Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

Оценка эффективности и безопасности
   Основным критерием эффективности терапии являлось изменение оценки по шкале BPRS от начала до окончания лечения. Дополнительную оценку осуществляли на основании позитивной и негативной подшкал шкалы PANSS, шкал CGI (общая клиническая оценка), SOFAS (шкала оценки социальной занятости и функционирования), опросника Van Putten (субъективная оценка лечения). Кроме того, оценка проводилась по опроснику (“Как Вы переносите терапию?”, “Помогает ли Вам лечение?”, “Влияет ли лечение на Ваше мышление?”, “Как Вы полагаете, подходит ли Вам лечение?”). Ответы ранжированы по 6-балльной визуально-аналоговой шкале. Оценку по шкалам BPRS, PANSS и CGI проводили еженедельно. Оценку по шкале SOFAS проводили на Д-0 и окончание исследования, а по опроснику – Д-7 и окончание исследования.
   Нежелательные явления регистрировали на основании сообщений пациентов и наблюдений исследователей. Неврологические расстройства оценивали еженедельно по шкалам Simpson–Angus (симптомы паркинсонизма), BAS (шкала акатизии Barnes), AIMS (шкала непроизвольных движений). Общесоматические симптомы, масса тела, лабораторные исследования и ЭКГ проводили на Д-0 и Д-56 или в день досрочного выбывания из исследования.   

Статистическая обработка
   Статистическую обработку проводили по принципу доказательства равной эффективности, включая всех рандомизированных пациентов, которым проведено не менее одной оценки. Главный критерий (изменение оценки по шкале BPRS) проанализирован с использованием однолатеральной гипотезы равной эффективности. Все остальные критерии анализировали с использованием билатеральной гипотезы различия.   

Результаты
   Пациенты
   В 44 европейских центрах с июня 1995 г. по август 1996 г. рандомизированы и включены в исследование 228 пациентов (115 – в группу амисульприда и 113 – в группу рисперидона). Мужчины составили более половины пациентов, средний возраст составил 36,5 года (36 лет – в группе амисульприда, 37 – в группе рисперидона). Средняя продолжительность заболевания составила 9 лет (7,9 года – в группе амисульприда и 10,2 года – в группе рисперидона). Средняя оценка по шкале BPRS составила 55,1 балла, что соответствует тяжелому проявлению симптомов шизофрении. В демографических и клинических характеристиках групп статистически значимых различий не было (табл. 1).
   Большинство пациентов (89%) получали антипсихотическую терапию в течение 6 мес, предшествовавших включению в исследование. Всего по 13 пациентов в каждой группе не получали нейролептики в обычной форме (4 нед) или пролонгированную форму (8 нед) до начала исследования. В течение исследования 89 (77%) из 115 пациентам, получавшим амисульприд, и 74 (65%) из 113, получавшим рисперидон, как минимум однажды назначали бензодиазепины. Закончили исследование 159 (70%) из 228 пациентов (78 – в группе амисульприда и 81 – в группе рисперидона). Распределение причин досрочного окончания исследования было одинаковым в обеих группах (табл. 2). Основными причинами обрыва терапии вследствие нежелательных явлений в обеих группах были экстрапирамидные расстройства и ажитация.   

Динамика оценки по шкале BPRS
   У пациентов обеих групп наступило значимое улучшение состояния на фоне проводимой терапии (табл. 3). Снижение средней оценки по шкале BPRS в группе амисульприда составило 17,7±14,9 (47%), в группе рисперидона – 15,2±13,9 (42%). Анализ изменений подтвердил первичную гипотезу о том, что амисульприд не менее эффективен, чем рисперидон (p<0,0005). Сравнимыми в обеих группах также оказались динамика улучшения и сроки ответа на терапию (см. рисунок).
   При критерии ответа на терапию, равном 20% снижения оценки по шкале BPRS, доля респондеров в группах амисульприда и рисперидона составила 78 и 75% соответственно. При более жестком критерии (40% снижения оценки по шкале BPRS) доля респондеров в группах амисульприда и рисперидона составила 67 и 58% соответственно. У пациентов снижались оценки по всем пунктам шкалы BPRS, динамика изменений оценок была несколько лучше в группе, получавшей амисульприд (табл. 4). Наибольшую динамику в обеих группах наблюдали в оценке проявлений позитивной симптоматики.

Вторичная оценка эффективности
   В обеих группах было отмечено снижение выраженности позитивных и негативных симптомов шизофрении по шкале PANSS (табл. 5). Как и предполагалось, у пациентов в остром периоде в большей степени происходила редукция оценки позитивной подшкалы PANSS: 52% в группе амисульприда и 48% в группе рисперидона; статистически достоверного различия результатов не было. В то же время наблюдали тенденцию большей редукции оценки по негативной подшкале PANSS в группе, получавшей амисульприд, чем в группе, получавшей рисперидон (39% против 31%; p=0,09). При анализе различных факторов (возраст, пол, продолжительность заболевания, предшествующая терапия, оценка по позитивной и негативной подшкалам PANSS, тардивная дискинезия) как предикторов ответа на терапию единственным значимым оказалось значение оценки по негативной подшкале PANSS. Поскольку в общей популяции пациентов медиана для данного показателя была равна 24, это значение было выбрано как граница групп. При оценке 24 и менее результаты терапии были сходны в обеих группах. При оценке по негативной подшкале PANSS более 24 число респондеров в группе амисульприда превосходило число респондеров в группе рисперидона (75 и 49% соответственно).
   При оценке по шкале CGI пациентов с оценкой “улучшение” и “выраженное улучшение” в группе амисульприда было 77 (67%) из 115, а в группе рисперидона 65 (58%) из 113.
   Оценка по шкале социального функционирования SOFAS в начале исследования была низкой, что свидетельствовало о тяжелом состоянии пациентов. В течение исследования в обеих группах произошло значительное улучшение (от 40 до 54,3 в группе амисульприда и от 39,6 до 52,3 в группе рисперидона) без статистически достоверного различия.
   Уже на 7-й день терапии около 2/3 пациентов высказали
   положительную субъективную оценку лечения. К концу исследования доля пациентов, положительно оценивших лечение, в группе амисульприда составила 77%, а в группе рисперидона – 72%.   

Оценка безопасности
   Уровень нежелательных явлений в обеих группах не различался (табл. 6). У 33% (38 из 114) в группе амисульприда и 29% (33 из 113) в группе рисперидона в качестве нежелательного явления зарегистрирован как минимум один экстрапирамидный симптом. Не было статистического различия в назначении антипаркинсонической терапии при терапии амисульпридом и рисперидоном (30 и 23%, p=0,21). Экстрапирамидные симптомы оказались наиболее частым нежелательным явлением. Неврологические расстройства у пациентов обеих групп оставались на низком уровне в течение всего исследования. Оценка по шкале Симпсона–Ангуса в группах, получавших амисульприд и рисперидон, была 0,28 и 0,36 в начале исследования и составили 0,29 и 0,35 через 8 нед (p=0,79). Не было статистических отличий при оценке экстрапирамидных побочных явлений по шкалам AIMS и Barnes (акатизии).
   Эндокринные расстройства также встречались в обеих группах одинаково редко (5% – амисульприд, 6% – рисперидон). Единственным статистически значимым различием оказалось увеличение массы тела пациентов на фоне терапии рисперидоном по сравнению с амисульпридом (в среднем 1,4 кг против 0,4 кг; p=0,026).
   Клинически важных соматических расстройств, отклонений от нормы в лабораторных данных и ЭКГ не было.   

Обсуждение
   Результаты данного исследования показали, что эффективность амисульприда как минимум равна эффективности рисперидона в отношении позитивной симптоматики шизофрении. В исследование включали пациентов с тяжелыми обострениями заболевания (оценка по щкале BPRS не менее 55). В группах амисульприда и рисперидона выраженность позитивной симптоматики значительно снизилась: по шкале BPRS на 47 и 42%; по подшкале позитивной симптоматики шкалы PANSS 52 и 48% соответственно. Кроме того, произошло снижение выраженности негативной симптоматики, которое было несколько выше в группе, получавшей амисульприд (39% против 31%, p=0,09).
   Оба изучаемых препарата продемонстрировали хороший профиль безопасности. Единственным значимым отличием было увеличение массы тела пациентов, получавших рисперидон, чего не наблюдали на фоне терапии амисульпридом. Поскольку увеличение массы тела является общим осложнением антипсихотической терапии, это качество амисульприда может быть значимым для пациентов.
   Результаты данного исследования соответствуют выводам ранее проведенных работ, в которых оба препарата продемонстрировали эффективность в отношении позитивной симптоматики (Chouinard и соавт., 1993; Marder и соавт., 1994; Peuskens и соавт., 1995; Moller и соавт., 1997; Puech и соавт., 1998; Wetzel и соавт., 1998). Хотя у 1/3 пациентов проявлялся как минимум один экстрапирамидный симптом, выраженность экстрапирамидных симптомов не нарастала в течение исследования и не достигала серьезного уровня. Косвенным признаком низкого уровня побочных явлений является низкий уровень досрочного прекращения терапии по этой причине. Хороший профиль безопасности является основой как клинических, так и экономических результатов терапии, так как улучшение комплаентности приведет к большему ответу на терапию, что в свою очередь снизит риск рецидива заболевания.
   Амисульприд и рисперидон оказались одинаково эффективны в отношении позитивной симптоматики шизофрении. Амисульприд продемонстрировал несколько большую эффективность в отношении негативных симптомов у пациентов с обострением заболевания. Увеличение массы тела чаще наблюдали на фоне приема рисперидона, чем амисульприда.
   Результаты исследования показали, что селективная блокада дофаминовых рецепторов (D2/D3) амисульпридом является необходимым и достаточным условием для обеспечения терапевтической эффективности в отношении позитивной и негативной симптоматики шизофрении.