвобождением (кветиапин пролонг) значительно упрощают режим приема (1 раз в сутки) и схему титрации. Краткосрочные клинические исследования показали, что кветиапин длительного высвобождения (пролонг) в дозе 400–800 мг в день эффективен при острой шизофрении, в то время как длительные исследования продемонстрировали его значительное преимущество над плацебо в отношении профилактики рецидивов. Также было показано, что перевод стабильных пациентов с обычного кветиапина на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) не сопровождается снижением эффективности или переносимости лечения, а переход на него с другого антипсихотика из-за неэффективности и побочных эффектов улучшает результаты терапии. В заключение следует отметить, что кветиапин длительного высвобождения (пролонг) является новым эффективным и хорошо переносимым средством для лечения шизофрении. Возможность 1-кратного приема препарата может улучшить приверженность терапии, что положительно скажется на прогнозе заболевания.
Ключевые слова: приверженность терапии, атипичные антипсихотики, побочные эффекты.
Treatment of schizophrenia, focus on quetiapine prolong
A.V.Pavlichenko, E.V.Mojaeva
Russian State Medical Research Pirogov University
Summary. While antipsychotic drugs have proven efficacy in this illness, there is an opportunity to further improve symptom control. Also, a number of factors, can result in nonadherence to medication. Quetiapine is an atypical antipsychotic with good efficacy and mild side effects. The once-daily extended-release formulation (quetiapine prolong) offers a simplified dosing regimen and titration schedule. Short-term clinical studies have shown that quetiapine prolong (400–800 mg/d) is efficacious in the acute treatment of schizophrenia, while a long-term study has shown that quetiapine prolong was significantly more effective than placebo at preventing relapse. Among patients who experienced insufficient efficacy on their previous antipsychotic drugs, switching to quetiapine prolong significantly improved efficacy compared with the previous treatment. Moreover, once-daily dosing may improve patient adherence, which may impact positively on patient outcomes.
Key words: adherence, atypical antipsychotics, adverse events.
Введение
Шизофрения – тяжелое хроническое заболевание, которое существенно ограничивает жизнь страдающих им больных. Стойкая ремиссия улучшает качество жизни и социальное функционирование пациентов. Медикаментозное лечение при шизофрении должно быть индивидуальным и стремиться обеспечить баланс между эффективностью и переносимостью. Подбором терапии занимается врач, однако при несоблюдении его рекомендаций наблюдается снижение эффективности лечения. Среди больных шизофренией полное или частичное несоблюдение режима терапии является весьма распространенным явлением, что создает дополнительные трудности при оценке эффективности препаратов, подборе дозы и сопутствующем лечении. Кроме того, нонкомлаенс сопровождается серьезными клиническими и социальными последствиями, такими как утяжеление психотических симптомов, усиление агрессии и аутоагрессии, увеличение риска рецидивов заболевания и госпитализации. Обострения при шизофрении ассоциируются с худшим прогнозом и дополнительными государственными затратами. Анализ публикаций системы Medicaid за 2001–2003 гг. показал, что уменьшение числа больных шизофренией, не соблюдающих режим, приведет к снижению поступлений в психиатрические больницы на 12% и к сокращению числа койко-дней на 13%, что позволит сэкономить около 116 млн дол. США только в одних США.
Как известно, комплаенс зависит от многих факторов, например от возраста, отношения к лечению, критики к болезни, сопутствующей патологии, взаимоотношений между врачом и пациентом и ряда других. В одной работе исследователи попросили больных шизофренией указать факторы, из-за которых они отказываются от приема препаратов. Наиболее часто назывались такие причины, как стигма, связанная с болезнью, нежелательные явления (НЯ), нарушения памяти и страх перед приемом таблеток.
Также было показано, что негативное отношение к терапии, связанное с плохой переносимостью препаратов, может привести к отказу от лечения. Другими причинами нонкомплаенса могут быть неэффективность лекарственного средства, несоблюдение режима терапии в прошлом, зависимость от психоактивных веществ, короткая длительность заболевания и отсутствие критики к заболеванию. Одновременно отмечалось, что уровень образования, нейрокогнитивный дефицит, тяжесть психотических симптомов и наличие расстройств настроения не связаны с плохой приверженностью лечению.
Атипичные антипсихотики в настоящее время рассматриваются как препараты первого выбора в лечении шизофрении. Их главное преимущество над традиционными нейролептиками состоит в лучшей переносимости, в частности, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства. Однако прием атипичных антипсихотиков чаще ассоциируется с повышением массы тела и метаболическими побочными эффектами, частота которых варьирует между препаратами.
Кветиапин немедленного высвобождения (кветиапин) – атипичный антипсихотик, чья эффективность в отношении различных симптомов шизофрении (позитивных, негативных, когнитивных, аффективных) хорошо доказана. Рекомендованная начальная доза препарата в 1-е сутки составляет 25 мг 2 раза, с последующим повышением на 25–50 мг на 2 и 3-й дни лечения. К 4-му дню доза препарата составляет 300–400 мг. Есть данные о том, что более быстрое наращивание дозы безопасно и достаточно эффективно. Кветиапин медленного высвобождения (пролонг), принимаемый 1-кратно, позволяет достичь рекомендованной терапевтической дозы (400–800 мг) уже ко 2–3-му дню лечения.
Кветиапин длительного высвобождения (пролонг) – эффективный препарат, который хорошо переносится больными шизофренией и биполярным расстройством. В настоящее время он одобрен для лечения шизофрении, острых маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа, а в некоторых странах также для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Помимо купирующей терапии препарат рекомендуют для профилактики рецидивов у стабильных больных шизофренией, а также для поддерживающей терапии биполярного расстройства как в качестве монотерапии, так и в комбинации с литием или солями вальпроевой кислоты. В нескольких исследованиях была продемонстрирована его эффективность при рекуррентной депрессии и генерализованном тревожном расстройстве, а в США он недавно был зарегистрирован в качестве дополнительной терапии большого депрессивного расстройства у взрослых.
Данный обзор посвящен фармакокинетическим и фармакологическим свойствам и клиническим особенностям применения кветиапина длительного высвобождения (пролонг), а также вопросам его эффективности и переносимости. Обзор фармакокинетических свойств кветиапина длительного высвобождения (пролонг)
Производство кветиапина длительного высвобождения (пролонг) основано на гелевой технологии, использующей растворимый полимер, контролирующий высвобождение кветиапина фумарата из таблетки. Когда гипромеллоза вступает в контакт с водой, полимер набухает и формирует желатиновый слой вокруг таблетки, который помогает контролировать высвобождение из нее кветиапина. Сам процесс поступления препарата в кровь происходит постепенно. Время достижения пиковой концентрации немного отставлено, а его высокий уровень в крови сохраняется несколько дольше, чем у традиционного кветиапина. Из этого следует, что для поддержания терапевтической концентрации кветиапин длительного высвобождения (пролонг) можно принимать реже.
Фармакокинетический профиль
Кветиапин длительного высвобождения (пролонг) и кветиапин имеют линейный фармакологический профиль и период полувыведения около 7 ч при приеме в рекомендованных дозах. Однократный прием 300 мг кветиапина длительного высвобождения (пролонг) приводил к подъему Cmax на 13% меньше, чем прием аналогичной дозы кветиапина, а достижение Cmax происходило значительно медленнее (5 и 2 ч соответственно). Увеличенный показатель Tmax формы пролонг означает, что его вечерний прием приводит к его более низкой плазменной концентрации в течение дня. Прием легких закусок (не более 300 калорий) существенно не влияет на фармакокинетику препарата, в то время как употребление высококалорийной пищи увеличивает его биодоступность, поэтому его следует принимать в вечернее время.
Механизм действия кветиапина
Обе формы кветиапина и их активный метаболит нор-кветиапин имеют невысокий аффинитет к D2-рецепторам и являются мощными антагонистами серотониновых рецепторов 2А-типа (5HT2A). Считается, что блокирование D2-рецепторов связано с антипсихотическим эффектом препарата и появлением экстрапирамидных синдромов (ЭПС). Невысокая распространенность ЭПС в группе атипичных антипсихотиков, включая кветиапин, обусловлена их быстрым отсоединением от D2-рецепторов и высоким аффинитетом к 5HT2A-рецепторам.
Фармакологический профиль кветиапина не может четко объяснить его антидепрессивные и нормотимические свойства. Полагают, что его активный метаболит (норкветиапин) обладает аффинитетом к 5HT2C-рецепторам (антагонист) и является частичным агонистом 5HT1H-рецепторов, которые вместе с антагонизмом в отношении 5HT2A-рецепторов могут быть связаны с его способностью влиять на когнитивные функции и антидепрессивными/ нормотимическими свойствами. Норкветиапин также является мощным ингибитором транспортера норэпинефрина (NET) и может связываться с 5HT1A- и 5HT1C-рецепторами, что сближает его с антидепрессантами. Таким образом, рецепторный профиль кветиапина и норкветиапина может объяснить его эффективность при различных психических заболеваниях.
Исследования, проведенные с помощью позитронно-эмиссионной томографии, показали, что обе формы кветиапина блокируют центральные D2-рецепторы примерно в равной степени, в то время как у здоровых людей связывание с ними кветиапина длительного высвобождения (пролонг) было ниже, чем у кветиапина (32 и 49% соответственно).
Норкветиапин и кветиапин также продемонстрировали высокий аффинитет к гистаминовым H1-рецепторам и аффинитет к адренергическим a1b-рецепторам. Кветиапин имеет низкое сродство к мускариновым рецепторам, а норкветиапин действует как антагонист в отношении М1-, М3- и М5-рецепторов. Эти механизмы могут быть связаны с профилем побочных эффектов препарата. Так же как у других атипичных антипсихотиков, у кветиапина в экспериментах на животных были получены данные о его возможных нейропротективных свойствах, связанных с экспрессией нейротрофических факторов, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF).
Клинические исследования
В нескольких исследованиях оценивалась эффективность кветиапина длительного высвобождения (пролонг) при шизофрении на этапах купирующей и поддерживающей терапии. Также изучалась возможность перевода больных с кветиапина или другого антипсихотика на кветиапин длительного высвобождения (пролонг).
Купирующая терапия
В трех 6-недельных исследованиях, в которых принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет, изучались особенности действия обеих форм кветиапина в лечении острой шизофрении.
В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=588), которое проводилось в 39 центрах в разных странах мира, кветиапин продемонстрировал эффективность в лечении острой шизофрении. Первая группа пациентов получала кветиапин длительного высвобождения (пролонг) 1-кратно вечером (400, 600, 800 мг в сутки), 2-я – кветиапин (400 мг 2 раза в день по 200 мг), а 3-я – плацебо утром и кветиапин пролонг вечером. В 1-й день больные принимали 300 мг кветиапина пролонг, во 2-й – 400 и 600 мг, а к 3-му дню доза достигала максимальной – 800 мг в сутки. Эффективность терапии оценивалась с помощью шкалы PANSS к концу 6-й недели. По сравнению с плацебо в 2 группах, получавших активный препарат, были выявлены статистически значимые положительные изменения некоторых параметров PANSS (общий балл, показатели позитивной и общей психопатологической подшкал, кластер «агрессия/враждебность»), а также подшкалы «улучшения» CGI-S. Кроме того, у больных, принимавших кветиапин длительного высвобождения (пролонг) в дозах 600 и 800 мг, также значительно снижались показатели подшкалы негативных расстройств и кластера «депрессия» PANSS.
Во втором исследовании (n=565) с похожим дизайном, проведенном в США, сравнивалась эффективность разных доз кветиапина длительного высвобождения (пролонг) (400, 600, 800 мг в сутки) и кветиапина (800 мг) по сравнению с плацебо. В отличие от предыдущей работы в нем не было получено статистически значимых различий между плацебо и обеими активными формами препарата, чему было предложено несколько объяснений. Во-первых, во второе исследование включались менее тяжелые больные, которые лечились амбулаторно. Во-вторых, оказалось, что у больных, обнаруживающих в начале исследования более выраженные психические расстройства (CGI-S≥5), прием высоких доз кветиапина длительного высвобождения (пролонг) (600 и 800 мг в сутки) приводил в дальнейшем к более выраженной редукции симптомов. В то же время больные со сравнительно неглубокими расстройствами (CGI-S<5) хорошо реагировали как на плацебо, так и на терапию активным препаратом.
В третьем 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=532) изучалась эффективность и переносимость кветиапина длительного высвобождения (пролонг) (300, 600 или 800 мг) и кветиапина (300 и 600 мг) у больных с острой шизофренией, которые как минимум первые 10 дней провели в больнице. Оказалось, что только кветиапин длительного высвобождения (пролонг) в дозе 600 мг к 6-й неделе продемонстрировал статистически значимое улучшение общего балла шкалы PANSS, что стало неожиданностью для исследователей. Следует отметить, что повышение дозы кветиапина длительного высвобождения (пролонг) в нем происходило достаточно медленными темпами и максимальные дозы достигались лишь к 8-му дню лечения, что могло привести к более низкой плазменной концентрации кветиапина и, как следствие, низкой эффективности и преждевременному выбыванию из исследования из-за предполагаемого отсутствия эффекта от лечения. Смена терапии
При появлении любого нового антипсихотика важно понять, насколько меняются эффективность лечения и профиль побочных эффектов при смене терапии.
Особенности перехода с кветиапина на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) изучалась в ходе двойного слепого исследования амбулаторных стабильных больных шизофренией, принимающих фиксированную дозу кветиапина (400, 600 или 800 мг) на протяжении минимум 4 нед. На этапе рандомизации пациенты случайным образом распределялись в группу кветиапина (n=166) или кветиапина длительного высвобождения (пролонг) (n=331). Смена терапии происходила за 1 день. Анализ изменений основных параметров PANSS и CGI-I в целом показал, что снижения эффективности при этом не происходило.
В другом открытом 12-недельном исследовании было продемонстрировано преимущество перехода на кветиапин с традиционных и атипичных антипсихотиков у амбулаторных и стационарных больных шизофрений с недостаточной эффективностью предыдущего лечения.
Смена терапии происходила в течение 4 дней, во время которых доза другого препарата постепенно снижалась. Одновременно с этим пациенты в 1-й день принимали 300 мг, во 2-й день – 600 мг, а начиная с 3-го дня доза кветиапина длительного высвобождения (пролонг) была стабильной и составляла 400–800 мг в сутки. Согласно шкале CGI-CB (Clinical Benefit) клинически значимое улучшение было достигнуто к 12-й неделе у 62,8% больных. Более детальный анализ показал, что улучшение отмечалось у 59,8% больных с неэффективностью предыдущего лечения и у 68,6% лиц с плохой переносимостью препаратов. В целом улучшение состояния больных на фоне приема кветиапина длительного высвобождения (пролонг) было расценено как «значительное» по шкалам CGI-I и PANSS и «незначительное» по шкале CGI-S.
Профилактическая терапия
Как известно, шизофрения является хроническим заболеванием, и поэтому важно, чтобы новое лекарственное средство также продемонстрировало свои положительные свойства в ходе длительной терапии. Кроме того, важнейшей задачей антипсихотической терапии является профилактика обострений.
В ходе длительного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования изучалась эффективность кветиапина длительного высвобождения (пролонг) как противорецидивного средства у 327 стабильных больных шизофренией. Во время 4-дневного периода титрации больные переводились на фиксированную дозу кветиапина длительного высвобождения (пролонг) (400–800 мг в сутки). Те пациенты, состояние которых оставалось стабильным в течение 16 нед, затем случайным образом (этап рандомизации) распределялись в группу, получающую активный препарат (400–800 мг в сутки) или плацебо. Исследования планировалось проводить в течение года или до наступления рецидива. Однако его пришлось прекратить досрочно после возникновения в группе плацебо частых рецидивов. Так как в группе кветиапина длительного высвобождения (пролонг) уровень рецидивов был значительно меньше, в ней было невозможно посчитать среднее время до наступления обострения. В целом риск рецидива в этой группе был на 87% меньше, а состояние большинства (80%) пациентов оставалось стабильным в течение 6,3 мес, в то время как в группе плацебо этот показатель составил лишь 1,2 мес. В дальнейшем был проведен анализ результатов исследования с использованием общепринятых критериев поперечной (cross-sectional) ремиссии, которая определяется как симптоматическая ремиссия, но длительность ее может составлять менее 6 мес. Так, к началу рандомизации, которая следовала за 16-недельной открытой фазой, у 96,6% пациентов из тех, кто к началу исследования находился в стабильном состоянии, ремиссия все еще сохранялась. Более того, 2/3 (76,6%) больных, состояние которых не достигало уровня ремиссии в начале наблюдений, к этапу рандомизации его достигали. Анализ лиц с устойчивой ремиссией (тех, у кого она была к этапу рандомизации и во все предыдущие визиты) показал, что при приеме плацебо период ремиссии значительно короче, чем при использовании активного препарата.
Безопасность и переносимость
Кветиапин длительного высвобождения (пролонг): обзор переносимости
Во всех ранее упомянутых исследованиях острых состояний распространенность НЯ была примерно одинаковой: для кветиапина длительного высвобождения (пролонг) она составила 69,5%, для кветиапина – 72,5%, для плацебо – 61,4%. Уровень серьезных НЯ был значительно ниже и составил для кветиапина длительного высвобождения (пролонг), кветиапина и плацебо 3,9, 4,4 и 4,4% соответственно. Наиболее часто при приеме обеих форм кветиапина наблюдались седация, сухость во рту, сомнолентность, головокружения и головная боль.
В упомянутом выше долгосрочном исследовании частота НЯ в открытой фазе (16 нед), во время которой все пациенты принимали кветиапин длительного высвобождения (пролонг), составила 49,8%. При двойной слепой рандомизированной фазе исследования распространенность всех НЯ была 31,9% для группы кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и 40,8% – для группы плацебо, из которых, соответственно, 18,1 и 21,4% были связаны с лечением. Выраженность большинства НЯ во время всего исследования была легкой. Отмечалось лишь два серьезных НЯ в группе больных, принимавших плацебо (завершенный суицид и перитонзиллярный абсцесс). Кроме того, во время рандомизированной фазы из-за побочных эффектов из исследования выбыли лишь 2 пациента, по 1 из каждой группы.
Быстрое наращивание дозы
В двух описанных выше исследованиях острых состояний также изучалась переносимость кветиапина длительного высвобождения (пролонг) во время быстрого наращивания дозы, когда ко 2-му дню приема его доза достигала 400 или 600 мг, а к 3-му дню – 800 мг в сутки. Во время 1-й недели лечения уровень НЯ был сопоставим для кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и кветиапина (43 и 42% соответственно), а в группе плацебо был меньше (32%). При использовании разных форм кветиапина наиболее часто в этот период встречались сомнолентность, седация, сухость во рту и головокружения. Распространенность же серьезных НЯ была низкой для всех групп (1,2% – для кветиапина длительного высвобождения – пролонг; 1,3% – для кветиапина; 0,4% – для плацебо). В целом 14 больных выбыли из исследования в течение 1 нед, их них 10 (1,5%) человек в группе кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и по 2 человека из групп кветиапина (0,8%) и плацебо (0,9%). Наибольшую обеспокоенность врачей во время быстрого наращивания дозы вызывают ортостатическая гипотензия, а также головокружения и синкопальные состояния. Было показано, что в первые дни они возникали редко, из чего следовало, что быстрое наращивание дозы было безопасно. Сомнолентность
Частота НЯ, потенциально связанная с явлениями сомнолентности во время коротких исследований, для кветиапина длительного высвобождения (пролонг) составила 25,0%, для кветиапина – 29,5%, а для плацебо – 10,3%. Эти НЯ появлялись достаточно рано: через 3 дня после начала приема кветиапина длительного высвобождения (пролонг), через 2 дня – после кветиапина, через 4 дня – после плацебо. Их выраженность была небольшой. Во время длительных исследований большинство НЯ, ассоциированных с сомнолентностью, встречались в первые 2 нед лечения.
Во время открытой 16-недельной фазы ее распространенность составила 19%, причем в первые 2 нед она наблюдалась у 14,4% больных. Уровень сомнолентности снижался к началу рандомизации (2,1%), а во время этого этапа она наблюдалась лишь у 2 больных, принимающих плацебо (1,9%), и ни у одного пациента из группы кветиапина длительного высвобождения (пролонг).
ЭПС
Уровень НЯ, потенциально связанных с ЭПС, при лечении кветиапином длительного высвобождения (пролонг) острых состояний составил 7,5%, для кветиапина он был равен 7,7%, для плацебо – 4,7%. Самыми частыми из них были тремор, акатизия и неусидчивость. Однако ни один из этих симптомов не встречался чаще 3% в какой-либо группе, и их выраженность была незначительная.
В длительном исследовании уровень тяжести ЭПС оценивался с помощью шкалы Simpson–Angus (SAS) и рейтинговой шкалы акатизии Barnes (BARS). Средние изменения исходных показателей шкал SAS и BARS к концу исследования составили -0,08 и -0,02 соответственно для группы кветиапина длительного высвобождения (пролонг); -0,25 и
-0,02 соответственно для группы плацебо. Антихолинергические эффекты были низкими в течение всего времени наблюдения.
Пролактин
Уровень пролактина уменьшался во всех группах при терапии острых состояний: для кветиапина длительного высвобождения (пролонг) его среднее снижение составило 12,96 ng/mL, что было сравнимо с кветиапином (-13,33 ng/mL) и плацебо (-13,96 ng/mL). Доля НЯ, потенциально связанных с пролактином, была близкой во всех группах.
Масса тела и метаболические эффекты
Обобщенные результаты трех исследований острых состояний показали, что средний уровень повышения массы тела для группы кветиапина длительного высвобождения – пролонг составил 1,77 кг, для группы кветиапина – 2,19 кг, а для группы плацебо – 0,26 кг, причем он не был связан с дозой. Доля больных, сообщивших о повышении массы тела более чем на 7%, в группах кветиапина длительного высвобождения (пролонг), кветиапина и плацебо составила 13,7, 19,5 и 6,7% соответственно.
Во время фазы стабилизации при изучении стабильных больных (16 нед) среднее повышение массы тела составило 0,89 кг, а 8,1% пациентов сообщили о том, что их масса тела увеличилась более чем на 7%. В ходе последующего этапа рандомизации у пациентов из группы кветиапина длительного высвобождения (пролонг) повышение массы тела составило 0,46 кг, в то время как в группе плацебо она снизилась в среднем на 0,68 кг. Повышение массы тела более чем на 7% от начала рандомизации до завершения исследования (около 120 дней) наблюдалось у 5,4% больных, получающих кветиапин длительного высвобождения (пролонг), и у 1,0% больных, получающих плацебо. За время всего исследования пациенты, получающие кветиапин длительного высвобождения (пролонг), прибавили в массе тела 1,06 кг. В исследованиях острых состояний средние изменения уровня глюкозы составили +0,12, +0,27 и -0,01 ммоль/л для групп кветиапина длительного высвобождения (пролонг), кветиапина и плацебо соответственно. Клинически важное повышение уровня глюкозы выше 7 ммоль/л отмечалось у 8,7, 6,7 и 5,9% больных из групп кветиапина длительного высвобождения (пролонг), кветиапина и плацебо соответственно. При длительном исследовании во время фазы стабилизации среднее повышение уровня глюкозы составило 0,05 ммоль/л, во время следующего за ним этапа рандомизации уровень глюкозы повысился на 0,34 ммоль/л в группе кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и на 0,19 ммоль/л в группе плацебо. Клинически значимый сдвиг (более 7 ммоль/л) от начала до конца исследования наблюдался у 4,1% больных, принимавших кветиапин длительного высвобождения (пролонг), и у 8,0% больных, получающих плацебо.
Обобщенный анализ исследований по лечению острой шизофрении показал, что от начала этапа рандомизации уровень липопротеидов высокой плотности в группах кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и кветиапина существенно не изменился; уровень липопротеидов низкой плотности повысился на 0,06 и 0,15 ммоль/л, а триглицеридов – на 0,17 и 0,38 ммоль/л соответственно. При длительном приеме в группах кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и плацебо наблюдалось лишь небольшое повышение липопротеидов высокой плотности (на 0,01 и 0,06 ммоль/л соответственно). В целом, исходя из представленных данных, можно сделать вывод о том, что применение обеих форм кветиапина не приводит к значимым изменениям уровня липидов.
Смена терапии
В ряде исследований было показано, что перевод больных с кветиапина на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) не сопровождается ухудшением переносимости. Уровень НЯ у пациентов, переведенных на кветиапин длительного высвобождения (пролонг), и у тех, кто продолжал прием кветиапина, существенно не отличался и составил 38,7 и 35,5% соответственно. В группе кветиапина длительного высвобождения (пролонг) отмечалось снижение массы тела на 0,02 кг, а в группе кветиапина – его повышение на 0,3 кг; доля больных, у которых прибавка в массе тела была более 7%, составила 1,5% для кветиапина длительного высвобождения (пролонг) и 2,4% для кветиапина. Выраженных изменений лабораторных показателей при этом не отмечалось.
У пациентов, переведенных на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) с традиционных и атипичных антипсихотиков, переносимость терапии, как правило, улучшалась. Большинство НЯ были слабыми по выраженности, а уровень серьезных НЯ и побочных эффектов, приводящих к отмене терапии, составил 4,4 и 8,0% соответственно. Профиль НЯ и изменения лабораторных показателей при переводе на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) в целом не отличались от других исследований данного препарата. Для всех групп пациентов масса тела увеличивалась в среднем на 1,0 кг. В упомянутом выше длительном исследовании, в котором смена терапии происходила за 4 суток, уровень выбывания из исследования был низким. Из этого можно сделать вывод, что перевод больных на кветиапин не вызывает дополнительных трудностей. Сравнение кветиапина и кветиапина длительного высвобождения (пролонг) в отношении седации
В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании здоровых добровольцев было проведено сравнение времени и интенсивности седации при приеме кветиапина и кветиапина длительного высвобождения (пролонг). Уровень седации изучался на основании самоотчетов и с помощью аналоговой шкалы. Через 1 ч после приема препарата интенсивность седации в группе кветиапина длительного высвобождения (пролонг) была значительно ниже, чем в соседней группе. Эта тенденция сохранялась в течение первых 7 ч после приема таблеток, а затем ее уровень был примерно одинаковым для обеих форм препарата.
Самоотчеты пациентов
В исследовании, в котором больные были переведены на кветиапин длительного высвобождения (пролонг), также изучались самоотчеты больных с помощью специального самоопросника, содержащего 30 вопросов относительно переносимости препаратов, удовлетворенности лечением и комплаенса. К концу 12-й недели у больных, переведенных на кветиапин длительного высвобождения (пролонг), отмечалось значительное увеличение общего балла независимо от причины смены терапии.
В настоящее время представляется крайне важным учитывать мнения самих больных о препарате, поэтому в будущих исследованиях кветиапина длительного высвобождения (пролонг) следует принимать во внимание самоотчеты пациентов, которые могут доказать преимущества этой формы препарата.
Заключение
Несмотря на возросшее в последние годы число средств, лечение шизофрении все еще представляет выраженную клиническую проблему. С точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики, между пациентами существуют значительные различия. Кроме того, значимость генетических и физиологических факторов в развитии шизофрении различна для каждого пациента. Эффективность и переносимость антипсихотиков различается между отдельными больными, что обусловливает поиск новых методов лечения. Хроническая природа шизофрении означает, что лечение не ограничивается лечением острого периода, но также должно охватывать весь период поддерживающей терапии.
Эффективность при шизофрении традиционного кветиапина (кветиапина) хорошо известна. Кветиапин длительного высвобождения (пролонг) – альтернативная форма кветиапина, которая принимается 1 раз в сутки и имеет удобную схему титрования. Для больных шизофренией крайне важно как можно быстрее добиться смягчения симптомов, поэтому возможность быстрого достижения оптимальной терапевтической дозы является важным преимуществом препарата. Пролонгированная форма кветиапина позволяет достичь терапевтической дозы ко 2-му дню терапии, а максимальную дозу в 800 мг можно использовать уже на 3-и сутки.
Новая лекарственная форма препарата должна быть как минимум не хуже предшествующей. В нескольких краткосрочных и долгосрочных исследованиях кветиапин длительного высвобождения (пролонг) продемонстрировал сопоставимую с кветиапином эффективность у больных шизофренией. Кроме того, было показано, что перевод с кветиапина на кветиапин длительного высвобождения (пролонг) не сопровождается ухудшением состояния больных, а переход на него с других антипсихотиков из-за недостаточной эффективности и переносимости, как правило, сопровождается повышением качества лечения. Исследование комплаенса показало, что пациенты предпочитают принимать таблетки 1 раз в день. Несоблюдение режима терапии в целом негативно сказывается на уровнях ремиссии, приводит к рецидивам, повторным госпитализациям, суицидальным попыткам, а также сопровождается увеличением нагрузки на сферу здравоохранения и расходы. Однократная схема приема препарата позволяет улучшить комплаенс, что потенциально положительно влияет на исход болезни и стоимость лечения.
Прием кветиапина длительного высвобождения (пролонг), как и многих других атипичных антипсихотиков, сопровождается сомнолентностью, которая встречается преимущественно в начале лечения и преходяща. По сравнению с кветиапином прием кветиапина длительного высвобождения (пролонг) ассоциируется с меньшей распространенностью седации и сомнолентности, в том числе на этапе наращивания дозы. Интенсивность седации наиболее выражена в первые 7 ч после приема таблетки, но рекомендованный 1-кратный прием данного препарата позволяет уменьшить этот побочный эффект.
Появляется все больше данных о том, что успешное лечение шизофрении зависит от лечения как психотических, так и непсихотических симптомов. Например, наличие у больных шизофренией депрессивных симптомов сопровождается более худшим прогнозом, у них повышен риск совершения суицидальной попытки, они чаще нарушают режим терапии. Кветиапин длительного высвобождения (пролонг) продемонстрировал способность уменьшать депрессивные симптомы у больных шизофренией к 6-й неделе лечения. Также существуют доказательства эффективности кветиапина длительного высвобождения (пролонг) при биполярной и рекуррентной депрессии, что делает его эффективным средством при сочетании симптомов шизофрении и депрессии.
Другая важная проблема в лечении шизофрении – обострения, риск которых остается высоким даже через 3 года после наступления ремиссии. Кветиапин длительного высвобождения (пролонг) доказал свою способность предотвращать обострения у стабильных больных шизофренией, что делает его препаратом выбора при данных состояниях.
В заключение следует отметить, что кветиапин длительного высвобождения (пролонг) является не только эффективным и хорошо переносимым препаратом при лечении шизофрении, но и способствует формированию доверительных отношений между пациентом и врачом. Возможность 1-кратного приема препарата может улучшить приверженность терапии, что положительно скажется на результатах лечения в целом.
Сведения об авторах
Павличенко Алексей Викторович – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ. E-mail: apavlichenko@yandex.ru
Можаева Евгения Валентиновна – клинический ординатор каф. психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ. E-mail: gnya1@rambler