Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

Современная клиническая психиатрия характеризуется необычайно широким использованием большого числа высокоэффективных психотропных препаратов. Понимая значение успехов клинической психофармакотерапии, необходимо констатировать, что решение проблем побочного эффекта остается важнейшим, но недостаточно разработанным этапом на пути оптимизации терапии психически больных. Появление на рынке новых психотропных препаратов [атипичных нейролептиков, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и др.] показало несостоятельность широко распространенной в 70–80-е годы прошлого века точки зрения о побочном действии психотропных препаратов (токсическое, экстрапирамидное, седативное) как о проявлении стресс-реакции, обратное развитие которой служит прогностическим фактором улучшения психического состояния больных. Новые психотропные препараты, обладая лучшей переносимостью, “не потеряли” способность купировать психические расстройства по сравнению с традиционными средствами [1–4].
   В настоящее время в англоязычной литературе широко используется термин “drug-related ргоblem”, что в дословном переводе означает “проблемы, связанные с лекарствами”. Его применяют для обозначения явлений или обстоятельств, имеющих отношение к лекарственной терапии и не позволяющих достичь оптимального результата лечения или потенциально способных помешать его достижению. К этим нежелательным явлениям наряду с необоснованной терапией или ее отсутствием относят побочные расстройства лекарственных средств. Высокая частота побочных реакций и осложнений при терапии психотропными препаратами объясняется необычайной чувствительностью нервной системы (как самой высокоорганизованной) к любому биологическому воздействию. Эти препараты относят к числу наиболее “проблемных” в отношении развития побочных явлений, которые нередко влекут за собой серьезные клинические и экономические последствия. Так, в одном из исследований нежелательные эффекты психотропных препаратов были причиной 45% госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии [5]. В том же исследовании побочные реакции и осложнения лекарственной терапии у госпитализированных пациентов были вызваны средствами центрального действия (антипсихотические, снотворные, седативные, противосудорожные и анальгетики) в 42% случаев, антибиотиками в 39%. В другом исследовании лекарственно-обусловленные проблемы в 23,2% случаев были связаны с препаратами, вызывающими привыкание, в 17,1% – с противосудорожными средствами, в 12,6% – с антибиотиками, в 8,9% – с препаратами, влияющими на функции органов дыхания, и в 8,9% – с анальгетиками [6].
   Несмотря на понимание важности проблемы переносимости психофармакотерапии, изучение психотропных препаратов по-прежнему остается однобоким, сконцентрированным только на оценке ее эффективности. Об этом свидетельствуют не только чрезвычайно незначительное число соответствующих исследований, но и отсутствие строгих методологических подходов и унифицированных методов оценки нежелательных явлений. Это привело к достаточно удручающему факту: приводимые разными авторами данные об эффективности того или иного психотропного препарата относительно сопоставимы друг с другом, в то время как сведения о его переносимости часто расходятся на несколько порядков, а иногда и прямо противоположны. Так, например, из трех метаанализов, в которых сравнивалась переносимость антидепрессантов, в двух было установлено, что число отказов от терапии вследствие развития нежелательных явлений при применении СИОЗС в среднем на 25% меньше по сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) [7, 8], в то время как третье исследование [9] не выявило существенных различий между этими классами антидепрессантов, а общее число отказов от терапии, напротив, было на 1% больше среди больных, принимавших СИОЗС.
   Факторы, влияющие на переносимость психофармакотерапии так же многообразны, как и влияющие на эффективность. Одно из главных значений имеют те, которые относятся непосредственно к назначаемому препарату: особенности фармакодинамики препарата (его влияние на определенные нейромедиаторные системы и рецепторы, опосредующие нежелательные реакции), терапевтическая широта действия препарата (диапазон между терапевтической и токсической дозой), фармакокинетические параметры, дозировка, полипрагмазия и др. Эти побочные эффекты вытекают из данных многочисленных, в том числе экспериментальных, биологических исследований, научно обоснованы и поэтому хорошо известны и предсказуемы.
   Немаловажное значение имеют и те факторы, которые относятся непосредственно к больному. Здесь имеют значение его возраст (особенно дети и пожилые больные как фактор риска), особенности метаболизма, элиминации, энзимные дефекты, аллергия, дисбактериоз, масса тела, сопутствующая соматическая патология, индивидуальная чувствительность и др. Так, у пожилых людей неблагоприятные явления при психофармакотерапии развиваются чаще и быстрее, чем у пациентов более молодого возраста, вследствие изменений фармакодинамических и фармакокинетических показателей [5, 10, 11]. Биологические гендерные различия, проявляющиеся в структурных и функциональных особенностях головного мозга (нейроэндокринных, циркадианных), генетической структуре, гормональном статусе, обусловливают различия между полами по спектру возникающих побочных эффектов [12]. Наличие у больных депрессией сопутствующих соматических заболеваний, как правило, ухудшает переносимость тимоаналептической терапии [4, 13, 14]. Избирательность реагирования на психотропные препараты также связана с конституционально-психологическими особенностями индивида [15].
   Определенную важность имеет и информационный фактор, позволяющий рассматривать (как врачом, так и больным) тот или иной эффект как нежелательный. В этом отношении существенное значение имеют сведения о побочных эффектах, содержащиеся во вкладыше упаковки препарата. Часто в зависимости от количества информации во вкладыше о возможных побочных эффектах препарата меняется число жалоб больных на переносимость терапии.
   Однако эти факторы объясняют лишь часть расхождений в частоте нежелательный реакций, отмечаемых разными исследователями при применении одного и того же психотропного средства. Другую группу факторов составляют те, которые относятся к самому исследованию и методам оценки нежелательных реакций. Здесь сразу необходимо противопоставить вид проводимых исследований – рандомизированные контролируемые или обсервационные. Целью первых является вычленение из всех нежелательных явлений, возникающих в процессе терапии (любые с медицинской точки зрения неблагоприятные явления в жизни пациента или субъекта исследования, независимо от того, связаны они или нет с приемом исследуемого препарата, а также отношением больного к терапии) собственно побочных эффетов препарата. При этом неблагоприятные эффекты, появление которых не связано непосредственно с механизмами действия препарата, исключаются из анализа. В обсервационных исследованиях оценка переносимости психофармакотерапии также, как правило, проводится на основе регистрации нежелательных явлений, однако без последующего установления связи с назначаемым препаратом, а просто с оценкой их как побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что установление связи того или иного нежелательного явления с действием конкретного препарата (т.е. оценка его как побочного) представляет известную трудность. Например, появление тревоги, инсомнии (как нежелательного явления) на начальных этапах применения СИОЗС часто не связано с действием препарата, а является неспецифическим активирующим эффектом при назначении препаратов, лишенных седативных и выраженных анксиолитических свойств.
   Продолжительность исследования психотропных препаратов также влияет на частоту регистрирумых побочных эффектов. Общей тенденцией при увеличении длительности терапии является повышение ее эффективности и переносимости. Однако в отношении побочных эффектов эта тенденция не так однозначна. Показано, что различные нежелательные явления могут проявляться на разных сроках психофармакотерапии, что отчетливо влияет на результат оценки ее переносимости. Например, при непродолжительных клинических исследованиях СИОЗС увеличение массы тела регистрируется редко, а в ряде случаев на начальных этапах терапии отмечается даже ее уменьшение [16, 17]. Однако увеличение срока терапии этими препаратами до 6–12 мес нередко приводит к прибавке массы тела пациентов в среднем на 7–10 кг [18–20]. В результате анализа динамики распространенности отдельных нежелательных явлений в процессе терапии антидепрессантами [21] выделено три ее типа. Для первого было характерно возникновение нежелательных явлений у большинства пациентов в начале терапии антидепрессантами и постепенная их редукция к концу исследования. Такой тип динамики отмечался при нарушении концентрации внимания, апатии, астении, сонливости, беспокойстве, увеличении сновидений, гипокинезии, треморе, тахикардии, головокружении, потливости, тошноте/рвоте, диспепсии, запорах, сухости во рту и головных болях. Второй тип характеризовался пиком распространенности таких нежелательных явлений, как диарея, нарушения оргазма и задержка эякуляции, на третьей неделе терапии и их отсутствием или незначительной выраженностью на других этапах. Симптомы, относившиеся к третьему типу динамики распространенности нежелательных явлений (снижение аппетита, уменьшение или увеличение массы тела), достигали максимального числа к концу исследования.
   Наиболее веской причиной, объясняющей разноречивые данные о побочных эффектах психотропных препаратов, является ограниченность стандартизированных методов оценки переносимости терапии психотропными средствами. В клинической практике чаще всего учитываются спонтанные сообщения пациентов о каких-либо нежелательных явлениях. Отсутствие жалоб со стороны больного часто интерпретируется как отсутствие нежелательных реакций. Однако пациент не всегда считает нужным сообщать о нежелательных явлениях в ходе терапии, забывает об этом, не хочет “беспокоить” врача, а также может не расценивать появление новых или утяжеление имеющихся симптомов как возможные последствия психофармакотерапии [22]. Например, только 2–7% пациентов активно сообщали о сексуальных нежелательных явлениях при приеме СИОЗС, тогда как при применении специализированных шкал распространенность подобных расстройств достигала 55% [23]. В то же время показано, что сексуальные расстройства или прибавка массы тела чаще приводят к самостоятельному прекращению приема препарата или уменьшению его дозы пациентом, чем серьезные побочные реакции.
   Более того, в отличие от анализа эффективности терапии, которая в основном оценивается по одному-двум показателям соответствующих шкал, выявление нежелательных явлений психотропных препаратов непосредственно зависит от количества проводимых больному методов обследований (психометрических, инструментальных и т.д.). Так, с введением в дизайн исследования оценки ЭКГ, массы тела, уровня сахара в крови и т.д. спектр нежелательных явлений при терапии, например, более новыми нейролептиками, антидепрессантами по сравнению с традиционными изменился. Уменьшение одних нежелательных эффектов (антигистаминных, холинолитических и др.) стало сопровождаться появлением других (например, метаболических).
   Необходимость более полной оценки переносимости терапии психотропными препаратами привела к разработке структурированных шкал, таких как SAFTEE (Systematic Assessment for Treatment of Emergent Events) и UKU [24, 25]. Структурированные шкалы включают широкий перечень возможных побочных реакций и не являются специфичными для оценки какого-то отдельного класса психотропных средств. С одной стороны, это позволяет использовать упомянутые шкалы в качестве стандарта для оценки переносимости совершенно разных лекарственных препаратов. С другой стороны, с их помощью возможна регистрация нежелательных явлений, выходящих за границы собственного побочного действия препарата, благодаря широкому набору симптомов. К недостаткам структурированных интервью можно отнести необходимость значительного времени для проведения опроса и заполнения шкал, что ограничивает их применение в условиях повседневной клинической практики.
   Методом оценки переносимости психофармакотерапии может являться показатель отмены терапии психотропными средствами вследствие их побочных эффектов. По данным литературы, преждевременное прекращение лечения в связи с возникновением побочных эффектов при применении тианептина (ССОЗС) происходит в 4,8% случаев, при терапии препаратами СИОЗС – в 14,9%, а при терапии ТЦА – в 19–21% случаев [26]. Однако не всегда наблюдается корреляция между распространенностью побочных эффектов психотропных препаратов и частотой их отмены. Так, побочные реакции отмечены при применении флуоксетина в 46,3%, тианептина – в 49,8%, амитриптилина – в 52,0%, моклобемида – в 63,6% случаев [27]. Отмена препарата в результате побочных эффектов чаще отмечена при использовании аурорикса (13,6%), что соотносилось с самой высокой распространенностью побочных эффектов (63,3% случаев) среди исследуемых препаратов. Однако у других антидепрессантов наблюдалось обратное соотношение – количество отмен убывало в ряду: флуоксетин (6,3%), тианептин (3,6%), амитриптилин (0%). Объяснение этого факта заключается, по всей видимости, не только в количественной выраженности отдельных побочных симптомов, но и в качественной (субъективной) значимости их для отдельного пациента. Такая классификация побочных эффектов [1] на экстенсивный (присоединение к психопатологическим соматоневрологических расстройств) и интенсивный (усиление психопатологических расстройств) типы разработана нами, хотя уже в настоящее время она явно недостаточна для изучения индивидуальной значимости конкретных нежелательных явлений. Восполнить этот пробел могли бы методы самооценки (самоопросники) нежелательных явлений, в которых больные из перечня указанных расстройств должны выбрать соответствующий их состоянию симптом и указать его тяжесть. Такие самоопросники также подходят для регистрации нежелательных явлений, объективизация которых затруднена (многие психопатологические симптомы, различные телесные ощущения и боли, сексуальные нарушения). Однако до настоящего времени самооценочные шкалы нежелательных явлений психофармакотерапии не получили широкого распространения. Существующая субшкала общего впечатления GCI о влиянии побочных эффектов на повседневную жизнь пациента является недостаточной для понимания субъективной значимости отдельного нежелательного явления для пациента и потому недостаточна.
   Между тем оценка субъективной значимости отдельных нежелательный явлений [21] показала существование симптомов, которые субъективно непереносимы больными и чаще всего являются причиной отказа от терапии. Оказалось, что некоторые нежелательные явления, преимущественно соматоневрологические (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, уменьшение или увеличение массы тела, задержка эякуляции), переносились субъективно хуже, так как, присоединяясь к симптоматике депрессивного расстройства, отягощали соматическое состояние пациентов. Другие нежелательные явления (сонливость, астения, гипокинезия, инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма) субъективно агнозировались больными, по всей видимости, вследствие их имманентности депрессивному состоянию больных. При этом пациенты могли продолжать прием антидепрессантов даже тогда, когда выраженность нежелательных явлений, относящихся ко второй группе, достигала 2 баллов по шкале UKU, в то время как появление незначительно выраженных (1 балл) симптомов первой группы (в особенности тошноты и диареи) могло привести к отказу от дальнейшей терапии.
   Трудности, возникающие у пациентов при выполнении методик самооценки, связаны прежде всего с невозможностью дифференцировать тот или иной симптом как побочный эффект. Вместе с тем аналогичное затруднение нередко возникает и у врача. J.Koch-Weser и соавт. [28] параллельно с другими исследователями [29, 30] обратили внимание на разногласие, часто возникающее между клиническими фармакологами при анализе причинности нежелательных лекарственных реакций. По мнению C.Naranjo и соавт. [26], оно возникает вследствие неспецифичности многих побочных эффектов и симптомов основного заболевания. Для характеристики причинно-следственных взаимосвязей между побочным эффектом и лекарственным средством был предложен вероятностный подход с выделением следующих типов этих связей: определенный, вероятный, возможный и сомнительный [31, 32]. Вследствие большой трудоемкости анализа множественных данных метод не получил широкого распространения в клинической практике. На его основе C.Naranjo и соавт. [26] разработали шкалу вероятности нежелательных лекарственных реакций, состоящую из 10 пунктов, однозначный ответ на которые (“да” или “нет”) позволяет установить степень вероятности связи неблагоприятной симптоматики с исследуемым препаратом.
   Для дифференциации нежелательных явлений вследствие терапии психотропными препаратами и имеющихся психопатологических расстройств может служить методика, применяемая нами при изучении антидепрессантов [21]. Первый опрос по шкале UKU проводился до назначения антидепрессанта (фон). При последующих еженедельных визитах пациентов в процессе терапии оценку ее переносимости проводили в следующей последовательности: первоначально пациенту задавали вопрос о наличии у него каких-либо нежелательных явлений (при опросе использовали термин “побочный эффект” как более известный и понятный для пациентов) и степени их влияния на его повседневную жизнь (субшкала CGI); вне зависимости от ответа больного на следующем этапе проводили опрос по шкале UKU, причем ответы пациента сверяли с первым вариантом, заполненным до начала лечения, и в регистрационном листе отмечали только те симптомы, которых не было или которые стали более выраженными по сравнению с фоном. Данная схема исследования позволила отдифференцировать нежелательные явления терапии антидепрессантами от других симптомов, присутствовавших у пациентов, а также получить как объективную оценку отдельных нежелательных явлений, так и субъективное отношение пациентов к переносимости тимоаналептиков.
   Сложности, возникающие при анализе переносимости психотропных препаратов, подразумевают необходимость ее комплексной оценки, которая должна включать следующие параметры:

1.   Распространенность нежелательных явлений – число больных с нежелательными явлениями.
2.   Частота встречаемости нежелательных явлений – число нежелательных явлений в группе исследуемых пациентов и приходящихся на одного больного.
3.   Выраженность нежелательных явлений – степень тяжести конкретного симптома.
4.   Спектр нежелательных явлений – спектр симптомов, характерных для каждого препарата.
5.   Динамическая оценка распространенности, частоты и спектра нежелательных явлений в процессе терапии с указанием времени появления и исчезновения.
6.   Оценка связи нежелательного явления с действием препарата – определенная, вероятная, возможная и сомнительная.
7.   Анализ зависимости выраженности нежелательного явления от назначаемой дозы препарата.
8.   Субъективная оценка пациентом нежелательных явлений с обозначением конкретного имеющегося симптома, его тяжести и субъективной значимости (степени влияния симптома на социальное функционирование).
9.   Общая субъективная оценка переносимости – по типу оценки ранговой шкалы.
10.   Анализ назначаемых препаратов для купирования нежелательных явлений.
11.   Число отказов больных от психофармакотерапии из-за нежелательных явлений.

   Каждый из приведенных показателей является относительно независимым, но только комплексная оценка переносимости позволяет провести ее сопоставление при терапии разными препаратами. Следует подчеркнуть, что учет и анализ переносимости психофармакотерапии имеют намного большее значение, чем ее эффективности, поскольку непереносимость психотропного препарата часто ведет к отказу больного от любого терапевтического вмешательства, а неэффективность лечения приводит к смене лекарственного средства или выбору другой стратегии лечения.
   Все это делает рассматриваемую проблему в высшей степени значимой в медицинском и социальных аспектах и требует ее дальнейшей разработки.