Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005
Модель назначения производных бензодиазепина в амбулаторных лечебных учреждениях психиатрического профиля №02 2005
Данные о потреблении бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) свидетельствуют, что до настоящего времени эти препараты остаются наиболее распространенными психотропными средствами [1]. Показания к их назначению применительно к психическим расстройствам охватывают как субклинические, так и завершенные психопатологические состояния [2].
Общепризнанным, однако, является наличие у БДТ ряда нежелательных эффектов и возможных осложнений, наиболее серьезные из которых связаны с их аддиктивным потенциалом (“addiction potential”, по R.Shmidt) [3], определяющим возможность злоупотребления и развития лекарственной зависимости (пристрастия). Среди факторов, определяющих формирование расстройств приема БДТ, традиционно называются длительность терапии, суточная дозировка, скорость снижения дозы перед полной отменой и длительность периода полувыведения препарата [4–7]. В связи с серьезностью указанных нарушений в материалах ВОЗ, зарубежных и отечественных руководствах по фармакотерапии психических расстройств рекомендуется использовать БДТ с длительным периодом полувыведения, а препараты с коротким периодом полувыведения применять лишь краткосрочными курсами в качестве снотворных. Назначение БДТ в качестве анксиолитиков допускается лишь на срок не более 1 мес и только для снятия наиболее острой симптоматики [8–10].
Введение подобных ограничений связано не только с риском развития лекарственной зависимости, но и с тем фактом, что согласно ряду данных большинство неправильно используемых (“misuse”) или используемых с целью злоупотребления (“abuse”) БДТ приобретается по рецепту, выписанному врачом [11]. Также нередко пациенты используют БДТ, полученные “в обход” лечащего врача. Так, исследования образцов мочи методом высокодисперсной жидкостной хроматографии у случайной выборки амбулаторных пациентов психиатрической клиники в Великобритании показало, что около 45% содержат БДТ, которые данным пациентам не были выписаны. Чаще всего среди нелегально используемых препаратов использовались нитразепам, хлордиазепоксид, темазепам [12].
Согласно данным К.Lee и соавт. в 2-летнем интервале между введением в Гонконге первичных ограничений на продажу лишь ряда БДТ (бротизолам, триазолам, флунитразепам) и включением в список опасных препаратов всех представителей БДТ отмечен резкий рост продаж БДТ, не подлежащих учету. Авторы считают зарегистрированные тенденции признаком того, что бесконтрольно назначаемые и продаваемые БДТ часто становятся объектом злоупотребления [13].
Как указывают А.Б.Смулевич и соавт. [14], приведенные аргументы и ограничивающие использование БДТ рекомендации должны были бы привести к значительному снижению частоты их назначения, однако данные о потреблении этих препаратов свидетельствуют об обратном. Так, J.Sammers и В.Brown (1998 г.) подчеркивают, что, несмотря на принятие жестких ограничительных мер в отношении БДТ, приведших к снижению количества их назначений в 4 раза, до настоящего времени доля пациентов, получающих БДТ, в 3 психиатрических учреждениях составляет от 20 до 52% [11]. Согласно R.Herings порядка 10% взрослого населения Нидерландов принимают БДТ, причем с возрастом доля лиц, их принимающих, возрастает (до 30% для возрастной категории старше 60 лет) [15]. Увеличению распространенности терапевтических курсов БДТ с возрастом соответствует тот факт, что подавляющее число назначений БДТ связано с терапией инсомнических нарушений [11]. Существуют указания, что до 45% всех психиатрических пациентов, получающих БДТ, принимают их в качестве гипнотиков [16].
Появление ограничительных рекомендаций не только не привело к существенному снижению доли больных, принимающих БДТ, но и не ограничило длительность их использования. Согласно М.Baiter в 1990 г. у 25% больных, принимающих БДТ, длительность курсов составила 12 мес и более. Причем указывается, что число пациентов, принимающих БДТ в течение 12 мес и более, возросло за 10 лет (с 1979 по 1990 г.) на 60% [17]. В настоящее время в США лишь 27% больных получают БДТ курсами длительностью менее 1 мес, до 25% пациентов – курсами длительностью 12 мес и более [14]. Эти показатели незначительно различаются для разных стран: 20% для Германии [18], 24% для Великобритании [17] В 1985 г., до введения жестких ограничительных законодательных актов в связи с так называемым темазепамовым инцидентом (The Temazepam Story) [23], показатель превышал 52% [24]., 26% для США [19], 31% для Чили [20]. В Австралии у 65% пациентов, принимающих БДТ, сроки лечения этими препаратами превышают 6 мес [21].
Более того, несмотря на настоятельные рекомендации применения БДТ с длительным периодом выведения, анализ частоты назначения конкретных препаратов в разных странах показывает отсутствие такой тенденции наряду с общим стремлением к назначению лишь небольшого количества представителей БДТ (при самой широкой из всех психотропных средств номенклатуре). Так, в США только 2 из 4 БДТ, входящих в список 200 наиболее часто используемых лекарственных средств (альпразолам, клоназепам, диазепам, доразепам), являются препаратами с длительным периодом полувыведения [22]В 1997 г. в данном списке наряду с указанными БДТ присутствует темазепам [25].
Сопоставимые данные исследований, проведенных в России, крайне немногочисленны. Существуют лишь отдельные и разнородные данные, которые, однако, не отражают реальной фармакоэпидемиологической ситуации и картины в целом. Так, А.Б.Смулевич и соавт. на основании результатов анкетирования врачей территориальной поликлиники и врачей-психиатров, работающих в психиатрических больницах и психоневрологических диспансерах (ПНД), приводят сведения, сравнимые с приведенными данными по европейским странам и США (от 25 до 50%). Указывается, что частота назначения БДТ и длительность терапии этими препаратами не зависят от вида лечебного учреждения (27% больных получают БДТ курсами длительностью менее 1 мес, 52% – от 1 до 12 мес, 21% – в течение 1 года и более) [14].
Другие исследования, напротив, позволяют предположить, что частота назначений БДТ и характеристики проводимых курсов терапии существенно отличаются от общемировых. В частности, И.Я.Гурович и Е.Б.Любов сообщают, что по результатам проведенного фармакоэпидемиологического исследования частота назначения БДТ амбулаторным больным шизофренией составляет от 40,9% (сельские районы Московской области) до 72% всех пациентов (ПНД г. Москвы). Наиболее распространенными препаратами были диазепам (50–80% всех назначений БДТ в разных амбулаторных учреждениях), феназепам (50–75% всех назначений БДТ). Авторы отметили характерное использование комбинированных БДТ-барбитуросодержащих препаратов (до 60%) и высокий удельный вес курсов БДТ длительностью более 6 мес (3/4 всех пациентов), не соответствующий приведенным ограничительным рекомендациям [26].
Сказанное позволяет заключить, что данные о назначении БДТ в в различных учреждениях, оказывающих амбулаторную психиатрическую помощь в Российской Федерации, немногочисленны, в то время как целенаправленный фармакоэпидемиологический анализ использования БДТ, позволяющий провести сопоставление показателей групп больных, в разной степени ассоциированных с приемом БДТ, не предпринимался.
Цель исследования
Изучение фармакоэпидемиологических показателей, характеризующих назначение БДТ в лечебных учреждениях, оказывающих амбулаторную психиатрическую помощь.
Характеристика материала и методов исследования
В рамках настоящего исследования была изучена первичная медицинская документация трех психиатрических учреждений, ведущих амбулаторный прием больных:
- районного ПНД №9 г. Москвы;
- кабинета неврозов районной поликлиники №174 г. Москвы (ПК);
- амбулатории психиатрической клинической больницы санаторного типа №12 г. Москвы (АПБ).
Для всей изученной медицинской документации учитывали пол, возраст, наличие курсов терапии БДТ в течение последних 10 лет.
В случаях применения БДТ в течение последних 10 лет оценивали следующие показатели: пол, возраст пациента, текущий диагноз, курсы терапии БДТ за последние 10 лет (препарат, суточная дозировка, длительность курса, показание к назначению), курсы терапии другими психотропными препаратами, проведенные за последние 6 мес.
Полученные результаты затрагивают только прием БДТ, назначенных врачом-психиатром, и проводимый под его контролем. Вне рамок настоящего исследования остаются курсы терапии БДТ, документация о которых велась специалистами другого профиля (например, при лечении в общесоматическом/неврологическом стационаре), а также прием БДТ по немедицинским показаниям или полученных в обход действующих правовых нормативов.
Данные о ряде курсов терапии БДТ, собранные в ходе исследования, были исключены из дальнейшего рассмотрения в связи с неполнотой имевшейся медицинской документацииСказанное относится преимущественно к ранним данным (до 1997 г.). В последующем в медицинской документации стали в обязательном порядке приводиться полные сведения о назначении препаратов, относимых к сильнодействующим.
. К этим данным в первую очередь относятся: длительность курса, показания к проведению, суточная дозировка БДТ, наличие конкурентных курсов различных БДТ.
Курсы терапии, данные о которых были неполными (до 30% в зависимости от исследуемого показателя), включались лишь в общую статистику и не учитывались при оценке анализируемых показателей. Также предполагается, что ряд курсов терапии БДТ, назначенных за последние 10 лет этим пациентам при лечении в условиях стационара/дневного стационара, не был учтен в связи с отсутствием соответствующих данных о госпитализациях и проведенном в стационаре лечении.
Рис. 1. Распределение по полу пациентов, принимающих БДТ, в сравнении со всей выборкой.
Рис. 2. Распределение по возрасту пациентов, принимающих БДТ, в сравнении со всей выборкой.
Рис. 3. Основные диагнозы пациентов с курсами БДТ.
Примечание. АФ – агорафобия, ПР – паническое расстройство, ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство, СомФ – соматоформные расстройства, ИР – ипохондрические расстройства, невраст. – неврастения, РА – расстройства адаптации, ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство, ЭпАфф – аффективные эпизоды, ХрАфф – хронические аффективные расстройства (дистимия, циклотимия), ОП ЦНС – органическое поражение ЦНС, ЛР – личностные расстройства, шизофр. – шизофрения (включая вялотекущую).
Рис. 4. Показания к назначению курсов БДТ в различных лечебных учреждениях.
Рис. 5. Средняя и максимальная длительности курсов БДТ в различных лечебных учреждениях.
Рис. 6. Частота назначения различных БДТ.
Рис. 7. Длительность курсов различных БДТ.
Рис. 8. Дозировки БДТ в разных учреждениях.
Рис. 9. Препараты, назначавшиеся совместно с БДТ.
Результаты исследования
Всего изучены медицинские карты 1172 амбулаторных пациентов (446 мужчин и 726 женщин). Распределение по полу и первичному медицинскому учреждению приведено на рис. 1. Среди пациентов всех трех учреждений преобладали женщины (74, 78,8 и 70,3% для ПНД, ПК и АПБ соответственно). Данное распределение является достаточно равномерным и существенно не различается для всех трех учреждений. Из вcex пациентов 63,7% (747 человек) получали курсы терапии БДТ в течение последних 10 лет. Наиболее часто (76,24% пациентов) БДТ назначались в ПНД, реже – в ПК (54,5%) и АПБ (52,2%). Из числа этих больных на момент проведения исследования курсы БДТ были назначены 69,8% пациентов ПНД. Для ПК и АПБ этот показатель составил 42,4 и 35,0% соответственно.
Распределение по полу пациентов, в течение последних 10 лет получавших БДТ, в сравнении со всей выборкой представлено на рис. 1. В отличие от ПНД, где процент женщин с курсами БДТ превышает число женщин в выборке (83,33% против 74,03% соответственно), для пациентов ПК и АПБ процент мужчин с курсами БДТ выше, чем общее число мужчин в выборке (33,33 и 48,0% против 21,21 и 29,7% соответственно).
Возрастная характеристика пациентов на момент назначения им курса БДТ в сравнении с данными всей выборки представлена на рис. 2.
Из рис. 2 видно, что для принимающих БДТ больных ПНД и АПБ распределение по возрасту сходно (пик приходится на интервал 41–50 лет), а для пациентов ПК характерен выраженный сдвиг к более пожилому возрасту с пиком в возрастном интервале 51–70 лет (46,1% пациентов ПК). В целом больше половины (64,4%) пациентов ПК находятся в возрасте 51 года и старше, в то время как для других учреждений картина является обратной: больше половины больных (55,9% для ПНД и 52,2% для АПБ) находятся в возрасте моложе 51 года. Также необходимо отметить крайне незначительное число лиц до 30 лет с курсами БДТ во всех трех учреждениях (11,9% в ПНД; 7,1% в ПК и 11,7% в АПБ). Указанные особенности, возможно, отражают общую возрастную характеристику больных, обращающихся в данные лечебные учреждения, хотя для пациентов АПБ характерна меньшая частота назначений БДТ больным до 40 лет при большей частоте их назначения пациентам старше 50 лет. В несколько меньшей степени сходная тенденция отмечена и у больных ПНД.
Полученные данные свидетельствуют о повышенной частоте назначения БДТ пациентам в возрастных категориях 41–60 лет независимо от структуры оказывающего амбулаторную психиатрическую помощь лечебного учреждения. Вместе с тем в ПК отмечается увеличение частоты назначения БДТ пациентам до 41 года, в то время как пациентам старше 60 лет, напротив, БДТ чаще назначали в ПНД и АПБ.
Распределение частоты назначения БДТ в зависимости от основного диагноза является достаточно разнородным (рис. 3). Так, среди контингента ПНД значительно преобладают аффективные расстройства (33,33%) и нарушения, вызванные органической недостаточностью ЦНС (27,54%), в то время как остальные состояния (включая невротические и эндогенные) представлены меньше. В ПК БДТ чаще назначали больным с функциональными и невротическими нарушениями (неврастения, соматоформные, инсомнические) – 71,3%, значительно реже – при аффективных нарушениях (18,52%) и органических поражениях ЦНС (10,19%). В АПБ подавляющее большинство состояний представлено диагнозом шизофрении (включая вялотекущую форму) – 49% и существенно в меньшей степени – органическими поражениями ЦНС (18,7%). Представляет интерес тот факт, что ни в ПНД, ни в АПБ диагноз “инсомния неорганической природы” никогда не встречался в качестве основного. При этом в ПК он был поставлен 16,7% пациентов. Необходимо отметить сравнительно небольшую частоту тревожных нарушений, являющихся одним из основных показаний к назначению БДТ: диагнозы агорафобии и панического расстройства только в 5% случаев являлись основанием для назначения этих препаратов. Не было ни одного пациента с диагнозом генерализованного тревожного расстройства. В целом диагнозы невротических расстройств (раздел F4 МКБ-10) зарегистрированы лишь у 1/3 всех больных, хотя для пациентов ПК этот показатель составил 71,3%.
Сопоставление данных о диагнозах пациентов с задокументированными показаниями к назначению курсов терапии БДТ представлено на рис. 4. Основной причиной назначения БДТ во всех трех учреждениях являлись инсомнические нарушения (42,81% всех курсов). Их частота в ПК доминировала над всеми остальными расстройствами, вызвавшими назначение БДТ (53,1%), и превосходила показатели ПНД (45,81%) и АПБ (29,51%). Другими наиболее распространенными состояниями являлись тревожные (19,2% всех значений) и депрессивные (12,8%) проявления. При этом число назначений БДТ больным с симптоматикой тревожного круга в ПНД (19,46%) и АПБ (25,76%) превышало аналогичные показатели ПК (12,2%).
При рассмотрении длительности курсов терапии БДТ (рис. 5) в первую очередь заметна существенно бЧльшая продолжительность терапии БДТ в ПНД (средняя длительность 17 нед). Аналогичные показатели в ПК и АПБ значительно меньше (4, 7 и 3 нед соответственно) и практически не выходят за рамки сроков назначения БДТ, рекомендуемых ВОЗ и современными руководствами [4, 25]. Максимальная продолжительность курсов БДТ в АПБ не превышала 5 нед, в то время как в других учреждениях зарегистрированы курсы, назначавшиеся в течение более полугода (ПК) и года (ПНД). В целом рекомендованные сроки терапии БДТ (не более 6 нед) соблюдались в ПНД, ПК и АПБ в 6,67, 52,94 и 85,19% случаев соответственно.
Анализ распределения курсов терапии БДТ в зависимости от назначенного препарата (рис. 6) показывает значительное преобладание над всеми остальными БДТ двух препаратов – диазепама и феназепама вне зависимости от лечебного учреждения. При этом если в ПНД преобладало назначение диазепама (41,3% всех назначений БДТ; 27,7% в ПК и 24,1% в АПБ), то в ПК и АПБ чаще назначали феназепам (37,3 и 25,9% соответственно; в ПК – 31,2%).
Среди других наиболее часто назначаемых БДТ необходимо отметить в ПНД: нитразепам (10,1%), оксазепам (6,3%) и клоназепам (4,2%); в ПК: нитразепам (12,7%), альпразолам (7,2%), клоназепам (6,0%); в АПБ: альпразолам (8,6%), нитразепам (5,5%), оксазепам (4,1%).
Представляется возможным заключить, что во всех трех учреждениях преобладает назначение БДТ со средним потенциалом действия (диазепам, нитразепам, феназепам), в то время как высокопотентные препараты (альпразолам, клоназепам, лоразепам) и БДТ “мягкого” действия назначаются значительно реже. Однако в целом для ПБ характерно более частое назначение указанных высокопотентных препаратов (26,8% всех назначений) по сравнению с ПНД (5,8%) и ПК (15,1%). Помимо незначительной представленности так называемых дневных транквилизаторов (медазепам, тофизопам – не более 2% всех назначений) обращает внимание сравнительно небольшое число назначений “чистых” гипнотиков (нитразепам, флунитразепам), несмотря на упомянутое выше преобладание инсомнических нарушений как основной причины назначений БДТ: 11,1% в ПНД, 12,7% в ПК и 6,36% в АПБ.
Анализ длительности назначения отдельных препаратов (рис. 7) показывает, что средняя продолжительность курсов БДТ короткого и среднего времени действия (альпразолам, лоразепам, оксазепам, флунитразепам, феназепам) в ПНД составляет 18 нед. В то же время средняя продолжительность курсов БДТ длительного действия (таких как клоназепам), традиционно рекомендуемых для длительной терапии [27], не превышает 4 нед. Следует особо подчеркнуть чрезвычайно большую длительность назначения хлордиазепоксида в ПНД (в среднем 58 нед) Во всех случаях хлордиазепоксид выписывался в составе комбинированного препарата “Амиксид” производства компании “Sun” (Индия)..
Анализ длительности курсов отдельных БДТ (см. рис. 7) наряду с частотой их назначения (см. рис. 6) показал, что наиболее распространенные препараты (диазепам и феназепам) являлись также и лекарственными средствами, курсы терапии которыми в ПНД были в числе наиболее продолжительных (в среднем 17 и 15 нед соответственно).
Сравнение дозировок БДТ, назначаемых в различных учреждениях, представлено на рис. 8. Для всех БДТ в соответствии с рекомендациями, приводимыми в современных руководствах, дозировки были разделены на четыре категории: субтерапевтические, терапевтические, высокотерапевтические и субтоксические. Во всех трех учреждениях чаще назначали препараты в субтерапевтических (34,41%) и терапевтических (62,1%) дозировках, реже использовались дозировки высокотерапевтические (3,14%) и субтоксические (0,35%). Показатели ПНД и ПК практически совпадают, хотя в ПНД несколько чаще назначали препараты в терапевтических (90,1% в сравнении с 86,5% для ПК) и высокотерапевтических (2,7% в сравнении с 1,4% для ПК) дозировках. Также в ПНД зарегистрировано несколько случаев (1,4% всех назначений) выписки феназепама в субтоксической дозировке (выше 10 мг в сутки). В противоположность этому в АПБ значительно преобладало назначение БДТ в субтерапевтической (84,9% назначений) и в меньшей степени – высокотерапевтической дозировке (5,3%) при значительно более низкой частоте назначения терапевтических дозировок. Эти результаты соответствуют данным М.Egan и соавт. [28], показывающим, что среди амбулаторных пациентов частота использования высоких дозировок БДТ не превышает 8%.
Анализ других препаратов, назначавшихся одновременно с БДТ, показывает, что комбинированная терапия, включавшая назначение БДТ, имела место в 89% случаев и чаще всего встречалась в ПНД (94,8%), незначительно реже – в ПК (84,3%) и АПБ (88,2%). Наиболее распространенными препаратами, назначение которых сочеталось с БДТ, были типичные нейролептики (46,24%) и трициклические антидепрессанты (9,49%). Эти сочетания наиболее характерны для пациентов с диагнозами шизофрении и аффективных эпизодов соответственно. Во всех трех учреждениях (6,4, 3,3 и 1,3% для ПНД, ПК и АПБ соответственно) зарегистрированы курсы совместного назначения двух БДТ одновременно. Также представлены сочетания БДТ с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина – 3,47%, барбитуратамиПреимущественно в виде комбинированного препарата “Реладорм” производства компании “Polfa” (Польша). – 2,67%, ноотропами – 2,47%, небензодиазепиновыми гипнотиками – 1,8% (рис. 9).
Обсуждение
Представленные результаты свидетельствуют о том, что назначение БДТ врачами-психиатрами, оказывающими амбулаторную помощь в лечебных учреждениях Москвы, носит ряд общих черт с данными по другим странам. К основным из них стоит отнести высокий удельный вес БДТ по сравнению с другими препаратами (до 52,2–76,6% пациентов) при преобладающем использовании БДТ для коррекции инсомнических нарушений, несколько реже – в качестве анксиолитического средства и для коррекции поведенческих расстройств. Несмотря на эту особенность, частота назначения БД-гипнотиков невелика и не превышает 10% всех назначений БДТ для отдельных учреждений. Выявленное преимущественное использование лишь незначительного количества различных БДТ, назначаемых пациентам (всего 11 наименований), при существенном доминировании только 4 БДТ со средним и высоким транквилизирующим потенциалом (диазепам, феназепам, клоназепам, альпразолам – более 75% всех назначений) позволяет определить сложившуюся тенденцию как “вымывание” препаратов “мягкого” действия и так называемых дневных транквилизаторов. Также существенным представляется тот факт, что лишь половина наиболее используемых БДТ (диазепам и клоназепам) может быть отнесена к препаратам длительного действия, рекомендуемым для курсового примененияНеобходимо отметить, что в медицинской документации зачастую не различалось назначение оригинального альпразолама и его ретардированной формы (“Ксанакс-ретард” производства компании “Pfizer”, США). Помимо этого, пациенты по рецепту с выписанной одной формой препарата могли получать другую..
Наряду с указанными особенностями назначения БДТ обнаружены и некоторые оригинальные тенденции. Среди них необходимо особенно отметить отсутствие непрерывного роста назначений БДТ для пациентов более старшего возраста. В особенности это заметно для таких учреждений, как ПНД и АПБ, для которых зарегистрирован спад частоты назначения БДТ для возрастных категорий старше 50 и 60 лет соответственно. Не меньший интерес представляет и анализ длительности назначения БДТ (в среднем от 17 нед для ПНД до 3 нед для АПБ). Непрерывные курсы терапии БДТ длительностью более 12 мес являются чрезвычайно редкими (менее 5% всех больных ПНД, в других учреждениях отсутствуют).
Среди других закономерностей назначения БДТ обращают внимание преимущественное назначение БДТ в субтерапевтических и терапевтических дозировках в составе комбинированной терапии (90% всех назначений) при отсутствии выявляемых тенденций к увеличению дозировок, что позволяет предположить низкую частоту развития расстройств приема БДТ в результате проводимой терапии с использованием препаратов этого класса.
Проведенное исследование позволило выявить основные особенности назначения БДТ в учреждениях, оказывающих амбулаторную психиатрическую помощь, и сопоставить полученные показатели с данными других исследований. Для всех амбулаторных учреждений определены основные модели назначения БДТ, отмечены наиболее существенные эпидемиологические и фармакоэпидемиологические и социодемографические характеристики групп пациентов с курсами терапии БДТ.
Список исп. литературыСкрыть список1. Programme on substance abuse. Rational use of benzodiazepines. WHO. 1996.
2. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.
3. Schmidt R, Wernado M. Зависимости. Психиатрия, психосоматика, психотерапия. Пер. с нем.: Шмидт Р., Вернадо М. М.: Алетейа, 1991.
4. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. T.P.Laughren, Y.Baltey, D.J.Greenblatt et al. Acta Psychiatr Scand 1982; 65(3): 171–9.
5. Hallstrom C, Lader M. Benzodiazepine withdrawal phenomena. Int Pharmacopsychiatry 1981; 16 (4): 235–44.
6. Length of treatment with anxiolytic sedatives and response to their sudden withdrawal. L.Covi, R.S.Lipman, J.H.Pattison et al. Acta Psychiatr Scand 1973; 49 (1): 51–64.
7. Long-term treatment with benzodiazepines. K.Rickels, W.G.Case, R.W.Dawning, A.Wmokur. JAMA 1983; 250: 767–71.
8. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1988.
9. British National Formulary No 31. British Medical association and Royal
pharmaceutical society of Great Britain, 1996.
10. Kaplan НI, Sadock BJ. Клиническая психиатрия (в 2-х т.). М.: Медицина, 1994.
11. Summers L, Brown B. Benzodiazepine prescribing in psychiatric hospital. Psychiatric Bulletin 1998; 22 (6): 480–3.
12. Benzodiazepine misuse. Garrety DJ, Wolff K, Hay AW, Raistrick D. Ann Clin Biochemistry 1997; 34 (Jan, Pt1): 68–73.
13. Benzodiazepne use and abuse in Hong-Kong in 1990–1993: effect of regulatory changes. K.K.Lee, T.T.Chan, G.S.Lau, J.A.Critchley. J Toxicol Сlin Toxicol 1995; 33 (6): 597–602.
14. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.
15. Herings RMC. Chronisch gebruik van slaap en kalemrings-middelen: RIVM report 319002001. Bilthoven, 1991.
16. Comparison of long-term users in three settings. C.Hawley, M.Tatershall, C.Dellaportas, C.Hallstrom. Br J Psychiatry 1994; 165: 792–6.
17. Baiter MB. Prevalence of medical use of prescription drugs. NIDA technical review: Evaluation of the impact of prescription drug diversion control systems on medical practice and patient care: possible implications for future research. Bethesda MD: NIDA, June 1991.
18. Laux G, Konig W. Long-term use of benzodiazepines in psychiatric inpatienis. Acta Psychiatr Scand 1987; 76: 64–70.
19. Paton C, Banham S, Whitmore J. Benzodiazepines in schizophrenia. Is there a trend towards long-term prescribing? Psychiatric Bulletin 2000; 24: 113–5.
20. Benzodiazepine use in Chile: impact of availability on use, abuse, and dependence. U.E.Busto, I.Ruiz, M.Busto, A.Gacitua. JCPH 1996; 16 (5): 363–72.
21. Manual for the Benzodiazepine Dependence Questionaire. NA. http://www.ocs.mq.edu.аи.
22. American Druglist. Top 200 drugs of 1995. New York: Hearst Corp., 1996; p. 18–26.
23. Tucker R. Update on benzodiazepine misuse. Dot Pharmacy July 2003. http://www.dotpharmacy. со.uk/upbenz.html.
24. Dunbar GC, Perera MH, Jenner FA. Patterns of benzodiazepine use in Britain as measured by a general population survey. Brit J Psych 1989; 155:— 836–41.
25. American Druglist. Top 200 drugs of 1997. New York: Hearst Corp., 1998; p. 21–3.
26. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. М.: Медпрактика, 2003, Приложение к журналу “Социальн. и клин. психиатрия”.
27. Ashton H. Adverse effects of prolonged benzodiazepine use. Adverse Drug Reaction Bulletin 1986; 118: 440–3.
28. High daily doses of benzodiazepines among Quebec seniors: prevalence and у correlates. M.E.Egan, C.Wolfson, Y.Moride, J.Monette. BMC Geriatrics. 23 November 2001; 1: 4. http://www.biomedcentral.com/1471-2318/1/4