Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2021

On the perspectives of using quetiapine for the treatment of psychiatric sequelae 
of COVID-19 disease

R.A.Bekker1, Yu.V. Bykov2, A.Yu. Bykova2, P.V. Morozov3   
1 David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva; 
2 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310.
3 N.I.Pirogov Russian National Medical Research University, Moscow, Russian Federation 



Summary
The COVID-19 disease, due to many factors, such as the high neurotropism of its pathogen (the new coronavirus SARS-CoV-2), its tendency to cause a hyperergic immune response and the development of a cytokine storm, often the elderly age of COVID-19 patients and the associated burden of several comorbid somatic diseases, often severe psychotropic side effects of some drugs which are currently proposed or already clinically used in the treatment of COVID-19 disease (glucocorticoids, antimalarial and antiviral drugs, cytotoxic chemotherapeutic drugs, antibiotics, etc.) is often accompanied by the development of various mental disorders, such as delirious or confusional states, acute psychomotor agitation, anxiety, insomnia, depression, etc. On the other hand, the treatment of these mental disorders in the setting of COVID-19 disease is a unique and not yet fully resolved clinical problem. It is associated with the often poor tolerance of psychotropic drugs by these patients, due to organic viral damage to the central nervous system, to the often impaired liver and kidney function in this setting, to the patient’s need to take a large number of concomitant drugs, which increases the risk of unwanted drug-drug interactions, etc. In this article, we show why quetiapine, due to the unique width of its psychotropic effect spectrum, can be a universal choice for the treatment of many types of mental disorders associated with COVID-19 disease. It also has a number of advantages over other psychotropic drugs in this regard. In particular, quetiapine, unlike benzodiazepines, does not cause muscle relaxation and inhibition of the central respiratory drive, and unlike typical and some atypical antipsychotics it does not cause muscle hypertonus and chest wall rigidity. We also show that Seroquel® is an effective and safe choice for the treatment of patients with mental health problems associated with COVID-19.
Key words: quetiapine, SARS-CoV-2, COVID-19, delirium, depression, anxiety, insomnia, extrapyramidal syndrome, muscle relaxation, central respiratory drive.
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov, A.Yu. Bykova, P.V. Morozov.  On the perspectives of using quetiapine for the treatment of psychiatric sequelae of COVID-19 disease. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 4: 32–40.


Введение (Неблагоприятное влияние пандемии COVID-19 на общее психическое здоровье популяции)
Несмотря на все усилия властей разных стран по ограничению или замедлению распространения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 с помощью введения карантинных ограничений, закрытия границ и других мер санитарно-эпидемиологического контроля, а также несмотря на появление эффективных профилактических вакцин и начало массовой вакцинации населения, по состоянию на сегодняшний день (лето 2021 года) пандемия коронавирусной болезни-2019 (COVID-19), начавшейся с Уханьской провинции Китая, все еще очень далека от своего завершения [Plasencia-García BO et al, 2021].
Согласно статистике ВОЗ, общее количество диагностированных случаев COVID-19 по состоянию на 19 июля 2021 года уже превысило 191 млн человек и продолжает быстро расти. А по состоянию на июль-сентябрь 2020 года это количество превышало 32 миллиона человек [Plasencia-García BO et al, 2021].
Количество подтвержденных летальных исходов, связанных с инфицированием SARS-CoV-2 или с заболеванием COVID-19, на данный момент составляет уже почти 
4 млн человек во всем мире [Mohamadian M et al, 2021].
Наиболее характерными клиническими симптомами COVID-19, независимо от степени тяжести заболевания, являются кашель, одышка и повышение температуры тела (лихорадочное состояние) [National Institute for Health…, 2020].
Вместе с тем разнообразные психические нарушения, такие как острое развитие большого депрессивного эпизода (БДЭ), нарушения сна, а также проявления острой тревоги, страха, беспокойства, острого психомоторного возбуждения, спутанности сознания, бреда и/или галлюцинаций и даже развитие делириозного состояния, при заболевании COVID-19 также встречаются очень часто (значительно чаще, чем при многих других вирусных и бактериальных инфекциях с сопоставимой тяжестью состояния) [National Institute for Health…, 2020].
Показано, что заболевание COVID-19 и вызываемые им многочисленные соматические осложнения приводят к значительному вторичному ухудшению психического здоровья [Moreno C et al, 2020; Петрова Н. Н. с соавт, 2020].
Полагают, что причиной столь необычно высокой частоты психических нарушений при заболевании COVID-19 является высокая нейротропность и нейротоксичность вируса SARS-CoV-2 (его способность непосредственно поражать нервные и глиальные клетки головного мозга, благодаря высокому уровню экспрессии на поверхности мембран этих клеток белка ангиотензинпревращающего фермента – ACE2, являющегося основными «входными воротами» для этого вируса), а также его выраженная способность вызывать чрезмерную, гиперергическую воспалительную реакцию иммунной системы с развитием так называемого «цитокинового шторма». Разумеется, играют здесь роль и другие факторы, такие как гипоксия и отек головного мозга, вызываемые SARS-CoV-2 нарушения в работе внутренних органов (печени, почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем), неблагоприятные психотропные побочные эффекты (ПЭ) от препаратов, применяемых для лечения COVID-19, и др. [National Institute for Health…, 2020].
Имеющиеся на сегодняшний день статистические данные показывают, что до 20-30% от общего числа пациентов, у которых заболевание COVID-19 протекало в достаточно серьезной форме, чтобы им потребовалась госпитализация, развивали в период пребывания в стационаре состояния спутанного сознания, делириозные состояния или иные тяжелые психические нарушения. Среди же пациентов с тяжелыми формами COVID-19, потребовавшими кислородной поддержки или перевода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), применения высоких доз глюкокортикоидов, антицитокиновых препаратов, – этот процент достигает 60-70%. Среди пациентов с крайне тяжелым течением COVID-19, потребовавшим применения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), процент неблагоприятных последствий для психического здоровья приближается к 90–100% [Helms J et al, 2020; Mao L et al, 2020].
Среди пациентов с COVID-19, госпитализированных в связи с тяжестью состояния в блок интенсивной терапии (БИТ) или в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), состояния острого делирия, острой спутанности сознания или острого психомоторного возбуждения встречаются особенно часто. Примерно 15% таких пациентов соответствовали полным диагностическим критериям острого делириозного состояния по DSM-5 уже к моменту госпитализации. Еще у 10–15% пациентов с подобной тяжестью течения COVID-19 делирий развился позже, уже в период пребывания в стационаре [Ostuzzi G et al, 2020; Rogers JP et al, 2020].
В доступной на сегодняшний день мировой научной литературе имеются сообщения также о других тяжелых психических и/или неврологических последствиях перенесенного COVID-19 таких, как острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), острые ишемические инсульты (инфаркты мозга) или, напротив, острые геморрагические инсульты (кровоизлияния в мозг), острые вирусные энцефалиты, менингиты и миелиты, энцефалопатия. Описаны также случаи развития de novo таких психических и неврологических расстройств, как длительный «постковидный» БДЭ, хронические психозы или галлюцинозы, напоминающие психозы или галлюцинозы после перенесенного эпидемического энцефалита, манифестация болезни Паркинсона (притом у молодого пациента), ускорение развития болезни Альцгеймера, развитие синдрома Гийена-Барре [Beach SR et al, 2020; Varatharaj A et al, 2020].
Однако негативное влияние пандемии COVID-19 на психическое здоровье популяции отнюдь не ограничивается прямым поражающим воздействием самой по себе вирусной болезни. Социальная изоляция или самоизоляция, нервно-психические стрессы, ограничение физической активности, непредсказуемость и неопределенность ситуации, связанные с пандемией, потеря работы или снижение уровня доходов, одиночество, ограничение доступа к необходимым товарам и услугам (среди прочего – ограничение доступа к своевременной и квалифицированной медицинской, в том числе психиатрической и психологической, помощи, не связанной с лечением COVID-19, из-за перераспределения ресурсов медицинской системы), вынужденный сидячий образ жизни, постоянный или повышенный по сравнению с обычным из-за вынужденного пребывания дома доступ к пище, алкоголю, психоактивным веществам и онлайновым азартным играм, а также снижение семейной и социальной поддержки, особенно для пожилых людей, – крайне негативно сказываются на общем психическом здоровье популяции, а не только на психическом здоровье непосредственно самих заболевших COVID-19 [Moreno C et al, 2020].

В чем опасность развития делириозных состояний и состояний спутанности сознания на фоне заболевания COVID-19?
Отмечено, что развитие делириозного состояния у пациентов с COVID-19 сопряжено с худшим прогнозом, большей длительностью и тяжестью течения собственно COVID-19, более высокой летальностью и более высокой частотой тяжелых осложнений и инвалидизации, особенно у пожилых и/или соматически отягощенных пациентов [Ostuzzi G et al, 2020; Rogers JP et al, 2020].
В многочисленных исследованиях, проведенных в разных странах и на разных выборках пациентов, было систематически показано, что продолжительность делириозного состояния или состояния спутанности сознания при самых различных заболеваниях, в том числе и при заболевании COVID-19, является независимым предиктором или независимым фактором риска для более длительной госпитализации пациента, а также для более тяжелого течения основного заболевания (в нашем случае – COVID-19), для более высокого процента тяжелых осложнений или тяжелых последствий перенесенного основного заболевания (в нашем случае – включая длительный «постковидный синдром» и сопутствующую ему инвалидизацию пациента), и для более высокого процента смертности и более высоких общих затрат на лечение таких пациентов [Ely EW et al, 2004; Mao L et al, 2010; Vasilevskis EE et al, 2018; O’Hanlon S, Inouye SK, 2020].
Кроме того, выраженная неадекватность поведения пациентов с острыми делириозными состояниями, острыми состояниями спутанности сознания или с другими тяжелыми психическими нарушениями (например, с острым БДЭ или с острым психомоторным возбуждением), развивающимися на фоне COVID-19, часто приводит к таким нежелательным последствиям, как акты аутоагрессии и самоповреждения (вплоть до внезапных и импульсивных суицидальных попыток), акты агрессии против тех или иных окружающих пациента лиц – против врачей и другого медицинского персонала, против посетителей (например, друзей, родственников или опекунов), против соседей по палате, или же внезапные деструктивные и разрушительные действия против предметов окружающей обстановки, или же внезапные отказы от лечения, нередко в грубой и опасной для самого пациента форме (например, в форме попыток самостоятельно удалить венозный катетер из вены, или попыток самостоятельно удалить носовой катетер для подачи кислорода из носоглотки), и даже импульсивные попытки побега из стационара [O’Hanlon S, Inouye SK, 2020].
Это, в свою очередь, часто приводит к необходимости в подобных случаях временно прибегать к мерам физического стеснения и ограничения пациента, таким как фиксация на вязках. Между тем фиксация, особенно достаточно длительная по времени, сама по себе сопряжена с дополнительными рисками для здоровья пациента, такими как повышение риска развития пролежней, пневмонии, тромбозов конечностей и тромбоэмболических осложнений, а порой даже синдрома сдавления или гангрены конечностей [O’Hanlon S, Inouye SK, 2020].

Факторы риска развития делириозного состояния или состояния спутанности сознания на фоне заболевания COVID-19
У пациентов с COVID-19, наряду с уже упоминавшейся высокой нейротропностью вируса SARS-CoV-2 и его склонностью вызывать гиперергическую реакцию иммунной системы и развитие «цитокинового шторма», часто имеются и другие факторы риска развития делириозного состояния или состояния спутанности сознания, такие как пожилой возраст, предсуществующие когнитивные нарушения или предсуществующая деменция того или иного типа, множественные сопутствующие хронические заболевания (например, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), бронхиальная астма, хроническая почечная недостаточность и др.), полипрагмазия в лечении, обусловленная как приемом лекарств для лечения COVID-19, так и необходимостью в продолжении приема лекарств от сопутствующих хронических заболеваний, а также дезориентация и сенсорная депривация, связанные с самой по себе госпитализацией и резкой сменой привычной обстановки [Kotfis K et al, 2020].
Статистически достоверно значимыми дополнительными факторами риска развития делириозного состояния или состояния спутанности сознания у пациентов с COVID-19 являются также высокие уровни в плазме крови ряда воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) или интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), степень рентгенологически определяемого поражения легких, степень обусловленной этим гипоксии (величина снижения насыщения крови кислородом при дыхании атмосферным воздухом), длительная социальная изоляция, применение тех или иных экспериментальных препаратов и методов лечения COVID-19, сопряженных с риском проявления хорошо известных нейропсихиатрических ПЭ от этих препаратов (например, применение высоких доз глюкокортикоидов, противомалярийных или противовирусных препаратов, цитостатиков и т. д.), тяжелое течение COVID-19, обусловившее необходимость в длительной ИВЛ, развитие на фоне болезни острой почечной или острой печеночной недостаточности (ОПН), а также проявление на фоне болезни прямых (обусловленных самим вирусом SARS-CoV-2) или иммунно опосредованных неврологических осложнений, таких как синдром Гийена-Барре или острый вирусный энцефалит [Li YC et al, 2020; Wan R et al, 2020].

Предсуществующие психические расстройства как важный фактор риска тяжелого течения COVID-19 и развития его осложнений
Изучение разными исследовательскими группами вопроса о том, как влияет наличие тех или иных психических расстройств на риск бессимптомного заражения вирусом SARS-CoV-2 или на риск проявления клинических симптомов заболевания COVID-19, а также на риск тяжелого течения этой болезни и на риск летального исхода, дало несколько противоречащие друг другу результаты. Вероятно, это связано с различиями в методологии исследований, применявшейся исследовательскими группами, изучавшими этот вопрос [Lee SW et al, 2020; Wang Q et al, 2021].
Так, например, Ли с соавторами в 2020-м году сообщили, что наличие диагноза того или иного психического расстройства не повышает сам по себе риск заражения вирусом SARS-CoV-2, но повышает риск тяжелых и неблагоприятных клинических исходов, включая глубокую инвалидизацию и летальные исходы [Lee SW et al, 2020].
В то же время Ван с соавторами в 2021-м году сообщили, что у пациентов с любыми серьезными психическими расстройствами, такими как шизофрения, но  в особенности у пациентов с депрессивными состояниями, повышен также и общий риск заражения вирусом SARS-CoV-2 (скорректированный odds ratio для депрессии 7,64, доверительный интервал 95%: 7,45–7,83, p<0,001, в то время как для шизофрении скорректированный odds ratio составляет 7,34, доверительный интервал 95%: 6,65–8,10, p<0,001) [Wang Q et al, 2021].
Показано, что наличие предсуществующих серьезных психических расстройств, особенно из аффективного или психотического регистра, является независимым фактором риска как для инфицирования SARS-CoV-2, так и для клинического проявления болезни (появления симптомов COVID-19), и для ее тяжелого течения, и для развития осложнений, включая пневмонию, и для летального исхода. Аналогичное было ранее показано и для других инфекционных заболеваний в этой субпопуляции [Seminog OO, Goldacre MJ, 2013; Anmella G et al, 2020].
Возможными объяснениями для этого являются более высокая распространенность и большая количественная интенсивность курения, злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами (ПАВ) среди пациентов с психическими расстройствами, их повышенная склонность пренебрегать рисками и игнорировать карантинные ограничения и предосторожности, пониженное внимание к соблюдению личной гигиены и к собственному здоровью, наличие когнитивных нарушений, скученность и плохие условия содержания в психиатрических отделениях и интернатах (особенно для пожилых людей), плохое питание, бедственное материальное положение этих людей, частое наличие у них таких коморбидных соматических заболеваний, как ожирение, СД, АГ, а также их явная или скрытая дискриминация, включающая фактическое ограничение в регулярных амбулаторных медосмотрах, регулярных анализах, в доступе к квалифицированной медицинской помощи и к необходимому фармакологическому лечению [Seminog OO, Goldacre MJ, 2013; Anmella G et al, 2020].
Кроме того, давно известно, что длительные нервно-психические стрессы, депрессивные и тревожные состояния вызывают патологическую гиперактивацию оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (ГГН), гиперсекрецию глюкокортикоидов и других стрессовых гормонов, угнетение клеточного и, в меньшей степени, гуморального иммунитета и повышают восприимчивость организма к вирусным инфекциям [Ignácio ZM et al, 2019].
Воздействие длительно повышенного уровня глюкокортикоидов и других стрессовых гормонов может вызывать эпигенетические изменения (изменения экспрессии и репрессии генов) в иммунокомпетентных и других клетках организма, которые сохраняются и после нормализации уровней стрессовых гормонов. Эти эпигенетические изменения могут делать человека, перенесшего длительный хронический и/или однократный сильный стресс, более восприимчивым к обострению или развитию вирусных инфекций и/или к реактивации латентных вирусов герпес-группы, таких как вирус герпеса, цитомегаловирус или вирус Эпштейна-Барр, даже после минования собственно стресса и нормализации уровней глюкокортикоидов в крови [Yan C et al, 2020].
Показано также, что пациенты с предсуществующими психическими расстройствами значительно сильнее страдают от психоэмоционального стресса, связанного со вспышкой пандемии COVID-19, введением карантинных ограничений, вынужденной социальной самоизоляцией, потерей работы или ухудшением материального положения, по сравнению с исходно психически здоровыми лицами. Их повышенная восприимчивость к данным стрессовым факторам часто приводит к рецидивам или обострениям либо к ухудшению течения их психических расстройств на фоне пандемии. Это, в свою очередь, часто приводит к необходимости их госпитализации в психиатрические стационары [Anmella G et al, 2020; Yao H et al, 2020].

Проблемы лечения психических нарушений, развивающихся на фоне заболевания COVID-19
Необходимость в применении тех или иных психотропных препаратов у пациентов с COVID-19 может возникнуть по двум основным причинам. Во-первых, психотропные препараты, в частности антипсихотики (АП), антидепрессанты (АД), нормотимики (НТ) и различные анксиолитики (АЛ), в том числе бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ), могут эффективно использоваться для лечения различных нервно-психических осложнений и последствий COVID-19, таких как делирий, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, манифест БДЭ, тревожность или бессонница [Carrajo García CA et al, 2020].
Во-вторых, у пациентов с теми или иными предсуществовавшими до заболевания COVID-19 психическими расстройствами, в большинстве случаев, будет иметься необходимость в продолжении приема ранее назначенных психотропных лекарств, или даже в усилении ранее применявшейся у них психотропной терапии на фоне заболевания COVID-19, с целью профилактики обострения или рецидива имеющегося психического расстройства на фоне этой инфекции [Ostuzzi G et al, 2020].
Как известно, вирус SARS-CoV-2 является новым, ранее неизвестным и все еще малоизученным инфекционным агентом. Вызываемое им заболевание COVID-19 является новой, ранее незнакомой проблемой для общественного здравоохранения во всем мире. У врачей всего мира до сих пор, спустя полтора года от начала пандемии, все еще недостаточно опыта и нет единого консенсусного мнения в вопросе о том, какой из многочисленных предлагавшихся протоколов для лечения этой инфекции является наиболее оптимальным и клинически обоснованным. У ученых все еще отсутствует глубокое и полное понимание патогенеза и всех специфических особенностей этой инфекции. Кроме того, для этой болезни пока не существует специфического противовирусного лечения [Ostuzzi G et al, 2020].
В силу всех вышеперечисленных факторов как профилактика развития нейропсихиатрических осложнений COVID-19 или лечение уже возникших осложнений, так и оптимизация текущего психотропного лечения у пациентов с предсуществующими психическими расстройствами, заболевших COVID-19, представляют собой особенно сложную и пока не решенную до конца клиническую задачу [Ostuzzi G et al, 2020].
Для фармакологического лечения делириозных состояний, состояний спутанности сознания и состояний острого психомоторного возбуждения различного генеза применяют в основном две группы психотропных препаратов – АП и/или БДТ, реже – другие неспецифические седатики (барбитураты, пропофол и др.). В равной мере эти общие положения справедливы и для делириозных состояний, состояний спутанности сознания или состояний острого психомоторного возбуждения, развивающихся на фоне COVID-19, в том числе у пожилых пациентов и у пациентов со множественными коморбидными заболеваниями [Kotfis K et al, 2018; Jin B, Liu H, 2019].
Традиционно в лечении делириозных состояний и состояний острого психомоторного возбуждения или спутанности сознания применялись только и исключительно инъекционные (предназначенные для внутривенного и/или внутримышечного введения) формы АП, БДТ, клонидина, вальпроатов, барбитуратов [Yeo QM et al, 2017].
Однако современные исследования показывают, что значительная часть пациентов с подобными состояниями сохраняет способность принимать лекарственные препараты перорально или ректально (осознанно и добровольно, как это имеет место быть при наличии добровольного информированного согласия, или же недобровольно, как это имеет место быть в случае подмешивания препаратов в пищу или питье, или введения их через желудочный или ректальный зонд). В свете этого спектр психотропных препаратов, успешно применяемых для лечения делириозных состояний, а также состояний острого психомоторного возбуждения или спутанности сознания, в последние годы значительно расширился, в том числе за счет пероральных форм АП, таких как кветиапин [Yeo QM et al, 2017].
Вместе с тем лечение делириозных состояний и состояний острого психомоторного возбуждения или спутанности сознания у пациентов с COVID-19 сопряжено с целым рядом дополнительных проблем и трудностей, по сравнению с лечением аналогичных психических нарушений у пациентов с другими заболеваниями. Среди этих трудностей можно назвать, в частности, следующие [Ostuzzi G et al, 2020]:
1) Традиционная немедикаментозная профилактика и лечение делирия и спутанности сознания при помощи внесения некоего разнообразия и одновременно – некоей упорядоченности и определенности в окружающую пациента обстановку, с целью уменьшения его сенсорной депривации и дезориентации (например, за счет более частого и более продолжительного общения с пациентом, а также за счет использования таких мер, как хорошо видимое пациенту настенное табло с крупными цифрами даты и времени, или настенные часы и календарь с большими стрелками и цифрами и т. п.) – противоречит необходимости изоляции пациента с COVID-19 и ограничения его контактов с персоналом для предотвращения дальнейшего распространения инфекции SARS-CoV-2;
2) Применение для лечения делирия или для купирования острого психомоторного возбуждения на фоне COVID-19 таких неспецифических седатиков, как бензодиазепины, барбитураты или пропофол, сопряжено с риском угнетения центрального дыхательного драйва, а также с риском чрезмерной релаксации поперечнополосатых скелетных мышц, включая те из них, которые участвуют в осуществлении акта дыхания. Это, в свою очередь, может повысить риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или острой дыхательной недостаточности (ОДН), риск усиления гипоксии, а также риск присоединения к уже имеющейся COVID-19 пневмонии вторичной бактериальной пневмонии;
3) Применение для лечения делирия или для купирования острого психомоторного возбуждения на фоне COVID-19 таких высокопотентных типичных антипсихотиков (ТАП), как галоперидол или дроперидол, сопряжено с риском развития экстрапирамидного синдрома (ЭПС), в частности лекарственного паркинсонизма (ЛП), одним из проявлений которого может стать выраженная ригидность мышц грудной клетки, ограничивающая величину ее дыхательных экскурсий. Это, в свою очередь, тоже повышает риск развития ОРДС или ОДН, усиления гипоксии, риск присоединения вторичной бактериальной пневмонии;
4) Применение для лечения делирия или для купирования острого психомоторного возбуждения на фоне COVID-19 низкопотентных ТАП, таких как хлорпромазин или левомепромазин, сопряжено с такими проблемами, как риск развития выраженной ортостатической гипотензии (что особенно опасно с учетом «цитокинового шторма» и связанной с ним нестабильности сосудистого тонуса у таких пациентов), выраженные центральные и периферические антихолинергические ПЭ (запоры, задержка мочеиспускания, пролонгация собственно делирия или периода спутанности сознания и др.), повышение риска сердечных аритмий, гиперседация и связанное с нею угнетение центрального дыхательного драйва;
5) Могут оказаться весьма проблематичными именно для пациентов с делирием или спутанностью сознания на фоне COVID-19 также межлекарственные взаимодействия психотропных препаратов с препаратами, применяемыми для лечения собственно COVID-19, и/или с другими лекарствами, которые пациент принимает параллельно с целью лечения сопутствующих заболеваний;
6) Некоторые психотропные препараты, например хлорпромазин или клозапин, могут вызывать весьма нежелательную в контексте лечения любых инфекционных заболеваний (в том числе и COVID-19) гранулоцитопению (порой вплоть до агранулоцитоза) и чрезмерную иммуносупрессию, или же могут вызвать проявления острой гепатотоксичности;
7) Пожилой и старческий возраст и/или множественные коморбидные соматические заболевания являются независимыми факторами риска не только для тяжелого течения COVID-19 и для развития при нем делирия или спутанности сознания, но и для ухудшения переносимости психотропных препаратов;
8) Ухудшение обезвреживающей функции печени и/или выделительной функции почек на фоне заболевания COVID-19, наряду с проявлениями органического поражения ЦНС (вирусного энцефалита или вирусной энцефалопатии), может создать проблемы с переносимостью психотропных препаратов и потребовать снижения их доз, даже если эти же препараты ранее уже принимались данным пациентом и хорошо им переносились.

Общая характеристика кветиапина
Кветиапин представляет собой производное тиенобензодиазепина, атипичный антипсихотик (ААП) с полирецепторным профилем связывания, первоначально одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (US Food and Drug Administration, US FDA) только для лечения шизофрении и профилактики ее рецидивов [Stahl SM, 2013; Suttajit S et al, 2014].
После появления новых, дополнительных данных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) об эффективности и безопасности применения кветиапина для лечения и профилактики рецидивов аффективных расстройств кветиапин получил дополнительные одобрения FDA также для купирующего лечения и профилактики острых маниакальных эпизодов (как в монотерапии, так и в комбинации с НТ) для купирующего лечения и профилактики острых эпизодов биполярной депрессии (как в монотерапии, так и в комбинации с НТ), и для потенцирования (аугментации) АД при терапевтически резистентных униполярных депрессиях (ТРД) [Stahl SM, 2013; Maan JS et al, 2–20].
В России кветиапин зарегистрирован для лечения и профилактики рецидивов острых и хронических психозов, включая шизофрению, для лечения и профилактики маниакальных эпизодов в структуре БАР, а также для лечения и профилактики депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре БАР [Инструкция..., 2020].
Накоплен большой положительный опыт применения кветиапина также в качестве гипнотика (снотворного препарата) при лечении диссомнических расстройств (в малых дозах он действует преимущественно как гипнотик и неспецифический седатик), и в качестве высокоэффективного АЛ для лечения различных тревожных расстройств (ТР), в том числе генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства (ПР), социального тревожного расстройства (СТР), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [Stahl SM, 2013; Villarreal G et al, 2016].
Кроме того, крайне низкая склонность кветиапина вызывать проявления экстрапирамидного синдрома (ЭПС) и акатизии (ниже она только у «стоящего особняком» в этом плане клозапина) – делает его, наряду с клозапином, единственными двумя официально рекомендуемыми в качестве безопасных в действующих руководствах Американской Психиатрической Ассоциации (АПА) и Американской Ассоциации Неврологов (AAN) ААП для лечения психозов на фоне болезни Паркинсона (БП) или деменции с тельцами Леви (ДТЛ) [Stahl SM, 2013; Villarreal G et al, 2016].
Кветиапин эффективен также в качестве адъювантного средства к АД группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при резистентных к монотерапии СИОЗС обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (РОКС), в качестве средства, снижающего импульсивность, агрессивность, аутоагрессивность и аффективную неустойчивость у пациентов с пограничным расстройством личности (ПРЛ), в качестве средства, уменьшающего нарушения поведения, агрессивность, психомоторное возбуждение и бессонницу у пациентов с дементными состояниями и др. [Nagata T et al, 2017].
С фармакодинамической точки зрения кветиапин характеризуется сильным антагонизмом к гистаминовым H1, к адренергическим α1 и α2 рецепторам, сильным антагонизмом к серотониновым рецепторам подтипов 5-HT2A и 5-HT2C, умеренным парциальным агонизмом к серотониновым 5-HT1A рецепторам, умеренным антагонизмом к серотониновым рецепторам подтипов 5-HT3, 5-HT6 и 
5-HT7 (за счет активного метаболита – норкветиапина) и умеренным антагонизмом к дофаминовым рецепторам нескольких подтипов, прежде всего – D1 и D2 [Saller CF, Salama AI, 1993; Stahl SM, 2013; Maan JS et al, 2020].
Считается, что сильная H1 гистаминоблокирующая активность кветиапина в основном ответственна за его выраженные снотворно-седативные свойства, α1 адреноблокирующая его активность – за возникающую иногда в начале лечения им ортостатическую гипотензию, блокада D2 подтипа дофаминовых рецепторов мезолимбической системы – за его антипсихотический и антиманиакальный эффект, а блокада 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов, в сочетании с парциальным агонизмом к 5-HT1A рецепторам (то и другое приводит к реципрокному повышению уровней дофамина в ряде областей мозга, в частности в префронтальной коре и в нигростриарной системе), плюс низкий уровень занятости D2 дофаминовых рецепторов, не превышающий 55–60% даже на максимальных дозах кветиапина, плюс быстрая кинетика высвобождения препарата из связи с D2 рецептором – все вместе ответственны за чрезвычайно низкий уровень ЭПС и акатизии при лечении кветиапином (лучше этот параметр только у клозапина) [Stahl SM, 2013; Cross AJ et al, 2016; Maan JS et al, 2020].
Антидепрессивные и анксиолитические свойства кветиапина связывают как с его парциальным агонизмом к 
5-HT1A рецепторам (подобно буспирону, вилазодону или вортиоксетину), так и со способностью его активного метаболита норкветиапина (N-дезметилкветиапина) связываться с белком-транспортером норадреналина (NET) и сильно ингибировать обратный захват норадреналина (т.е. проявлять свойства ИОЗН, наподобие мапротилина, дезипрамина или нортриптилина), и с его сильным антагонизмом к α2 адренорецепторам (подобно миртазапину или миансерину). Блокада 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 подтипов серотониновых рецепторов также вносит свой вклад в антидепрессивный и анксиолитический эффект препарата и в его положительное влияние на когнитивные функции больных [Stahl SM, 2013; Cross AJ et al, 2016].
Уникальный профиль связывания кветиапина и его активного метаболита норкветиапина с различными подтипами серотониновых рецепторов позволил ряду авторов выдвинуть теоретическое предположение о том, что ему должно быть свойственно выраженное антиагрессивное, антидисфорическое, антиимпульсивное, «умиротворяющее» действие [Stahl SM, 2013; Gobbi G et al, 2014; Maan JS et al, 2020].
И действительно, в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ и в последующем метаанализе было показано, что кветиапин гораздо эффективнее не только плацебо, но и галоперидола в купировании агрессивности, психомоторного возбуждения, проявлений дисфории и импульсивности как у пациентов с шизофренией, так и у пациентов с аффективными расстройствами [Cantillon M, Goldstein JM, 1998; Nasrallah HA, Tandon R, 2002; Chengappa KN et al, 2003; Arango C, Bernardo M, 2005; Kalali A et al, 2008].

Обоснование преимуществ кветиапина при лечении психических нарушений, развивающихся на фоне заболевания COVID-19
Применение кветиапина для лечения психических нарушений, возникающих на фоне заболевания COVID-19, имеет целый ряд потенциальных теоретических преимуществ перед применением для этой же цели обсуждавшихся нами выше психотропных препаратов – как ТАП, так и ряда других ААП, а также перед применением для этой цели БДТ и других неспецифических седатиков (барбитуратов, пропофола и т. п.).
К важным преимуществам кветиапина как перед ТАП, так и перед большинством других ААП можно отнести, в частности, его благоприятный рецепторный профиль, обуславливающий его очень хорошую переносимость, в том числе очень низкую вероятность возникновения при лечении им ЭПС и акатизии – самую низкую среди всех ААП, кроме «стоящего особняком» в этом отношении клозапина [Stahl SM, 2013]. Между тем, как мы уже ранее упоминали, в контексте COVID-19 развитие ЛП и связанной с ЛП ригидности мышц грудной клетки крайне нежелательно и опасно.
Другими важными преимуществами кветиапина как перед ТАП, так и перед большинством других ААП являются чрезвычайно широкий спектр его фармакологической активности, гармонично сочетающей в себе выраженное снотворно-седативное, анксиолитическое (противотревожное), антидепрессивное, антиманиакальное и антипсихотическое, а также профилактическое нормотимическое действие, и сильная дозовая зависимость этих эффектов (в малых дозах кветиапин работает преимущественно как гипнотик и неспецифический седатик, в средних дозах – как эффективный АЛ и АД, в высоких дозах – как эффективный ААП, «острый» антиманик и НТ) [Stahl SM, 2013].
Несмотря на довольно выраженную в его рецепторном профиле H1-гистаминоблокирующую (снотворно-седативную) и α1-адреноблокирующую (гипотензивную) активность, кветиапин значительно реже вызывает ортостатическую гипотензию или чрезмерную сонливость и седацию, по сравнению с такими низкопотентными седативными ТАП, как хлорпромазин и левомепромазин. Он также не вызывает сильного общего угнетения психической деятельности (депримирующего влияния), по сравнению с упомянутыми препаратами. Он не влияет негативно на когнитивное функционирование больных, не обладает клинически значимым М-холиноблокирующим действием, не оказывает негативного влияния на повседневную бытовую активность больных и их способность к самообслуживанию (то есть не проявляет поведенческой токсичности, не вызывает развития «нейролептического дефицитарного синдрома» – НИДС) [Stahl SM, 2013].
Преимуществами применения кветиапина перед применением БДТ, барбитуратов или пропофола для купирования психомоторного возбуждения, агрессивности или делириозных состояний в контексте COVID-19 является как то, что действие кветиапина при этих расстройствах более целенаправленно и включает в себя не только неспецифическую седацию, но и специфический антипсихотический и антиагрессивный эффект, так и отсутствие у кветиапина свойственных БДТ, барбитуратам и пропофолу миорелаксирующего действия и способности угнетать центральный дыхательный драйв [Stahl SM, 2013].
Действительно, в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ было показано, что только ААП кветиапин и α2-адренергический агонист дексмедетомидин (более высокопотентный и более седативный аналог клонидина) имеют статистически достоверное преимущество перед плацебо в отношении сокращения продолжительности делирия на фоне COVID-19 в условиях ОРИТ или БИТ. Все остальные изученные препараты давали только временное симптоматическое облегчение, но не влияли на продолжительность делириозного состояния [Ostuzzi G et al, 2020].

Перспективы применения кветиапина для лечения собственно заболевания COVID-19
В связи с отсутствием в настоящее время эффективных специфических лекарств для лечения собственно COVID-19, делаются попытки найти такие лекарства среди уже ранее зарегистрированных по другим показаниям препаратов [Петрова Н. Н. с соавт., 2020; Plaze M et al, 2020; Lu J et al, 2021; Морозов П. В. с соавт., 2021].
В частности, внимание специалистов привлекли недавно опубликованные данные, свидетельствующие о том, что пациенты с психическими расстройствами, получающие те или иные психотропные препараты, могут быть, парадоксальным образом (вопреки ранее опубликованным данным о более высоком риске), менее подвержены риску тяжелого течения заболевания COVID-19, риску развития осложнений COVID-19 и риску летального исхода, и что это может быть связано именно с получаемым этими пациентами психотропным лечением [Plaze M et al, 2020; Lu J et al, 2021].
Так, например, в психоневрологическом отделении больницы Святой Анны в Париже было отмечено, что распространенность тяжелого течения COVID-19 среди заболевших этой болезнью пациентов с психическими расстройствами, получающих психофармакотерапию (ПФТ), составляет около 4%, тогда как среди работников системы здравоохранения – около 14%. Сходные наблюдения были сделаны и психиатрами из других стран [Plaze M et al, 2020; Lu J et al, 2021].
Уже достаточно давно было известно, что многие АП и АД обладают сильными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Эти их эффекты опосредуются модулирующим их влиянием на работу оси ГГН, стимуляцией секреции пролактина, снижением секреции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α, одновременным повышением секреции противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-12, ИЛ-20, а также модулированием макрофагального ответа за счет влияния на Toll-подобные рецепторы (TLR), угнетением активности индуцируемых воспалением ферментов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), снижением воспалительной активации микроглии [Kato T et al, 2007; Obuchowicz E et al, 2017; Dinesh AA et al, 2020; Петрова Н. Н. с соавт., 2020; Морозов П. В. с соавт., 2021].
Касается это и героя нынешнего обзора – кветиапина. 
В частности, показано, что он способен проявлять иммуномодулирующую и противовоспалительную активность в таких разных моделях аутоиммунных или связанных с воспалением заболеваний на животных, как модель ревматоидного артрита (РА) на мышах, модель ишемии-реперфузии мозга у мышей, модель болезни Альцгеймера или модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (аналога рассеянного склероза – РС) на крысах [Bi X et al, 2009; Mei F et al, 2012; Zhu S et al, 2014; Kim H et al, 2015; 2020].
Механизм иммуномодулирующего и противовоспалительного действия кветиапина пока окончательно не выяснен. Однако показано, что он угнетает экспрессию белков NF-κB p65 и p50, ингибирует активность индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и высвобождение оксида азота (II) (NO), а также ряда воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, из активированной микроглии [Bian Q et al, 2008; Bi X et al, 2009].
В исследованиях in vitro (на культурах клеток) было показано, что целый ряд психотропных препаратов, в том числе некоторые ААП (среди них – кветиапин), некоторые ТАП (например, хлорпромазин, левомепромазин), некоторые АД (например, флувоксамин и флуоксетин) обладают также способностью тормозить репликацию вируса SARS-CoV-2 или уменьшать его повреждающее действие на клетки. Было также показано, что противовирусная активность упомянутых психотропных препаратов обусловлена не их основным рецепторным свойством (то есть – не их связыванием с D2 подтипом дофаминовых рецепторов в случае АП, или связыванием с белком-транспортером серотонина (SERT) в случае АД), а другими, офф-таргетными (off-target) их рецепторными эффектами [Петрова Н. Н. с соавт., 2020; Girgis RR, Lieberman JA, 2021; Морозов П. В. с соавт., 2021].
Среди тех рецепторных эффектов АП и АД, которые могут частично объяснять механизм их противовирусного действия in vitro при инфицировании культуры клеток вирусом SARS-CoV-2, называют, в частности, угнетение под их влиянием активности кислой сфингомиелиназы и подавление аутофагии, а также их взаимодействие с сигма-1 (S1) и сигма-2 (S2) рецепторами. В случае АП значение придается также опосредованным иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектам, обусловленным взаимодействием молекул АП с гистаминовыми H1 и серотониновыми 5-HT2A/C рецепторами, которые широко представлены на поверхности как глиальных клеток ЦНС, так и иммунокомпетентных клеток различных органов. Между тем гистамин и серотонин являются важными медиаторами воспаления [Петрова НН с соавт., 2020; Girgis RR, Lieberman JA, 2021; Морозов ПВ с соавт., 2021].
Однако важный аспект этой проблемы заключается в том, что большинство АП и АД оказывают свое основное фармакологическое действие (антипсихотическое и/или антидепрессивное соответственно) уже при наномолярных концентрациях, тогда как проявление ими противовирусных свойств in vitro требует, по крайней мере, микромолярных концентраций. Между тем достичь такой концентрации психотропного препарата в живом организме (и, следовательно, получить клинически значимый противовирусный эффект) – либо вообще невозможно, либо достижение такой концентрации препарата в крови сопряжено с выраженными ПЭ или даже проявлениями поведенческой и органной токсичности. Исключений из этого правила обнаружено очень немного – и двумя самыми известными такими исключениями являются АД флувоксамин и ААП кветиапин [Петрова НН с соавт., 2020; Girgis RR, Lieberman JA, 2021; Морозов ПВ с соавт., 2021].
Это заставляет предполагать, что кветиапин может оказаться перспективным средством и для лечения собственно заболевания COVID-19, и заслуживает клинического изучения в этом качестве.

Возможные нежелательные межлекарственные взаимодействия кветиапина с препаратами, предложенными для лечения COVID-19
Одним из важных примеров упоминавшихся нами ранее нежелательных межлекарственных взаимодействий является предложенный для лечения COVID-19 антиретровирусный препарат ритонавир. Он является сильным ингибитором изофермента цитохрома P450 3A4 печени. Поэтому он сильно тормозит биотрансформацию в печени многих лекарств, метаболизируемых именно через этот изофермент, повышает их концентрацию в плазме крови и риск проявления ПЭ или признаков токсичности этих лекарств. Касается это и многих психотропных препаратов, в том числе кветиапина. Поэтому на фоне применения ритонавира следует уменьшить дозу кветиапина и внимательно следить за его переносимостью и эффективностью и за общим клиническим состоянием пациента. Другие же источники вообще не рекомендуют подобную комбинацию [Pollack TM et al, 2009; Hill L, Lee KC, 2013; Mohebbi N et al, 2020; Plasencia-García BO et al, 2021].
А, например, FDA рекомендует снизить дозу кветиапина при его сочетании с ритонавиром до ⅙ от исходной его дозы и тщательно отслеживать возможные ПЭ кветиапина при таком лечении [Chatterjee SS et al, 2020].

Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, кветиапин является эффективным и безопасным средством для лечения различных психических нарушений, возникающих на фоне заболевания COVID-19, в частности делириозных состояний и состояний спутанности сознания, острых психозов, состояний острого психомоторного возбуждения, тревоги, бессонницы, манифестных или рецидивных БДЭ и др.
Важными преимуществами кветиапина перед другими психотропными препаратами, применяемыми для этих целей, являются уникально широкий спектр его фармакологического действия, гармонично сочетающий в себе выраженное снотворно-седативное, анксиолитическое, антидепрессивное, антипсихотическое, «острое» антиманиакальное и профилактическое нормотимическое действие, а также выраженная дозовая зависимость этих эффектов, позволяющая применять кветиапин в разных дозовых режимах либо как снотворное и неспецифический седатик, либо как эффективный АЛ и АД, либо как эффективный ААП, НТ и антиманик.
Не менее важными преимуществами кветиапина перед другими психотропными препаратами при лечении психических нарушений, возникающих на фоне заболевания COVID-19, являются его очень хорошая переносимость, очень низкий уровень ЭПС и акатизии при лечении им (ниже только у клозапина), отсутствие проблем с ригидностью мышц грудной клетки и ограничением дыхательных экскурсий (которые есть у ТАП и многих ААП с достаточно выраженным экстрапирамидным действием), отсутствие у него миорелаксирующего действия и способности угнетать центральный дыхательный драйв (которое есть у БДТ, барбитуратов, пропофола), меньший риск ортостатической гипотензии, меньшая поведенческая и когнитивная токсичность (меньшее влияние на повседневную бытовую активность) по сравнению с такими седативными АП, как хлорпромазин или левомепромазин, отсутствие у него значимой гепато- или гематотоксичности.
Кроме того, кветиапин, обладая противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, а также обнаруженными in vitro противовирусными свойствами в отношении вируса SARS-CoV-2, может оказаться перспективным и в лечении собственно заболевания COVID-19 или уменьшении риска его тяжелого течения. Это, на наш взгляд, требует дальнейшего изучения указанных свойств кветиапина в рамках клинических исследований.