Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2013
Обзор результатов плацебо-контролируемых исследований по фармакотерапии смешанных состояний в клинике биполярного аффективного расстройства №02 2013
Номера страниц в выпуске:40-45
Смешанные аффективные состояния, возникающие в клинике биполярного аффективного расстройства (БАР), характеризуются одновременным сосуществованием маниакальных и депрессивных симптомов в течение одного аффективного эпизода. С категориальных позиций смешанные состояния включают целую группу разнообразных аффективных синдромов (депрессия со скачкой идей, ажитированная депрессия, дисфорическая мания и др.), определяемых в зависимости от выраженности и характера смешения симптомов того или другого полюса. Согласно DSM-IV для диагностики смешанного эпизода требуется сочетание одновременно присутствующих симптомов развернутого маниакального и депрессивного эпизодов практически каждый день, по крайней мере в течение одной недели.
Резюме. Смешанные состояния включают в себя группу синдромов, характеризующихся разными комбинациями одновременно присутствующих маниакальных и депрессивных симптомов. Возникающие в клинике биполярного расстройства смешанные состояния ассоциированы с более тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Настоящий обзор представляет сведения об эффективности разных фармакологических средств в лечении смешанных состояний, полученные в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и апостериорных анализов их результатов. Наиболее обоснованным можно признать применение при смешанных биполярных эпизодах в режиме монотерапии атипичных нейролептиков, достоверно эффективных в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики в структуре смешанного состояния (арипипразол, оланзапин, зипразидон) или достоверно эффективных в отношении только маниакальной симптоматики (палиперидон, рисперидон). Среди нормотимиков для лечения смешанных эпизодов наиболее обоснованным представляется применение вальпроатов в режиме монотерапии. В качестве альтернативной терапевтической стратегии при резистентности к монотерапии нормотимиками наиболее эффективным можно признать комбинированную терапию оланзапин
+ литий/вальпроат. Профилактическое лечение может отсрочить или предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов. Обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии. Проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на гомогенных выборках в дальнейшем необходимо для выработки рациональной терапевтической тактики в отношении смешанных биполярных состояний.
Ключевые слова: смешанные состояния, биполярное расстройство, плацебо-контролируемое исследование.
Review of the results of placebo-controlled trials of pharmacotherapy of mixed conditions in the clinic of bipolar affective disorder
R.V.Vorobyev
Clinical Mental Hospital №12, Moscow Healthcare Department
Summary. Mixed bipolar states are characterized by the simultaneous occurrence of both manic and depressive symptoms and comprise different nosologic categories depending on the mixture and duration of symptoms. Mixed bipolar states are associated with more severe symptoms and outcome. The aim of current paper is to review data on the pharmacological response of mixed bipolar states found out in randomized controlled trials and post-hoc analyses on mixed bipolar states’ treatment. Сurrent evidence supports the use of atypical antipsychotic monotherapy with proved efficacy against manic symptoms (paliperidone, risperidone) or both manic and depressive symptoms (aripiprazole, olanzapine, ziprasidone). It also favours the use of valproate monotherapy. In case of mood stabilizer-resistant bipolar mixed episode the olanzapine + lithium/valproate combination is appropriate. Prophylactic treatment could also delay or prevent mixed episodes, at least as effectively as manic or depressive episodes in bipolar disorder. Olanzapine monotherapy or combination of quetiapine with lithium/valproate demonstrate prophylactic efficacy and associated with a lower incidence of and a longer time to relapse of any kind in mixed patients. Current data doesn’t indicate any therapeutic value of antidepressants augmentation in addition to mood stabilizer. New, randomized prospective trials involving homogeneous cohorts of mixed bipolar patients are needed in order to delineate the appropriate pharmacological treatment of mixed states.
Key words: bipolar, mixed, randomized, review.
Введение
Смешанные аффективные состояния, возникающие в клинике биполярного аффективного расстройства (БАР), характеризуются одновременным сосуществованием маниакальных и депрессивных симптомов в течение одного аффективного эпизода. С категориальных позиций смешанные состояния включают целую группу разнообразных аффективных синдромов (депрессия со скачкой идей, ажитированная депрессия, дисфорическая мания и др.), определяемых в зависимости от выраженности и характера смешения симптомов того или другого полюса. Согласно DSM-IV для диагностики смешанного эпизода требуется сочетание одновременно присутствующих симптомов развернутого маниакального и депрессивного эпизодов практически каждый день, по крайней мере в течение одной недели [2].
По Международной классификации болезней 10-го пересмотра, смешанный эпизод определен как аффективный эпизод, длящийся по крайней мере 2 нед и характеризующийся либо смешением, либо быстрой альтернацией (часто в течение нескольких часов) гипоманиакальных, маниакальных и депрессивных симптомов. Оба набора симптомов должны быть значительно выражены в течение большей части текущего эпизода [51]. Несмотря на то что в большинстве исследований, посвященных эпидемиологии и фармакотерапии смешанных состояний, используются указанные, принятые в унифицированных классификациях критерии, существуют и другие определения, более соответствующие клинической реальности БАР. Исследователи считают правомерным относить к смешанным состояниям не только сочетание синдромальной мании и синдромальной депрессии, но и комбинацию развернутого маниакального эпизода с отдельными депрессивными симптомами или, наоборот, развернутого депрессивного эпизода с отдельными маниакальными симптомами [1, 12, 27, 39].
Смешанные состояния заслуживают особого внимания исследователей и клиницистов. Во-первых, смешанные состояния – крайне распространенное в клинике БАР явление, наблюдающееся у 40% пациентов с БАР типа I [13, 23]. Во-вторых, смешанные состояния вызывают диагностические трудности и ассоциируются с более тяжелой симптоматикой, большим суицидальным риском и менее благоприятным прогнозом [6, 17].
Считается, что смешанные состояния поддаются лечению хуже, чем чистые маниакальные или депрессивные эпизоды, однако данные о наиболее подходящем их фармакологическом лечении в настоящее время ограничены немногочисленными исследованиями [25, 30]. K.Fountoulakis указывает на то, что существует лишь одно клиническое исследование, направленное на прицельное изучение когорты пациентов со смешанными состояниями и выполненное в дизайне рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования [21]. Большинство же данных об эффективности терапии при смешанных состояниях получено в результате субанализа (от англ. sub-analysis) и апостериорного (от англ. post-hoc analysis) анализа данных, полученных в результате проведенных на неоднородных выборках (включавших пациентов как с маниакальными, так и смешанными эпизодами) исследований. Данные о лечении смешанных состояний с подпороговой конкурирующей симптоматикой еще более ограниченны.
Настоящая статья посвящена обзору литературы по фармакотерапии смешанных состояний при БАР, направленной на купирование смешанных аффективных фаз и профилактику их повторного возникновения.
Лечение смешанных эпизодов (острая фаза)
Монотерапия атипичными антипсихотиками
Все проведенные за последние годы исследования, посвященные применению нейролептиков при смешанных состояниях, указывают на высокую эффективность монотерапии атипичными антипсихотиками. В ряде исследований доказывается эффективность арипипразола по сравнению с плацебо для лечения смешанных эпизодов, хотя его влияние на депрессивный и маниакальный компоненты оценивается неоднозначно. G.Sachs отмечает сопоставимую эффективность арипипразола в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики, оцениваемую по шкалам YMRS (Young Mania Rating Scale) и MADRS (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale), в то время как T.Suppes [36] указывает на его эффективность только в отношении маниакальных симптомов и на соответствующее уменьшение баллов поYMRS. По мнению P.Keck [22], арипипразол, вероятно, не влияет на депрессивную симптоматику в структуре смешанного состояния.
Эффективность оланзапина при смешанных состояниях по сравнению с плацебо однозначно подтверждена как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики. На фоне монотерапии оланзапином происходит значительно более выраженная редукция маниакальных и депрессивных симптомов и соответствующее снижение баллов по шкалам YMRS и HAMD-21 (Hamilton Rating Scale for Depression) по сравнению с плацебо в исследовании M.Tohen [42]. R.Baldessarini [5] и R.Baker [4] также подтверждают данные об эффективности оланзапина в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики в структуре смешанного состояния. Отмечено также, что на фоне монотерапии оланзапином не происходит усугубления депрессивной симптоматики [29, 42].
Обратное развитие маниакальных и депрессивных симптомов при смешанных состояниях наблюдалось также на фоне применения зипразидона в режиме монотерапии [34]. S.Stahl [34] подтверждает эффективность зипразидона в отношении маниакального и депрессивного компонентов по уменьшению суммарных значений оценок по шкалам HAMD, MRS (Mania Rating Scale) и отмечает в сформированной по критериям McElroy и соавт. [27] выборке пациентов с дисфорической манией более высокую частоту достижения положительного ответа на терапию и наступления ремиссии по сравнению с плацебо.
Монотерапия палиперидоном признана эффективной при смешанных состояниях, однако только в отношении маниакальных симптомов. В исследовании J.Berwaerts [9] палиперидон демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с плацебо по редукции маниакальных симптомов и уменьшению оценок YMRS, в то время как в отношении депрессивных симптомов он оказывается не более эффективен, чем плацебо. В другом исследовании E.Vieta также не было установлено влияния палиперидона на депрессивную симптоматику у смешанных пациентов.
Эффективность рисперидона в группе смешанных пациентов по сравнению с плацебо была доказана в отношении маниакальной симптоматики в исследовании S.Khanna [24] по редукции показателей YMRS. В отношении депрессивной симптоматики достоверных данных получено не было.
Применение монотерапии кветиапином при смешанных состояниях остается практически не изученным.
В единственном сравнительном плацебо-контролируемом исследовании палиперидона и кветиапина данные об эффективности кветиапина в группе пациентов со смешанными состояниями отдельно в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики представлены не были.
Новый для российского рынка атипичный нейролептик азенапин также оказывается эффективным в качестве монотерапии при смешанных состояниях по сравнению с плацебо, однако его эффективность подтверждена только в отношении маниакальной симптоматики по уменьшению баллов шкалы YMRS [28]. Данные о его эффективности в отношении депрессивной симптоматики в структуре смешанных состояний в настоящее время не представлены.
Как видно из приведенных данных, антидепрессивный и антиманиакальный эффекты атипичных антипсихотиков при смешанных состояниях выражены неравномерно. Однако несмотря на то что амплитуда антидепрессивного эффекта атипичных антипсихотиков не всегда достигает величины их антиманиакального эффекта или появляется позже, можно вполне уверенно сказать, что они не усугубляют депрессивную симптоматику. В отличие от типичных антипсихотиков арипипразол, оланзапин, палиперидон не вызывают депрессию у пациентов со смешанными состояниями [26, 45].
Монотерапия нормотимиками
В широко известном исследовании T.Freeman, сравнивающем двойным слепым методом литий и вальпроат для лечения острых маний, автор пробует определить, каким образом на терапевтический ответ влияет появление в клинике маниакального эпизода черт смешанности (конкурирующая депрессивная симптоматика более 30 по диагностической шкале для аффективных расстройств и шизофрении SADS). По результатам исследования, смешанные состояния значительно хуже поддаются лечению литием, чем чистые мании. T.Freeman утверждает, что вальпроат обладает гораздо большей эффективностью, чем литий, при смешанных состояниях, что согласуется с данными более ранних исследований [15, 18].
Эффективность вальпроатов при смешанных состояниях, а именно в настоящее время не зарегистрированного в Российской Федерации препарата дивалпроекса (содержащего вальпроат натрия и вальпроевую кислоту), подтверждается также западными исследованиями [11, 38]. C.Bowden [11] в ходе рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования с оценкой редукции баллов по шкале MRS продемонстрировал, что дивалпроекс эффективен в отношении маниакальной симптоматики при смешанных состояниях в той же степени, что и при чистых маниях. S.Ghaemi, изучая применение монотерапии дивалпроексом при биполярных депрессиях
(в том числе смешанных, с одним и более конкурирующим маниакальным симптомом), отметил более выраженное снижение депрессивных симптомов в группе смешанных пациентов по шкале MADRS по сравнению с плацебо.
В отношении карбамазепина имеются противоречивые данные. Согласно результатам исследования R.Weisler [49] в группе смешанных пациентов карбамазепин демонстрирует сходную с плацебо эффективность в отношении маниакальной симптоматики по шкале YMRS и большую эффективность, чем плацебо, по отношению к депрессивной симптоматике, что проявляется в большем снижении баллов по HAMD. В более позднем своем исследовании R.Weisler получил обратные результаты: в группе пациентов со смешанным эпизодом на фоне применения карбамазепина отмечалось более выраженное улучшение по шкале YMRS по сравнению с плацебо, в то время как по шкале HAMD улучшение практически не отличалось от плацебо. Проводя в последующем апостериорный анализ полученных данных, R.Weisler [48] пришел к выводу, что карбамазепин более эффективен по сравнению с плацебо как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики.
Кроме того, автор отмечает, что применение карбамазепина связано с редукцией таких симптомов, как ажитация, психическая тревога, средняя и поздняя инсомния, – т.е. редукцией «периферических», а не «ядерных» симптомов депрессии в структуре смешанного состояния.
Результаты проведенных исследований, показавших хронологически неравномерную эффективность карбамазепина в отношении маниакальных и депрессивных симптомов, привели R.Weisler к мысли о разной скорости развития положительного терапевтического эффекта при разнополюсной аффективной симптоматике. Так, обратное развитие депрессивной симптоматики может отставать от уменьшения маниакальных симптомов на фоне лечения. В исследовании R.Weisler разница в группах, принимавших карбамазепин и плацебо, по уменьшению маниакальной симптоматики появлялась на 2-й неделе, а по уменьшению депрессивной симптоматики – только на 3-й неделе.
Что касается длительности нелеченного БАР, то, по данным A.Swann, терапевтическая эффективность лития, дивалпроекса и плацебо при смешанном эпизоде не зависит от количества предшествовавших маниакальных эпизодов.
Комбинированная терапия атипичным антипсихотиком и нормотимиком
Присоединение к схеме лечения оланзапина у не отвечавших на применение вальпроата или лития (резистентных) больных со смешанными состояниями в исследовании M.Tohen [41] продемонстрировало более высокую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией нормотимиком. Прием оланзапина в подгруппе пациентов с текущим смешанным эпизодом приводил к значительно более выраженному улучшению по шкале YMRS, в то время как уменьшение маниакальной симптоматики было статистически значимым только при комбинации «вальпроат + оланзапин». Кроме того, пациенты, находящиеся на комбинированной терапии с оланзапином, продемонстрировали значительно более выраженное улучшение депрессивной симптоматики по HAMD-21 по сравнению с пациентами на монотерапии нормотимиком.
За время исследования среди пациентов с достаточно выраженной депрессивной симптоматикой на момент включения в выборку (HAMD-21≥20) на фоне терапии значительная редукция (50% и более) депрессивных симптомов произошла почти у половины (41,3%) пациентов на фоне комбинированной терапии, и только у 9,5% пациентов – на фоне монотерапии нормотимиком. R.Baker [3] по результатам апостериорного анализа данных приведенного исследования [41] установил, что среди пациентов с дисфорической манией (HAMD-21≥20) снижение средних показателей по шкалам YMRS и HAMD было значительно выше на фоне комбинированной терапии с оланзапином, чем на фоне монотерапии нормотимиком. Важно отметить, что комбинированная терапия «оланзапин + нормотимик» достоверно более эффективно снижала такие показатели шкалы HAMD, как суицидальность и ассоциированные с суицидальностью симптомы (в том числе соматический дискомфорт, ажитация), чем плацебо или монотерапия нормотимиком [3].
В другом исследовании, посвященном сравнению монотерапии и комбинированной терапии дивалпроексом, единственном исследовании эффектов терапии в однородной выборке смешанных биполярных пациентов, J.Houston [21] доказывает, что присоединение оланзапина к дивалпроексу может рассматриваться в качестве альтернативной терапевтической стратегии у резистентных пациентов. Дополнительное назначение оланзапина ассоциировалось с более выраженным улучшением маниакальной симптоматики по YMRS и депрессивной симптоматики по HAMD и с более ранним терапевтическим ответом. Значительные различия в эффективности наблюдались со 2-го дня для маниакальных симптомов и с 14-го дня – для депрессивных симптомов. Обращает на себя внимание тот факт, что в данном исследовании также указывается на неравномерность терапевтического ответа со стороны симптомов разного полюса: терапевтические эффекты начинаются с уменьшения маниакальной симптоматики, и только позже происходит положительный сдвиг депрессивных симптомов. Улучшение симптомов на 2-й день после присоединения оланзапина было признано предиктором раннего наступления ремиссии после смешанного эпизода [20].
Другие комбинации нормотимика и антипсихотика остаются малоизученными. В сравнительном исследовании Sachs и соавт. в группе пациентов со смешанным эпизодом не было выявлено значительной разницы по редукции маниакальной симптоматики по шкале YMRS в случаях присоединения к нормотимику плацебо, рисперидона или галоперидола. Влияние таких комбинаций на депрессивную симптоматику в исследовании не рассматривалось.
Комбинированная терапия атипичным антипсихотиком и антидепрессантом
Хотя большинство руководств по лечению и последние соответствующие обзоры предостерегают клиницистов от использования антидепрессантов при смешанном БАР, достоверных данных, подтверждающих эти ограничения, все еще недостаточно [2, 7, 25, 30, 33, 35].
Эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуоксетином при смешанных депрессиях затрагивается F.Benazzi [8] в проведенном им апостериорном анализе данных, представленных по результатам одного из исследований лечения депрессий при БАР I [44]. Сравнительный анализ показал равную эффективность комбинации оланзапина и флуоксетина при смешанных и чистых депрессиях. При смешанных состояниях ответ на комбинацию оланзапина и флуоксетина не зависел от числа маниакальных/гипоманиакальных симптомов, в то время как ответ на монотерапию оланзапином или плацебо уменьшался при большем числе конкурирующих симптомов в структуре смешанного состояния до лечения. Несмотря на то что применение комбинации антипсихотика и антидепрессанта не повышало риск смены аффекта и развития мании, каких-либо преимуществ такой комбинированной терапии по сравнению с монотерапией атипичными антипсихотиками выявлено не было.
Поддерживающая терапия (стадия ремиссии после смешанного эпизода)
Монотерапия атипичным антипсихотиком
Применение оланзапина в режиме монотерапии при БАР после перенесенного смешанного эпизода имеет профилактическое значение [40]. Доказана более высокая профилактическая эффективность оланзапина после первого смешанного эпизода по сравнению с плацебо в отношении последующих фаз [43]. Несмотря на отсутствие убедительных данных о более высокой профилактической эффективности оланзапина по сравнению с плацебо в отношении именно смешанных повторных эпизодов, в группе принимавших оланзапин реже возникали рецидивы любых полярностей, увеличивалась длительность ремиссии до следующей аффективной фазы.
Монотерапия нормотимиками
Согласно недавнему исследованию C.Bowden [10] литий не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии у пациентов с дисфорической манией. Дисфорическая мания является предиктором возникновения побочных эффектов на фоне применения лития. Дивалпроекс также не продемонстрировал у пациентов с дисфорической манией большей эффективности, чем плацебо или литий, в профилактике повторных маниакальных или депрессивных эпизодов, а также ассоциировался с более частым отказом от терапии в связи с непереносимостью препарата. Убедительные данные по профилактической эффективности лития или вальпроатов в отношении смешанных эпизодов в настоящее время отсутствуют.
Комбинированная поддерживающая терапия
Возможности комбинированной терапии в отношении смешанных состояний также изучены недостаточно. Единственное плацебо-контролируемое исследование применения комбинации кветиапина с литием или дивалпроексом [47] доказало превосходство кветиапина над плацебо в составе комбинированной терапии по профилактической эффективности в отношении повторных маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов со смешанными эпизодами. Suppes и соавт. [37] также подтвердили меньшую частоту рецидивирования и снижение риска развития повторных эпизодов в группе комбинированной терапии с кветиапином по сравнению с группой плацебо.
Заключение
Обобщая приведенные данные литературы, на сегодняшний день можно признать наиболее обоснованным применение при смешанных биполярных эпизодах в режиме монотерапии атипичных нейролептиков, достоверно эффективных в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики в структуре смешанного состояния (арипипразол, оланзапин, зипразидон) или достоверно эффективных в отношении только маниакальной симптоматики (палиперидон, рисперидон). Среди нормотимиков для лечения смешанных эпизодов наиболее обоснованным представляется применение вальпроатов в режиме монотерапии. В качестве альтернативной терапевтической стратегии при резистентности к монотерапии нормотимиками наиболее эффективным можно признать комбинированную терапию «оланзапин + литий/вальпроат».
Профилактическое лечение может отсрочить или
предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов.
Отмеченная в обзоре диссоциация в скорости фармакологического ответа маниакального и депрессивного компонентов в структуре смешанного эпизода (с заметным отставанием в редукции симптомов депрессии), а также признание раннего ответа на терапию предиктором скорейшего наступления ремиссии [20, 48] наталкивают на мысль о том, что для достижения оптимального результата лечения редукции именно депрессивной симптоматики должно уделяться наибольшее внимание. К сожалению, обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии.
Существующие исследования оставляют без ответа вопросы, касающиеся терапевтического значения многих современных и традиционных антипсихотиков или антидепрессантов при смешанных состояниях. Необходимость усовершенствования терапевтических стратегий, особенно в области профилактического применения психофармакологических средств, требует проведения новых рандомизированных проспективных исследований на гомогенных выборках биполярных пациентов со смешанными состояниями.
Кроме того, расширение критериев смешанного состояния в новой версии классификации DSM-V за счет снижения числа симптомов противоположного аффекта, достаточного для его диагностики, потребует уточнения степени актуальности результатов проведенных ранее исследований по лечению смешанных состояний, в которых выборка смешанных пациентов формировалась по принципу сочетания полной синдромальной мании и депрессии. Применение пришедшего на смену категории «смешанный эпизод» спецификатора «со смешанными чертами» для маниакальных, гипоманиакальных и депрессивных эпизодов будет означать включение смешанных состояний не только в круг БАР I и II, но и депрессивного эпизода, что потребует пересмотра стратегий их лечения и профилактики.
Сведения об авторе
Р.В.Воробьев – зам. глав. врача ГКУЗ ПКБ №12 г. Москвы
+ литий/вальпроат. Профилактическое лечение может отсрочить или предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов. Обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии. Проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на гомогенных выборках в дальнейшем необходимо для выработки рациональной терапевтической тактики в отношении смешанных биполярных состояний.
Ключевые слова: смешанные состояния, биполярное расстройство, плацебо-контролируемое исследование.
Review of the results of placebo-controlled trials of pharmacotherapy of mixed conditions in the clinic of bipolar affective disorder
R.V.Vorobyev
Clinical Mental Hospital №12, Moscow Healthcare Department
Summary. Mixed bipolar states are characterized by the simultaneous occurrence of both manic and depressive symptoms and comprise different nosologic categories depending on the mixture and duration of symptoms. Mixed bipolar states are associated with more severe symptoms and outcome. The aim of current paper is to review data on the pharmacological response of mixed bipolar states found out in randomized controlled trials and post-hoc analyses on mixed bipolar states’ treatment. Сurrent evidence supports the use of atypical antipsychotic monotherapy with proved efficacy against manic symptoms (paliperidone, risperidone) or both manic and depressive symptoms (aripiprazole, olanzapine, ziprasidone). It also favours the use of valproate monotherapy. In case of mood stabilizer-resistant bipolar mixed episode the olanzapine + lithium/valproate combination is appropriate. Prophylactic treatment could also delay or prevent mixed episodes, at least as effectively as manic or depressive episodes in bipolar disorder. Olanzapine monotherapy or combination of quetiapine with lithium/valproate demonstrate prophylactic efficacy and associated with a lower incidence of and a longer time to relapse of any kind in mixed patients. Current data doesn’t indicate any therapeutic value of antidepressants augmentation in addition to mood stabilizer. New, randomized prospective trials involving homogeneous cohorts of mixed bipolar patients are needed in order to delineate the appropriate pharmacological treatment of mixed states.
Key words: bipolar, mixed, randomized, review.
Введение
Смешанные аффективные состояния, возникающие в клинике биполярного аффективного расстройства (БАР), характеризуются одновременным сосуществованием маниакальных и депрессивных симптомов в течение одного аффективного эпизода. С категориальных позиций смешанные состояния включают целую группу разнообразных аффективных синдромов (депрессия со скачкой идей, ажитированная депрессия, дисфорическая мания и др.), определяемых в зависимости от выраженности и характера смешения симптомов того или другого полюса. Согласно DSM-IV для диагностики смешанного эпизода требуется сочетание одновременно присутствующих симптомов развернутого маниакального и депрессивного эпизодов практически каждый день, по крайней мере в течение одной недели [2].
По Международной классификации болезней 10-го пересмотра, смешанный эпизод определен как аффективный эпизод, длящийся по крайней мере 2 нед и характеризующийся либо смешением, либо быстрой альтернацией (часто в течение нескольких часов) гипоманиакальных, маниакальных и депрессивных симптомов. Оба набора симптомов должны быть значительно выражены в течение большей части текущего эпизода [51]. Несмотря на то что в большинстве исследований, посвященных эпидемиологии и фармакотерапии смешанных состояний, используются указанные, принятые в унифицированных классификациях критерии, существуют и другие определения, более соответствующие клинической реальности БАР. Исследователи считают правомерным относить к смешанным состояниям не только сочетание синдромальной мании и синдромальной депрессии, но и комбинацию развернутого маниакального эпизода с отдельными депрессивными симптомами или, наоборот, развернутого депрессивного эпизода с отдельными маниакальными симптомами [1, 12, 27, 39].
Смешанные состояния заслуживают особого внимания исследователей и клиницистов. Во-первых, смешанные состояния – крайне распространенное в клинике БАР явление, наблюдающееся у 40% пациентов с БАР типа I [13, 23]. Во-вторых, смешанные состояния вызывают диагностические трудности и ассоциируются с более тяжелой симптоматикой, большим суицидальным риском и менее благоприятным прогнозом [6, 17].
Считается, что смешанные состояния поддаются лечению хуже, чем чистые маниакальные или депрессивные эпизоды, однако данные о наиболее подходящем их фармакологическом лечении в настоящее время ограничены немногочисленными исследованиями [25, 30]. K.Fountoulakis указывает на то, что существует лишь одно клиническое исследование, направленное на прицельное изучение когорты пациентов со смешанными состояниями и выполненное в дизайне рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования [21]. Большинство же данных об эффективности терапии при смешанных состояниях получено в результате субанализа (от англ. sub-analysis) и апостериорного (от англ. post-hoc analysis) анализа данных, полученных в результате проведенных на неоднородных выборках (включавших пациентов как с маниакальными, так и смешанными эпизодами) исследований. Данные о лечении смешанных состояний с подпороговой конкурирующей симптоматикой еще более ограниченны.
Настоящая статья посвящена обзору литературы по фармакотерапии смешанных состояний при БАР, направленной на купирование смешанных аффективных фаз и профилактику их повторного возникновения.
Лечение смешанных эпизодов (острая фаза)
Монотерапия атипичными антипсихотиками
Все проведенные за последние годы исследования, посвященные применению нейролептиков при смешанных состояниях, указывают на высокую эффективность монотерапии атипичными антипсихотиками. В ряде исследований доказывается эффективность арипипразола по сравнению с плацебо для лечения смешанных эпизодов, хотя его влияние на депрессивный и маниакальный компоненты оценивается неоднозначно. G.Sachs отмечает сопоставимую эффективность арипипразола в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики, оцениваемую по шкалам YMRS (Young Mania Rating Scale) и MADRS (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale), в то время как T.Suppes [36] указывает на его эффективность только в отношении маниакальных симптомов и на соответствующее уменьшение баллов поYMRS. По мнению P.Keck [22], арипипразол, вероятно, не влияет на депрессивную симптоматику в структуре смешанного состояния.
Эффективность оланзапина при смешанных состояниях по сравнению с плацебо однозначно подтверждена как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики. На фоне монотерапии оланзапином происходит значительно более выраженная редукция маниакальных и депрессивных симптомов и соответствующее снижение баллов по шкалам YMRS и HAMD-21 (Hamilton Rating Scale for Depression) по сравнению с плацебо в исследовании M.Tohen [42]. R.Baldessarini [5] и R.Baker [4] также подтверждают данные об эффективности оланзапина в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики в структуре смешанного состояния. Отмечено также, что на фоне монотерапии оланзапином не происходит усугубления депрессивной симптоматики [29, 42].
Обратное развитие маниакальных и депрессивных симптомов при смешанных состояниях наблюдалось также на фоне применения зипразидона в режиме монотерапии [34]. S.Stahl [34] подтверждает эффективность зипразидона в отношении маниакального и депрессивного компонентов по уменьшению суммарных значений оценок по шкалам HAMD, MRS (Mania Rating Scale) и отмечает в сформированной по критериям McElroy и соавт. [27] выборке пациентов с дисфорической манией более высокую частоту достижения положительного ответа на терапию и наступления ремиссии по сравнению с плацебо.
Монотерапия палиперидоном признана эффективной при смешанных состояниях, однако только в отношении маниакальных симптомов. В исследовании J.Berwaerts [9] палиперидон демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с плацебо по редукции маниакальных симптомов и уменьшению оценок YMRS, в то время как в отношении депрессивных симптомов он оказывается не более эффективен, чем плацебо. В другом исследовании E.Vieta также не было установлено влияния палиперидона на депрессивную симптоматику у смешанных пациентов.
Эффективность рисперидона в группе смешанных пациентов по сравнению с плацебо была доказана в отношении маниакальной симптоматики в исследовании S.Khanna [24] по редукции показателей YMRS. В отношении депрессивной симптоматики достоверных данных получено не было.
Применение монотерапии кветиапином при смешанных состояниях остается практически не изученным.
В единственном сравнительном плацебо-контролируемом исследовании палиперидона и кветиапина данные об эффективности кветиапина в группе пациентов со смешанными состояниями отдельно в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики представлены не были.
Новый для российского рынка атипичный нейролептик азенапин также оказывается эффективным в качестве монотерапии при смешанных состояниях по сравнению с плацебо, однако его эффективность подтверждена только в отношении маниакальной симптоматики по уменьшению баллов шкалы YMRS [28]. Данные о его эффективности в отношении депрессивной симптоматики в структуре смешанных состояний в настоящее время не представлены.
Как видно из приведенных данных, антидепрессивный и антиманиакальный эффекты атипичных антипсихотиков при смешанных состояниях выражены неравномерно. Однако несмотря на то что амплитуда антидепрессивного эффекта атипичных антипсихотиков не всегда достигает величины их антиманиакального эффекта или появляется позже, можно вполне уверенно сказать, что они не усугубляют депрессивную симптоматику. В отличие от типичных антипсихотиков арипипразол, оланзапин, палиперидон не вызывают депрессию у пациентов со смешанными состояниями [26, 45].
Монотерапия нормотимиками
В широко известном исследовании T.Freeman, сравнивающем двойным слепым методом литий и вальпроат для лечения острых маний, автор пробует определить, каким образом на терапевтический ответ влияет появление в клинике маниакального эпизода черт смешанности (конкурирующая депрессивная симптоматика более 30 по диагностической шкале для аффективных расстройств и шизофрении SADS). По результатам исследования, смешанные состояния значительно хуже поддаются лечению литием, чем чистые мании. T.Freeman утверждает, что вальпроат обладает гораздо большей эффективностью, чем литий, при смешанных состояниях, что согласуется с данными более ранних исследований [15, 18].
Эффективность вальпроатов при смешанных состояниях, а именно в настоящее время не зарегистрированного в Российской Федерации препарата дивалпроекса (содержащего вальпроат натрия и вальпроевую кислоту), подтверждается также западными исследованиями [11, 38]. C.Bowden [11] в ходе рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования с оценкой редукции баллов по шкале MRS продемонстрировал, что дивалпроекс эффективен в отношении маниакальной симптоматики при смешанных состояниях в той же степени, что и при чистых маниях. S.Ghaemi, изучая применение монотерапии дивалпроексом при биполярных депрессиях
(в том числе смешанных, с одним и более конкурирующим маниакальным симптомом), отметил более выраженное снижение депрессивных симптомов в группе смешанных пациентов по шкале MADRS по сравнению с плацебо.
В отношении карбамазепина имеются противоречивые данные. Согласно результатам исследования R.Weisler [49] в группе смешанных пациентов карбамазепин демонстрирует сходную с плацебо эффективность в отношении маниакальной симптоматики по шкале YMRS и большую эффективность, чем плацебо, по отношению к депрессивной симптоматике, что проявляется в большем снижении баллов по HAMD. В более позднем своем исследовании R.Weisler получил обратные результаты: в группе пациентов со смешанным эпизодом на фоне применения карбамазепина отмечалось более выраженное улучшение по шкале YMRS по сравнению с плацебо, в то время как по шкале HAMD улучшение практически не отличалось от плацебо. Проводя в последующем апостериорный анализ полученных данных, R.Weisler [48] пришел к выводу, что карбамазепин более эффективен по сравнению с плацебо как в отношении депрессивной, так и маниакальной симптоматики.
Кроме того, автор отмечает, что применение карбамазепина связано с редукцией таких симптомов, как ажитация, психическая тревога, средняя и поздняя инсомния, – т.е. редукцией «периферических», а не «ядерных» симптомов депрессии в структуре смешанного состояния.
Результаты проведенных исследований, показавших хронологически неравномерную эффективность карбамазепина в отношении маниакальных и депрессивных симптомов, привели R.Weisler к мысли о разной скорости развития положительного терапевтического эффекта при разнополюсной аффективной симптоматике. Так, обратное развитие депрессивной симптоматики может отставать от уменьшения маниакальных симптомов на фоне лечения. В исследовании R.Weisler разница в группах, принимавших карбамазепин и плацебо, по уменьшению маниакальной симптоматики появлялась на 2-й неделе, а по уменьшению депрессивной симптоматики – только на 3-й неделе.
Что касается длительности нелеченного БАР, то, по данным A.Swann, терапевтическая эффективность лития, дивалпроекса и плацебо при смешанном эпизоде не зависит от количества предшествовавших маниакальных эпизодов.
Комбинированная терапия атипичным антипсихотиком и нормотимиком
Присоединение к схеме лечения оланзапина у не отвечавших на применение вальпроата или лития (резистентных) больных со смешанными состояниями в исследовании M.Tohen [41] продемонстрировало более высокую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией нормотимиком. Прием оланзапина в подгруппе пациентов с текущим смешанным эпизодом приводил к значительно более выраженному улучшению по шкале YMRS, в то время как уменьшение маниакальной симптоматики было статистически значимым только при комбинации «вальпроат + оланзапин». Кроме того, пациенты, находящиеся на комбинированной терапии с оланзапином, продемонстрировали значительно более выраженное улучшение депрессивной симптоматики по HAMD-21 по сравнению с пациентами на монотерапии нормотимиком.
За время исследования среди пациентов с достаточно выраженной депрессивной симптоматикой на момент включения в выборку (HAMD-21≥20) на фоне терапии значительная редукция (50% и более) депрессивных симптомов произошла почти у половины (41,3%) пациентов на фоне комбинированной терапии, и только у 9,5% пациентов – на фоне монотерапии нормотимиком. R.Baker [3] по результатам апостериорного анализа данных приведенного исследования [41] установил, что среди пациентов с дисфорической манией (HAMD-21≥20) снижение средних показателей по шкалам YMRS и HAMD было значительно выше на фоне комбинированной терапии с оланзапином, чем на фоне монотерапии нормотимиком. Важно отметить, что комбинированная терапия «оланзапин + нормотимик» достоверно более эффективно снижала такие показатели шкалы HAMD, как суицидальность и ассоциированные с суицидальностью симптомы (в том числе соматический дискомфорт, ажитация), чем плацебо или монотерапия нормотимиком [3].
В другом исследовании, посвященном сравнению монотерапии и комбинированной терапии дивалпроексом, единственном исследовании эффектов терапии в однородной выборке смешанных биполярных пациентов, J.Houston [21] доказывает, что присоединение оланзапина к дивалпроексу может рассматриваться в качестве альтернативной терапевтической стратегии у резистентных пациентов. Дополнительное назначение оланзапина ассоциировалось с более выраженным улучшением маниакальной симптоматики по YMRS и депрессивной симптоматики по HAMD и с более ранним терапевтическим ответом. Значительные различия в эффективности наблюдались со 2-го дня для маниакальных симптомов и с 14-го дня – для депрессивных симптомов. Обращает на себя внимание тот факт, что в данном исследовании также указывается на неравномерность терапевтического ответа со стороны симптомов разного полюса: терапевтические эффекты начинаются с уменьшения маниакальной симптоматики, и только позже происходит положительный сдвиг депрессивных симптомов. Улучшение симптомов на 2-й день после присоединения оланзапина было признано предиктором раннего наступления ремиссии после смешанного эпизода [20].
Другие комбинации нормотимика и антипсихотика остаются малоизученными. В сравнительном исследовании Sachs и соавт. в группе пациентов со смешанным эпизодом не было выявлено значительной разницы по редукции маниакальной симптоматики по шкале YMRS в случаях присоединения к нормотимику плацебо, рисперидона или галоперидола. Влияние таких комбинаций на депрессивную симптоматику в исследовании не рассматривалось.
Комбинированная терапия атипичным антипсихотиком и антидепрессантом
Хотя большинство руководств по лечению и последние соответствующие обзоры предостерегают клиницистов от использования антидепрессантов при смешанном БАР, достоверных данных, подтверждающих эти ограничения, все еще недостаточно [2, 7, 25, 30, 33, 35].
Эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуоксетином при смешанных депрессиях затрагивается F.Benazzi [8] в проведенном им апостериорном анализе данных, представленных по результатам одного из исследований лечения депрессий при БАР I [44]. Сравнительный анализ показал равную эффективность комбинации оланзапина и флуоксетина при смешанных и чистых депрессиях. При смешанных состояниях ответ на комбинацию оланзапина и флуоксетина не зависел от числа маниакальных/гипоманиакальных симптомов, в то время как ответ на монотерапию оланзапином или плацебо уменьшался при большем числе конкурирующих симптомов в структуре смешанного состояния до лечения. Несмотря на то что применение комбинации антипсихотика и антидепрессанта не повышало риск смены аффекта и развития мании, каких-либо преимуществ такой комбинированной терапии по сравнению с монотерапией атипичными антипсихотиками выявлено не было.
Поддерживающая терапия (стадия ремиссии после смешанного эпизода)
Монотерапия атипичным антипсихотиком
Применение оланзапина в режиме монотерапии при БАР после перенесенного смешанного эпизода имеет профилактическое значение [40]. Доказана более высокая профилактическая эффективность оланзапина после первого смешанного эпизода по сравнению с плацебо в отношении последующих фаз [43]. Несмотря на отсутствие убедительных данных о более высокой профилактической эффективности оланзапина по сравнению с плацебо в отношении именно смешанных повторных эпизодов, в группе принимавших оланзапин реже возникали рецидивы любых полярностей, увеличивалась длительность ремиссии до следующей аффективной фазы.
Монотерапия нормотимиками
Согласно недавнему исследованию C.Bowden [10] литий не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии у пациентов с дисфорической манией. Дисфорическая мания является предиктором возникновения побочных эффектов на фоне применения лития. Дивалпроекс также не продемонстрировал у пациентов с дисфорической манией большей эффективности, чем плацебо или литий, в профилактике повторных маниакальных или депрессивных эпизодов, а также ассоциировался с более частым отказом от терапии в связи с непереносимостью препарата. Убедительные данные по профилактической эффективности лития или вальпроатов в отношении смешанных эпизодов в настоящее время отсутствуют.
Комбинированная поддерживающая терапия
Возможности комбинированной терапии в отношении смешанных состояний также изучены недостаточно. Единственное плацебо-контролируемое исследование применения комбинации кветиапина с литием или дивалпроексом [47] доказало превосходство кветиапина над плацебо в составе комбинированной терапии по профилактической эффективности в отношении повторных маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов со смешанными эпизодами. Suppes и соавт. [37] также подтвердили меньшую частоту рецидивирования и снижение риска развития повторных эпизодов в группе комбинированной терапии с кветиапином по сравнению с группой плацебо.
Заключение
Обобщая приведенные данные литературы, на сегодняшний день можно признать наиболее обоснованным применение при смешанных биполярных эпизодах в режиме монотерапии атипичных нейролептиков, достоверно эффективных в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики в структуре смешанного состояния (арипипразол, оланзапин, зипразидон) или достоверно эффективных в отношении только маниакальной симптоматики (палиперидон, рисперидон). Среди нормотимиков для лечения смешанных эпизодов наиболее обоснованным представляется применение вальпроатов в режиме монотерапии. В качестве альтернативной терапевтической стратегии при резистентности к монотерапии нормотимиками наиболее эффективным можно признать комбинированную терапию «оланзапин + литий/вальпроат».
Профилактическое лечение может отсрочить или
предотвратить смешанные эпизоды также эффективно, как маниакальные или депрессивные эпизоды. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность оланзапина или комбинации кветиапина с литием/вальпроатом у смешанных пациентов.
Отмеченная в обзоре диссоциация в скорости фармакологического ответа маниакального и депрессивного компонентов в структуре смешанного эпизода (с заметным отставанием в редукции симптомов депрессии), а также признание раннего ответа на терапию предиктором скорейшего наступления ремиссии [20, 48] наталкивают на мысль о том, что для достижения оптимального результата лечения редукции именно депрессивной симптоматики должно уделяться наибольшее внимание. К сожалению, обзор современной литературы не дает достаточно убедительных данных о целесообразности присоединения антидепрессантов к нормотимической терапии.
Существующие исследования оставляют без ответа вопросы, касающиеся терапевтического значения многих современных и традиционных антипсихотиков или антидепрессантов при смешанных состояниях. Необходимость усовершенствования терапевтических стратегий, особенно в области профилактического применения психофармакологических средств, требует проведения новых рандомизированных проспективных исследований на гомогенных выборках биполярных пациентов со смешанными состояниями.
Кроме того, расширение критериев смешанного состояния в новой версии классификации DSM-V за счет снижения числа симптомов противоположного аффекта, достаточного для его диагностики, потребует уточнения степени актуальности результатов проведенных ранее исследований по лечению смешанных состояний, в которых выборка смешанных пациентов формировалась по принципу сочетания полной синдромальной мании и депрессии. Применение пришедшего на смену категории «смешанный эпизод» спецификатора «со смешанными чертами» для маниакальных, гипоманиакальных и депрессивных эпизодов будет означать включение смешанных состояний не только в круг БАР I и II, но и депрессивного эпизода, что потребует пересмотра стратегий их лечения и профилактики.
Сведения об авторе
Р.В.Воробьев – зам. глав. врача ГКУЗ ПКБ №12 г. Москвы
Список исп. литературыСкрыть список1. Akiskal HS, Hantouche EG, Bourgeois ML, Azorin JM et al. Gender, temperament and the clinical picture in dysphoric mixed mania: findings from a French national study (EPIMAN). J Affect Disord 1998; 50: 175–86.
2. APA. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text revision: DSM-IV-TR 2000. Washington DC: American Psychiatric Press.
3. Baker RW, Brown E, Akiskal HS, Calabrese JR et al. Efficacy of olanzapine combined with valproate or lithium in the treatment of dysphoric mania. Brit J Psychiat 2004; 185: 472–8.
4. Baker RW, Tohen M, Fawcett J, Risser RC et al. Acute dysphoric mania: treatment response to olanzapine vs placebo. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 132–7.
5. Baldessarini RJ, Hennen J, Wilson M, Calabrese J et al. Olanzapine vs placebo in acute mania: treatment responses in subgroups. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 370–6.
6. Baldessarini RJ, Salvatore P, Khalsa HM, Tohen M. Dissimilar morbidity following initial mania vs mixed-states in type I bipolar disorder. J Affect Disord 2010; 126: 299–302.
7. Bauer MS, Callahan AM, Jampala C, Petty F et al. Clinical practice guidelines for bipolar disorder from the Department of Veterans Affairs. J Clin Psychiat 1999; 60: 9–21.
8. Benazzi F, Berk M, Frye MA, Wang W et al. Olanzapine/fluoxetine combination for the treatment of mixed depression in bipolar I disorder: a post-hoc analysis. J Clin Psychiat 2009; 70: 1424–31.
9. Berwaerts J, Xu H, Nuamah I, Lim P et al. Evaluation of the efficacy and safety of paliperidone extended-release in the treatment of acute mania: a randomized, double-blind, dose-response study. J Affect Disord 2012; 136: e51–60.
10. Bowden CL, Collins MA, McElroy SL, Calabrese JR et al. Relationship of mania symptomatology to maintenance treatment response with divalproex, lithium or placebo. Neuro Psychopharmacol 2005; 30: 1932–9.
11. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, Rubenfaer LM et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiat 2006; 67: 1501–10.
12. Cassidy F, Murry E, Forest K, Carroll BJ. Signs and symptoms of mania in pure and mixed episodes. J Affect Disord 1998; 50: 187–201.
13. Dunner DL. Atypical antipsychotics: efficacy across bipolar disorder subpopulations. J Clin Psychiat 2005; 66 (Suppl. 3): 20–7.
14. Fountoulakis KN, Kontis D, Gonda X et al. Treatment of mixed bipolar states. Int J Neuro Psychopharmacol 2012; 15 (7): 1015–26.
15. Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, Lesem MD et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiat 1992; 149: 108–11.
16. Ghaemi SN, Gilmer WS, Goldberg JF, Zablotsky B et al. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: a preliminary double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiat 2007; 68: 1840–4.
17. Goldberg JF, Garno JL, Leon AC, Kocsis JH et al. Association of recurrent suicidal ideation with non-remission from acute mixed mania. Am J Psychiat 1998; 155: 1753–5.
18. Himmelhoch JM, Garfinkel ME. Sources of lithium resistance in mixed mania. Psycho Pharmacol Bull 1986; 22: 613–20.
19. Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ et al. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo-controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex.
J Clin Psychiat 2006; 67: 1246–52.
20. Houston JP, Ketter TA, Case M, Bowden C et al. Early symptom change and prediction of subsequent remission with olanzapine augmentation in divalproex-resistant bipolar mixed episodes. J Psychiat Research 2011; 45: 169–73.
21. Houston JP, Tohen M, Degenhardt EK, Jamal HH et al. Olanzapine-divalproex combination vs divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo-controlled study.
J Clin Psychiat 2009; 70: 1540–7.
22. Keck Jr PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiat 2003; 160: 1651–8.
23. Kessing LV. The prevalence of mixed episodes during the course of illness in bipolar disorder. Acta Psychiat Scandinav 2008; 117: 216–24.
24. Khanna S, Vieta E, Lyons B, Grossman F et al. Risperidone in the treatment of acute mania: double-blind, placebo-controlled study. Brit J Psychiat 2005; 187: 229–34.
25. Kruger S, Trevor YL, Braunig P. Pharmacotherapy of bipolar mixed states. Bipolar Disord 2005; 7: 205–15.
26. Kukopulos A, Reginaldi D, Laddomada P, Floris G et al. Course of the manic-depressive cycle and changes caused by treatment. Pharmak Psychiatrie Neuro Psychopharmakol 1980; 13: 156–67.
27. McElroy SL, Keck Jr PE, Pope Jr HG, Hudson JI et al. Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixed mania or hypomania. Am J Psychiat 1992; 149: 1633–44.
28. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–86.
29. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L et al. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study. J Affect Disord 2010; 126: 358–65.
30. Muzina DJ. Pharmacologic treatment of rapid cycling and mixed states in bipolar disorder: an argument for the use of lithium. Bipolar Disord 2009; 11 (Suppl. 2): 84–91.
31. Sachs G, Sanchez R, Marcus R, Stock E et al. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20: 536–46.
32. Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, Okamoto A et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiat 2002; 159: 1146–54.
33. Sachs GS, Printz DJ, Kahn DA, Carpenter D et al. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgraduate Med Spec 2000; 1–104. Minneapolis: McGraw-Hill Healthcare Information Programs.
34. Stahl S, Lombardo I, Loebel A, Mandel FS. Efficacy of ziprasidone in dysphoric mania: pooled analysis of two double-blind studies. J Affect Disord 2010; 122: 39–45.
35. Suppes T, Dennehy EB, Hirschfeld RM, Altshuler LL et al. The Texas implementation of medication algorithms: update to the algorithms for treatment of bipolar I disorder. J Clin Psychiat 2005; 66: 870–86.
36. Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A et al. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–54.
37. Suppes T, Vieta E, Liu S, Brecher M et al. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a North American study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiat 2009; 166: 476–88.
38. Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, Dilsaver SC et al. Mania: differential effects of previous depressive and manic episodes on response to treatment. Acta Psychiatrica Scandinav 2000; 101: 444–51.
39. Swann AC, Secunda SK, Katz MM, Croughan J et al. Specificity of mixed affective states: clinical comparison of dysphoric mania and agitated depression. J Affect Disord 1993; 28: 81–9.
40. Tohen M, Calabrese JR, Sachs GS, Banov MD et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiat 2006; 163: 247–56.
41. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiat 2002; 59: 62–9.
42. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiat 2000; 57: 841–9.
43. Tohen M, Sutton VK, Calabrese JR, Sachs GS et al. Maintenance of response following stabilization of mixed index episodes with olanzapine monotherapy in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of bipolar 1 disorder. J Affect Disord 2009; 116: 43–50.
44. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, Ketter TA et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 1079–88.
45. Tohen M, Zhang F, Taylor CC, Burns P et al. A meta-analysis of the use of typical antipsychotic agents in bipolar disorder. J Affect Disord 2001; 65: 85–93.
46. Vieta E, Nuamah IF, Lim P, Yuen EC et al. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Disord 2010; 12: 230–43.
47. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126).
J Affect Disord 2008; 109: 251–63.
48. Weisler RH, Hirschfeld R, Cutler AJ, Gazda T et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy in bipolar disorder: pooled results from two randomised, double-blind, placebo-controlled trials. CNS Drugs 2006; 20: 219–31.
49. Weisler RH, Kalali AH, Ketter TA. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiat 2004; 65: 478–84.
50. Weisler RH, Keck Jr PE, Swann AC, Cutler AJ et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiat 2005; 66: 323–30.
51. World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Diagnostic Criteria for Research 1993. Geneva WHO.