Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

   Оценку анксиолитического действия дулоксетина проводили методом метаанализа (D.Dunner и соавт., 2003) на материале 4 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований этого антидепрессанта в острой фазе терапии БДР, общие характеристики и результаты которых рассматривались выше – исследования 1, 2, 5, 6 (M.Detke и соавт., 2002a,b; D.Goldstein и соавт., 2002 a,b).
   Методика метаанализа предусматривала отдельную оценку суммарного балла шкалы тревоги Гамильтона (HAMA) и субфактора тревоги шкалы HAMD-17, направленную на сравнение эффективности дулоксетина в двух подгруппах пациентов – с выраженной тревогой и с минимальной тревогой.
   Результаты анализа динамики тревожной симптоматики на фоне терапии дулоксетином в каждом из 4 исследований приведены на рис. 3–6.
   По результатам анализа объединенных данных исследований 1 и 2 (см. рис. 3, 4; M.Detke и соавт., 2002a,b) дулоксетин в фиксированной дозе 60 мг/сут достоверно превосходил плацебо по редукции баллов обоих показателей тревоги шкалы HAMD-17 – балл по пункту 10 (p<0,0001) и суммарный балл субфактора тревога/соматизация (p=0,0003).
   В наибольшей степени преимущество дулоксетина по анксиолитическому эффекту реализовывалось у пациентов, участвовавших в первом из двух исследований (см. рис. 3; M.Detke и соавт., 2002a). Причем статистически достоверные различия между дулоксетином и плацебо прослеживались уже на 1-й неделе терапии по пункту 10 HAMD-17 и на 2-й неделе по баллам субфактора тевога/соматизация. В дальнейшем превосходство анксиолитического эффекта дулоксетина в сравнении с плацебо нарастало на протяжении всего периода лечения.
   В исследовании 2 (см. рис. 4; M.Detke и соавт., 2002b) противотревожное действие дулоксетина достигало достоверного отличия от плацебо несколько позднее и было менее стабильным. По пункту 10 HAMD-17 дулоксетин (60 мг/сут) превосходил плацебо только в течение 1–3 и 7 нед лечения, а на 5 и 9-й неделях эти различия утрачивали статистическую значимость (хотя по абсолютным значениям дулоксетин опережал плацебо). По субфактору тревога/соматизация дулоксетин превосходил плацебо только на 7-й неделе терапии.
   В исследованиях 3 и 4 (D.Goldstein и соавт., 2002a,b) дополнительно к двум указанным выше показателям тревоги шкалы HAMD-17 (пункт 10 и субфактор тревога/соматизация, см. рис. 5 и 6) оценивали суммарный балл шкалы HAMA (табл. 3).
   В исследовании 3 (D.Goldstein и соавт., 2002a) дулоксетин (планируемая титрация с 40 до 120 мг/сут) на последней (8-й) неделе терапии дулоксетин достоверно превосходил по степени редукции показателей тревоги как плацебо, так и флуоксетин 20 мг/сут (см. рис. 5). При этом улучшение начального суммарного балла HAMA было одинаковым в группах дулоксетина и флуоксетина, причем ни один из антидепрессантов не обнаруживал статистически достоверного превосходства над плацебо (см. табл. 3, p=0,077).
   В исследовании 4 (D.Goldstein и соавт., 2002b) на 8-й неделе терапии применение дулоксетина в дозе 80 мг/сут обеспечивало достоверно более выраженную редукцию баллов по всем трем показателям тревоги как в сравнении с пароксетином (20 мг/сут) и плацебо, так и с дулоксетином 40 мг/сут (см. рис. 6, табл. 3). Назначение дулоксетина 40 мг/сут было достоверно эффективнее плацебо только по 10-му пункту шкалы HAMD-17, но в показателях субфактора тревога/соматизация и суммарного балла HAMA достоверных отличий не обнаружено.
   Терапевтические группы не имели достоверных различий по частоте связанного с препаратами обострения тревоги. Установлены следующие показатели тревоги в качестве нежелательного явления, связанного с терапией. Исследование 1: плацебо 1,6%, дулоксетин (60 мг/сут) 2,4%; исследование 2: плацебо 5,8%, дулоксетин (60 мг/сут) 1,6%; исследование 3: плацебо 5,7%, дулоксетин 4,3%, флуоксетин 3,0%; исследование 4: плацебо 0,0%, дулоксетин (40 мг/сут) 4,7%, дулоксетин (80 мг/сут) 3,3%, пароксетин 4,6%. Достоверных различий в потребности комбинированного применения бензодиазепинов для купирования тревожной симптоматики также не обнаружено.   

3. Фаза поддерживающей терапии БДР
   Эффективность дулоксетина при длительной поддерживающей терапии БДР оценивали в рамках международного (7 стран) годичного многоцентрового простого открытого исследования (J.Raskin и соавт., 2003).
   В исследовании участвовали больные старше 18 лет с диагнозом БДР (критерии DSM-IV), которые получали терапию не менее 360 дней. Препарат назначали в дозах от 80 до 120 мг/сут, разделенных на 2 равных суточных приема. Допускали коррекцию дозы с учетом индивидуальной переносимости и уровня эффекта. Пациентов с непереносимостью 80 мг/сут исключали из исследования.
   С целью приближения условий исследования к клинической практике допускали комбинированное применение большинства соматотропных средств, показанных для лечения коморбидной соматической патологии. Дополнительного назначения психотропных средств не разрешали.   

Эффективность
   Измерения показателей эффективности – баллы CGI-S и HAMD-17 – проводились на 6, 28 и 52-й неделях терапии (табл. 4).
   Средние значения всех показателей эффективности достоверно улучшались на каждом этапе оценки (p<0,001 для всех сравнений с предыдущими показателями на всех визитах). В соответствии с динамикой главного показателя эффективности (балл шкалы CGI-S) тяжесть депрессии, оцененная перед началом лечения в 4,6 балла, достоверно уменьшалась через 6, 28 и 52 нед терапии на -2,2, -2,9 и -3,0 балла соответственно. Учитывая, что значение CGI-S, равное 1 баллу, соответствует критерию “отсутствие симптомов”, можно считать, что полученный по окончании 52 нед исследования средний балл 1,6 свидетельствует о достижении полной ремиссии у большого числа пациентов.
   Через 6, 28 и 52 нед терапии вероятность эффекта (доли респондеров – больные с редукцией начального суммарного балла HAMD-17 на 50% и более) составила 62,9, 84,3 и 89,1% соответственно, а вероятность ремиссии (суммарный балл HAMD-17Ј7) – 50,8, 75,6 и 81,8% соответственно. Рассчитанные методом LOCF процентные показатели респондеров и больных с ремиссией составили 71 и 60% соответственно.
   Начальный суммарный балл HAMD-17 (22,5) уменьшался через 6, 28 и 52 нед исследования на -13,1, -16,6 и -17,4 балла соответственно. Сходные закономерности установлены для всех основных субфакторов шкалы HAMD-17 (тревога, инсомния, психомоторная заторможенность и основные симптомы депрессии), суммарного балла BDI-II и трех компонентов шкалы дезадаптации Шихана.   

Переносимость и безопасность
   Полностью завершили 52-недельный курс терапии 42,2% больных (520 из начальной выборки 1279 пациентов). Внутри группы выбывших пациентов причины прекращения участия в исследовании распредилились следующим образом: побочные явления (17%), конфликт с персоналом (10%), потеря контакта с пациентом (10%), некомплаентность (6,6%), недостаточная эффективность терапии (5,9%) и др. Среди нежелательных эффектов, чаще других определявших причину преждевременной отмены дулоксетина, указываются тошнота (1,5%), сонливость (1,4%), рвота (0,9%), гипомания (0,8%), головокружение (0,6%), инсомния (0,6%), артериальная гипертензия (0,6%). Большинство из указанных явлений развивалось на первых этапах исследования.
   Связанные с терапией нежелательные явления, возникавшие с частотой более 5% в течение всего периода применения дулоксетина, приведены в табл. 5.
   В течение 52 нед терапии побочные эффекты, встречавшиеся более чем у 10% пациентов, включали тошноту, инсомнию, головные боли, сонливость, сухость во рту, головокружение, запоры, повышенное потоотделение, тревогу, диарею и слабость. В большинстве случаев эти явления были выражены в слабой степени. Следует отметить, что в целом приведенные наиболее частые побочные эффекты (как более 5%, так и более 10%) развивались преимущественно в первые 8 нед лечения, а в дальнейшем вероятность их развития прогрессивно снижалась.
   Связанные с приемом дулоксетина половые дисфункции отмечены сравнительно редко: снижение либидо – 4,1%, нарушения эякуляции – 2,7%, нарушения эрекции – 2,5%.
   В сумме серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 64 пациентов, что составило 5% из всей группы включенных больных и в большинстве случаев оценивались врачами как не связанные с дулоксетином. Из серьезных нежелательных явлений суицидальные мысли и поведение составили 1%, несчастные случаи и переломы – 0,4%, стенокардия, тревога, холелитиаз, нарушения сознания, утяжеление депрессии, депрессия, мания, преднамеренная передозировка – по 0,1% всей группы.
   Учитывая норадренергический компонент механизма действия, особое внимание в ходе исследования уделяли аспектам сердечно-сосудистой переносимости препарата.
   За период исследования отмечено статистически достоверное среднее увеличение частоты пульса в положении стоя (на 1,5 уд/мин) и лежа (на 1,8 уд/мин).
   Проведен отдельный сравнительный анализ безопасности для двух подгрупп пациентов – с артериальной гипертензией на момент начала терапии и без таковой. Установлено, что эти подгруппы не имели статистически достоверных различий по показателям средних изменений в систолическом и диастолическом артериальном давлении (АД).
   На момент начала исследования 46 (4,4%) пациентов соответствовали критериям стойкой артериальной гипертензии. На фоне терапии дулоксетином у 23 из них отмечена стабилизация АД с возвращением к начальным показателям, еще у 2 признаки артериальной гипертензии полностью редуцировались. Соответственно только у 21 (1,6%) больного зафиксировано развитие артериальной гипертензии в периоде лечения (без признаков повышения АД в начале исследования), стойко сохранявшейся вплоть до окончания приема дулоксетина. Ни один из 23 больных с изначальной артериальной гипертензией, у которого цифры АД не вернулись к стартовым значениям, не был преждевременно исключен из исследования. Только у 2 (0,16%) пациентов в ходе терапии регистрировали значения АД, соответствующие критериям 3-й стадии артериальной гипертензии – систолическое АД>180 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст. (The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).
   Достоверных изменений в параметрах электрокардиограммы (ЭКГ) не отмечено. Суммарное среднее изменение начального значения интервала QTcF за весь период исследования составило 0,52 мс, что по своему статистическому значению приближается к нулю. Средние изменения начального показателя QTcF по этапам оценки приобретали следующие значения: -3,43 мс на неделе 4; +1,84 мс на неделе 28; +0,44 мс на неделе 52. Аномальные значения QTcF, связанные с терапией, наблюдали у 2 пациентов: женщина с показателем 470 мс и более, мужчина с показателем 450 мс и более.
   Масса тела имела следующую динамику в течение 52 нед терапии дулоксетином: уменьшение на первых неделях, возвращение к начальным показателям в середине курса терапии и увеличение на последнем визите (52-я неделя). По окончании исследования установлена средняя прибавка массы тела на уровне 2,4 кг.
   Связанных с приемом дулоксетина достоверных и клинически значимых изменений в лабораторных показателях за весь период исследования не наблюдали.
   Для оценки вероятности синдрома отмены все пациенты, завершившие 52 нед лечения (n=553), оставались под наблюдением в течение 2 нед после одномоментного прекращения приема препарата (титрации дозы перед отменой не проводили). В этом периоде нежелательные явления, связанные с отменой дулоксетина, были относительно редкими. Симптомы отмены с частотой более 2% включали головокружение (8,3%), тревогу (4,3%), тошноту (4,2%), головные боли (3,1%), инсомнию (2,9%) и раздражительность (2,6%).   

Заключение
   Результаты завершенных на сегодня контролируемых исследований свидетельствуют о том, что новый антидепрессант двойного (ингибитор обратного захвата серотонина/норадреналина) действия дулоксетин является эффективным средством терапии депрессивных расстройств. Тимоаналептическое действие препарата в острой фазе терапии депрессии (8–9 нед) подтверждено в интервале суточных доз от 60 до 120 мг/сут в 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Дулоксетин обеспечивает сравнительно быструю редукцию депрессивной симптоматики, в течение первых 1–3 нед терапии.
   При этом следует отметить, что статистически достоверное отличие от плацебо в рассмотренных 6 исследованиях зафиксировано не по всем показателям тимоаналептического действия. Однако, как было показано в современных анализах результатов исследований с использованием “строгих” методологических подходов, неудачные попытки в доказательстве клинического эффекта антидепрессантов в сравнении с плацебо при терапии умеренных и тяжелых непсихотических депрессий – относительно частое явление. Подобные неудачи встречаются даже в случаях испытаний антидепрессантов, давно зарекомендовавших себя как эффективные средства психофармакотерапии аффективных расстройств (A.Khan и соавт., 2003). Интерпретация результатов подобных “неудачных” исследований (когда ни исследуемый антидепрессант, ни активный препарат сравнения не обнаруживают достоверного превосходства над плацебо) связана со значительными затруднениями. В таких случаях полученные данные квалифицируются как “неинформативные” (C.Nemeroff и соавт., 2002) в сопоставлении с исследованиями, результаты которых определяются как “негативные” (если исследуемый препарат не отличается от плацебо, а препарат сравнения оказывается достоверно эффективнее плацебо) или “позитивные” (если исследуемый препарата достоверно превосходит плацебо и/или активный препарат сравнения).
   Показаны высокая эффективность и безопасность дулоксетина в длительной (до 52 нед) терапии БДР. Хотя интерпретация результатов открытых исследований сопряжена с рядом методологически обусловленных ограничений, полученные данные позволяют считать дулоксетин потенциально ценным антидепрессантом для длительной терапии больных БДР. Применение препарата в суточных дозах от 80 до 120 мг обеспечивало достоверную редукцию симптомов депрессии с относительно высоким процентом как значимого клинического эффекта (респондеры 89,1%), так и установления полной ремиссии (81,8% пациентов). Причем показатели вероятности наступления ремиссии через 6 нед лечения (50,8%) сопоставимы с результатами 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением тех же доз препарата.
   По результатам оценки анксиолитического эффекта дулоксетин в рекомендуемой суточной дозе 60 мг достоверно превосходил плацебо по степени редукции начальных баллов пункта 10 и субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17. Начало анксиолитического действия, статистически отличающегося от плацебо-эффекта, наблюдали уже с 1–2 нед терапии, с дальнейшим нарастанием в сравнении с плацебо на протяжении 9 нед лечения. Также следует отметить превосходство дулоксетина по рассматриваемым показателям по сравнению с антидепрессантами класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – флуоксетином и пароксетином (также назначавшимися в рекомендуемых стартовых дозах 20 мг/сут). Эти данные подтверждают адекватность применения дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг/сут в терапии депрессий, протекающих с выраженной тревожной симптоматикой. Во всех исследованиях установлен благоприятный спектр переносимости и безопасности дулоксетина. Хотя спектр побочных эффектов дулоксетина несколько шире, чем, например, у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в целом частота каждого из зафиксированных нежелательных явлений, связанных с терапией, остается сравнительно низкой. При этом дулоксетин не обнаруживает как признаков кардиотоксичности, так и негативного влияния на функции других органов и систем.
   Анализ данных проведенных исследований позволяет считать, что новый антидепрессант двойного (серотонинергического/норадренергического) действия дулоксетин является перспективным эффективным и безопасным средством лечения пациентов с БДР, в том числе и с выраженной тревожной симптоматикой, как в рамках купирующей (острая фаза), так и длительной поддерживающей терапии этой формы аффективной патологии. Дальнейшее уточнение диапазона оптимальных суточных доз и спектра фармакологической активности требует дополнительных исследований при различных вариантах депрессивных и тревожных расстройств.