Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005

Фармакокинетика
   Фармакокинетические показатели антидепрессантов чрезвычайно важны для определения способа применения этих препаратов. Эти показатели для милнаципрана по сравнению с таковыми у флуоксетина, имипрамина и венлафаксина представлены в табл. 2.
   Всасывание и распределение
   Милнаципран быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Его абсолютная биодоступность оценивается в 85% (Puozzo и соавт., 1987). В клинически значимых дозах его концентрация в плазме крови нарастала в линейной зависимости от дозы.
   Метаболизм при первом прохождении через печень был крайне незначителен. Вследствие этого индивидуальные различия по концентрации препарата в плазме крови на фоне приема одинаковых его доз были мало заметны (Puozzo, Leonard, 1996).
   Это существенно отличает препарат от ТЦА, концентрация которых в плазме крови варьирует у разных людей более чем в десятки раз, со всеми вытекающими отсюда последствиями (возможность развития побочных эффектов).
   Милнаципран характеризуется достаточно высоким объемом распределения, что указывает на хорошее проникновение препарата из кровотока в ткани. Сведений о его прохождении через гематоэнцефалический барьер нет. Связывание с белками плазмы крови низкое.
   Элиминация и метаболизм
   Милнаципран в основном выводится в неизмененном виде почками и путем связывания с глюкуроновой кислотой в печени (Puozzo, Leonard, 1996; Puozzo и соавт., 2002). Ограниченное значение имеет окислительный путь с образованием незначительного количества N-dealkyl- и N-di-dealkyl биологически неактивных метаболитов. Милнаципран – единственный из антидепрессантов, который первично метаболизируется через II фазу связывания. Процесс этот ненасыщаемый (в отличие от окислительного метаболизма) и как следствие ограничивает индивидуальные различия по скорости выведения и соответственно риск накопления, возникающий из-за различной сохранности функции печени и полиморфизма цитохрома P-450.
   Период полувыведения милнаципрана составляет 8–10 ч (Puozzo, Leonard, 1996). Поэтому он быстро выводится из организма, как только лечение закончено, однако требуется двукратный прием препарата в сутки для поддержания необходимой концентрации в плазме крови.
   Лекарственные взаимодействия
   Учитывая ограниченную способность связываться с белками плазмы крови, равно как и взаимодействие с изоэнзимами CYP450, милнаципран, теоретически, должен мало взаимодействовать с другими лекарственными препаратами (Puozzo и соавт., 2002). Проводились сравнительные испытания его взаимодействий с отдельными препаратами, включая флуоксетин, левопромазин (ингибиторы CYP2D6), карбамазепин (индуктор GYP3A4) и лоразепам. Изменения концентрации в плазме крови милнаципрана и других одновременно назначаемых препаратов были умеренными и не требовали коррекции доз.   

Эффективность лечения депрессии (результаты плацебо-контролируемых испытаний)
   Эффективность милнаципрана при лечении большой депрессии оценивали в трех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (Macher и соавт., 1989; Lecrubier и соавт. 1996). В первом, которое продолжалось 8 нед, изучался широкий спектр доз (25 мг 2 раза в сутки, 50 мг 2 раза в сутки, и 100 мг 2 раза в сутки) у 572 амбулаторных больных с большой депрессией. На рис. 1 показано, что, несмотря на заметное клиническое улучшение в группе плацебо, в группах активного лечения наблюдали значительное уменьшение симптомов депрессии. Минимальная эффективная доза составила 50 мг 2 раза в сутки; при ее удвоении (100 мг 2 раза в сутки) увеличения эффективности не отмечено. Поэтому дозировка в 50 мг 2 раза в сутки была рекомендована как терапевтическая и выбрана для будущих испытаний. В последующем положительное действие милнаципрана было подтверждено в 2 небольших испытаниях.
   Сравнение с ТЦА
   Было проведено 9 испытаний длительностью от 4 до 12 нед, в которых сравнивали эффективность милнаципрана и ТЦА, прежде всего имипрамина, а также амитриптилина (1 испытание) и кломипрамина (2 испытания). Результаты этих испытаний были обобщены в обзоре Kasper и соавт. (1996 г.). Во всех испытаниях лечебный эффект сравниваемых препаратов был одинаков. Когда результаты суммировали, то при оценке по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) общая частота ответа на терапию составила 67% для ТЦА и 64% для милнаципрана. Частота ремиссий и чувствительность к лечению была также сравнима при оценке по шкалам Монтгомери–Асберга (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale – MADRS).
   Сравнение с СИОЗС
   Сравнение милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в сутки с СИОЗС проводили в 3 испытаниях. В первом, длившемся 12 нед, его сравнивали с флуоксетином у больных с несколькими выраженными эпизодами большой депрессии (Guelfi и соавт., 1998); во втором, 6-недельном – с флувоксамином у больных тяжелой депрессией (Clerc и соавт., 2001); в третьем – с пароксетином при умеренно выраженной депрессии (Sechter и соавт., в печати). Оба исследования выраженной депрессии показали преимущество милнаципрана, но статистически значимый результат был получен только при сравнении с флувоксамином. При обобщении результатов обоих исследований (Lopez-Ibor и соавт., 1996) анализ выявил большую эффективность и более длительные ремиссии в группах милнаципрана. При лечении умеренно выраженной депрессии различий в эффективности сравниваемых препаратов не выявлено (Sechter и соавт.).
   Кроме того, в четвертом исследовании милнаципран в дозировке 100 мг 1 раз в сутки оказался менее эффективен, чем флуоксетин (Ansseau и соавт., 1994). Это может быть связано с более коротким периодом полувыведения милнаципрана и, следовательно, субтерапевтической концентрацией препарата в крови при его однократном приеме.
   Сравнение с другими антидепрессантами
   В Японии было проведено сравнение милнаципрана с миансерином в рандомизированном контролируемом испытании, в которое вошли 178 больных, в большинстве своем с острой большой депрессией умеренной выраженности (Endo и соавт. 1995). В конце курса лечения уменьшение выраженности депрессии при оценке по шкале Гамильтона составило 58% для милнаципрана и 52% для миансерина; анализ проводили в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat analysis). Однако высокая частота досрочного выбывания участников из исследования (47%), особенно из-за побочных эффектов лечения, была выше в группе миансерина (14 и 8% соответственно).
   Безопасность
   Во всех исследованиях милнаципрана оценивали его безопасность. При сравнении 1871 больного, получавшего милнаципран, 943 – ТЦА и 344 – СИОЗС, переносимость лечения в группе милнаципрана в целом была выше, чем в группе ТЦА, и такой же, как в группе СИОЗС.
   Побочные действия на ЦНС
   Побочные действия на ЦНС встречались во всех группах больных, получавших милнаципран в процессе его испытаний. Такие явления – не редкость в исследованиях депрессии. Только головокружение и тревога встречались в группе вмешательства чаще, чем в группе плацебо (5 и 1,8%; 4,1 и 1,3% соответственно). С такой же частотой они встречались и в группах, получавших ТЦА и СИОЗС. Однако головокружение статистически значимо чаще встречалось в группе ТЦА (8,7%). Тремор, утомляемость и сонливость также встречались чаще у больных, получавших ТЦА (приблизительно в 4 раза чаще), чем в группе милнаципрана. Единственным побочным явлением, статистически значимо чаще наблюдавшимся у больных, получавших милнаципран, по сравнению с группой СИОЗС, была головная боль (8,4 и 4,1% соответственно).
   Побочные действия на сердечно-сосудистую   систему
   В целом переносимость милнаципрана со стороны сердечно-сосудистой системы нужно признать хорошей. Частота изменений артериального давления и сердечного ритма при лечении милнаципраном не отличалась от таковой в группе плацебо. Однако есть отдельные сообщения о тахикардии и артериальной гипертонии, особенно на фоне приема высоких доз (Yoshida и соавт., 2002). Такие явления, вероятно, связаны с усилением симпатикотонии и в прошлом также отмечались при применении венлафаксина (Thase, 1998). Милнаципран не блокирует a-адренорецепторы, поэтому его применение не вызывало развитие ортостатической гипотензии, которая наблюдается при применении некоторых ТЦА.
   В базе данных клинических испытаний милнаципрана не найдено сообщений о нарушениях сердечного ритма. Поскольку информация об этих осложнениях является ключевым вопросом безопасности применения антидепрессантов, у 10 больных, получавших милнаципран, были проведены специальные электрофизиологические исследования. Препарат вводили внутривенно в дозе 0,8 мг/кг, за счет чего достигалась средняя концентрация препарата в плазме крови, вдвое превышающая таковую при приеме терапевтической дозы (50 мг 2 раза в сутки). Никаких клинически значимых изменений сердечного ритма не наблюдалось.
   Побочные действия на автономные функции
   Такие типичные для ТЦА антихолинергические проявления, как запор и сухость во рту, встречались при лечении милнаципраном с той же частотой, что и в группе плацебо.
   Характерный для милнаципрана побочный эффект – дизурия. Несмотря на то что абсолютная частота встречаемости этого расстройства была относительно небольшой (2,1% участников исследования, проводившегося при клинической разработке милнаципрана), она более чем вдвое превышала таковую при лечении ТЦА или СИОЗС. Представляется, что дизурия объясняется усилением активности симпатической иннервации мочевого пузыря за счет блокады обратного захвата норадреналина. Дизурия наблюдалась также при использовании специфического ингибитора обратного захвата норадреналина – ребоксетина (Mucci, 1997). Тот факт, что такие потенциальные блокаторы обратного захвата норадреналина, как имипрамин и соответствующие ТЦА, не вызывают дизурии, объясняется, вероятно, тем, что одновременно они блокируют постсинаптические a-рецепторы гладких мышц мочевого пузыря. Наконец, в случае ребоксетина дизурия уменьшается при применении a-блокаторов (Szabadi, 1998). Милнаципран нужно применять с большой осторожностью при повышенном риске развития дизурии, он противопоказан при гиперплазии предстательной железы и наличии дизурии.
   Потливость и чувство жара, статистически значимо чаще встречающиеся в группе милнаципрана, чем при применении плацебо, также могут быть следствием симпатикотонии.
   Побочные действия на желудочно-кишечный тракт
   У 11,2% больных, принимавших милнаципран, отмечалась тошнота с частотой, которая статистически значимо не отличалось от таковой в группе плацебо (10,9%) и была в 2 раза меньше, чем при приеме СИОЗС (20,1%). В отличие от ТЦА милнаципран крайне редко вызывал запоры.
   Побочные действия на сексуальную функцию
   Самыми частыми и, пожалуй, самыми неприятными побочными действиями СИОЗС являются нарушения оргазма и аноргазмия (Rosen и соавт., 1999). Об этих расстройствах не сообщалось в отчетах о клинических испытаниях милнаципрана; соответствующая информация отсутствует в базе данных о безопасности лекарственных средств. Однако нарушения сексуальной функции систематически не изучались в испытаниях милнаципрана и, судя по самоотчетам больных, эта проблема недооценивается (Baldwin, 1995). На ранних стадиях изучения милнаципрана предпринимались попытки оценить эти расстройства у здоровых мужчин и мужчин с депрессией; при суммировании полученных результатов показана небольшая частота развития нарушений сексуальной функции (табл. 3; Baldwin and Birtwistle, 1998). Есть данные о том, что применение другого антидепрессанта двойного действия – венлафаксина – реже сопровождается сексуальными расстройствами, чем лечение СИОЗС (Preskorn, 1995). Однако чтобы получить точную информацию об их распространенности при лечении милнаципраном, требуется организация дополнительных исследований. При повышенном риске возникновения сексуальных расстройств и необходимости проведения терапии антидепрессантами рекомендуются кратковременные перерывы между курсами лечения; милнаципран можно назначать больным, у которых возможно возникновение сексуальных расстройств, так как для него характерны непродолжительный период полувыведения и быстрое достижение состояния равновесия.   

Применение милнаципрана при лечении депрессии
   Лечение острых состояний
   Фармакокинетические свойства и безопасность милнаципрана позволяют применять его для экстренного лечения острой депрессии в качестве препарата первого ряда, удобного как для врача, так и для больного. В рандомизированных клинических исследованиях были показаны преимущества препарата при амбулаторном и стационарном лечении выраженной и умеренной депрессии.
   Анализ индивидуальных симптомов депрессии, оценивавшихся по шкале Гамильтона или MADRS, показал, что выраженность всех оцениваемых симптомов снижалась в равной степени и в одинаковые сроки (Costa e Silva, 1999). Столь широкий спектр действия, вероятно, является следствием двойного действия препарата на обмен норадреналина и серотонина.
   О сравнении милнаципрана с пароксетином сообщалось в готовящемся к печати отчете о достаточно крупном исследовании Sechter и соавт., в котором изучались различные критерии эффективности лечения в различных подгруппах больных. Была обнаружена статистически значимая прямая связь (p=0,047; критерий Фишера) между выраженностью исходной психомоторной заторможенности (оцениваемой по шкале Гамильтона) и эффектом милнаципрана. Факторов, позволяющих прогнозировать эффективность пароксетина, не найдено. Эти данные говорят о том, что милнаципран особенно эффективен у больных с выраженной психомоторной заторможенностью.
   Поддерживающее лечение
   Как говорилось в статье Hale, в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость поддерживающего лечения антидепрессантами для профилактики рецидивов болезни. Для длительного лечения чрезвычайно важно, чтобы больные хорошо переносили его и точно соблюдали предписания врача. В этом смысле милнаципран – удобный препарат. Он был апробирован в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 227 больных с большой депрессией, у которых не отмечено проявлений заболевания после лечения милнаципраном в течение 6 мес. Участников распределяли в группы плацебо или дальнейшего приема милнаципрана на протяжении 1 года (Rouillon и соавт., 2000). Частота рецидивов была статистически значимо ниже в группе милнаципрана (16,3%) по сравнению с контрольной группой (23,6%). Эти результаты показали приемлемость милнаципрана для поддерживающего лечения у лиц с большой депрессией.
   Отдельные категории больных
   Больные с повышенным риском самоубийств
   Серьезную опасность у больных депрессией составляют самоубийства. Частота самоубийств у таких больных превышает 13% (Angst и соавт., 1999); 60% всех самоубийств совершают депрессивные больные (Guze, Robins, 1970). Снижение суицидального риска – одна из важнейших целей лечения депрессии, и, как было показано, для этого могут применяться антидепрессанты различных фармакологических групп (Tollefson и соавт.,1993; Montgomery и соавт.,1995). Ведутся широкие дискуссии о возможных преимуществах отдельных антидепрессантов; в частности, существует мнение, что некоторые СИОЗС уступают в этом отношении другим препаратам. Однако более тщательный анализ показал, что СИОЗС могут эффективно подавлять мысли о самоубийстве (Beasley и соавт.,1991; Montgomery и соавт.,1995).
   При оценке с помощью шкалы Гамильтона и MADRS в процессе лечения милнаципраном было показано, что препарат существенно сокращал выраженность суицидальных тенденций. Несмотря на то что абсолютное число больных с суицидальным риском было невелико (поскольку высокий суицидальный риск являлся критерием исключения в большинстве испытаний препарата), были изучены все суициды и попытки самоубийств, зарегистрированные в ходе клинических испытаний милнаципрана (Mequies и соавт., 1998). Частота попыток самоубийства составила 4,9 на 100 человеко-лет (рис. 2). Эти цифры сравнимы с таковыми для ТЦА, но существенно ниже, чем при лечении СИОЗС (20 случаев на 100 человеко-лет), равно как при приеме плацебо (16 случаев на 100 человеко-лет). Независимо от того, какое антидепрессивное средство применялось, фактическое число успешных самоубийств у леченых больных было приблизительно в 3 раза меньше, чем в группе плацебо (см. рис. 2).

Таблица 2. Фармакокинетические свойства милнаципрана, флуоксетина, имипрамина и венлафаксина