Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005
Терапия тяжелых и резистентных к трициклическим антидепрессантам депрессивных расстройств феварином (флувоксамином) №04 2005
Депрессивные расстройства традиционно остаются одной из актуальных проблем современной клинической психиатрии. Быстрый и устойчивый рост числа депрессий за последнее десятилетие, рецидивирующий или непрерывный характер течения заболевания у 60% больных, высокий суицидальный риск и тяжесть состояния пациента, зачастую сопровождающаяся потерей трудоспособности, делают депрессию важнейшей терапевтической проблемой. Современная ситуация в области лечения депрессивных расстройств характеризуется довольно большим и все увеличивающимся числом антидепрессантов, различающихся между собой химической структурой, механизмом действия, спектром психотропной активности и характером побочных эффектов. С одной стороны, это расширяет возможность выбора препарата адекватного клиническим особенностям депрессии, с другой – свидетельствует о сложностях достижения желаемого терапевтического результата при приблизительно равной эффективности ряда антидепрессантов.
Несмотря на появление большого количества новых препаратов и тот факт, что депрессия эффективно лечится рядом антидепрессантов, трициклические антидепрессанты (ТЦА), ставшие уже классическими, продолжают наиболее широко использовать при лечении депрессий. Действительно, препараты данной группы имеют ряд преимуществ, к которым можно отнести их высокую эффективность при лечении тяжелых депрессий, большой опыт их клинического применения и доступную стоимость. В то же время ТЦА имеют многочисленные существенные недостатки, к которым в первую очередь следует отнести выраженные побочные действия и осложнения, существенно влияющие на состояние больных. Наличие серьезных нежелательных явлений требует определенных ограничений при их назначении, особенно у пожилых и ослабленных больных, а также у больных с сопутствующей соматической патологией, так как оно связано с определенным риском или просто противопоказано. Плохая переносимость ТЦА, неудовлетворенность пациентов своим самочувствием в процессе терапии формирует группу больных, отказывающихся от приема этих препаратов, так как они существенно ухудшают качество жизни и негативно влияют на трудовой, семейный и социальный статус. Кроме того, не всегда удается добиться желаемого терапевтического эффекта при применении ТЦА. Незначительная степень редукции депрессивной симптоматики в ряде случаев требует проведения второго курса терапии препаратом из другой группы антидепрессантов. В качестве такого препарата нами был использован один из представителей группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флувоксамин, который, по данным литературы, является высокоэффективным антидепрессантом сбалансированного действия с широким спектром терапевтической активности, хорошо переносимым и удобным в применении [7, 9, 10]. Оказывая избирательное серотонинергическое действие, препараты из группы СИОЗС, с одной стороны, обладают высокой терапевтической активностью, сравнимой с эффективностью трициклических антидепрессантов, с другой – имеют значительно меньше побочных действий и осложнений.
Однако данные по их сравнительной с ТЦА эффективности при лечении тяжелых и резистентных депрессивных расстройств неоднозначны. Отсутствуют четкие различия в частоте и глубине терапевтического эффекта и темпе его наступления. Недостаточно изучен вопрос о целесообразности применения СИОЗС в качестве второго курса терапии при неэффективности ТЦА. Не разработан дифференцированный подход к лечению тяжелых и резистентных депрессивных расстройств серотонинергическими антидепрессантами в зависимости от структуры депрессивного синдрома.
Целью исследования является изучение эффективности и разработка дифференцированных показаний к применению флувоксамина в качестве второго курса терапии тяжелых и резистентных к ТЦА депрессивных расстройств.
Задачи исследования
- Изучение клинических особенностей больных тяжелыми депрессиями, не реагирующими на первый курс адекватной терапии ТЦА.
- Изучение динамики депрессивной симптоматики у больных с различными клиническими вариантами тяжелых и резистентных к ТЦА депрессивных состояний в процессе терапии флувоксамином.
- Изучение спектра терапевтической активности и разработка дифференцированных показаний к применению флувоксамина в качестве второго курса терапии при тяжелых депрессиях различной структуры.
- Изучение переносимости и спектра побочных явлений флувоксамина и ТЦА.
Материалы и методы исследования
В исследуемую группу вошли 30 больных с тяжелой депрессией, находящихся на стационарном лечении в Самарской психиатрической больнице.
Критерии включения:
- Больные мужского и женского пола (10 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 20 до 65 лет
- Диагноз по МКБ-10
– Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов (F31.4)
– Тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомов (F32.2)
– Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов (F 33.2)
- Больные с суммарным баллом по шкале Гамильтона (17 пунктов) к моменту начала исследования не менее 20 и по шкале CGI не менее 5
- Отсутствие или недостаточность эффекта на адекватный курс терапии ТЦА в течение 4 нед
Средняя длительность заболевания составила 7,2 года. Эндогенные депрессии у этих больных носили затяжной характер, длились более полугода. Ранее все больные с повторным депрессивным эпизодом (28 пациентов из 30) получали лечение различными трициклическими антидепрессантами с различной степенью эффективности, при этом все пациенты отмечали те или иные побочные действия и осложнения этих препаратов. 2 пациента с первичным эпизодом лечились у психотерапевтов и врачей общесоматической практики. Отсутствие терапевтического эффекта и тяжесть депрессивного расстройства послужили поводом для госпитализации в психиатрический стационар. Среди исследуемых больных были пациенты с типологически различной клинической картиной депрессии, которая в зависимости от разного соотношения в ее структуре отдельных проявлений депрессивной симптоматики определялась как меланхолическая (с преобладанием аффекта тоски), тревожная с ажитацией и без таковой и апатоадинамическая. Во всех случаях в структуру депрессии входили обсессивно-фобическая, ипохондрическая и деперсонализационно-дереапизационная симптоматика. У всех больных в исследуемой группе присутствовали сопутствующие соматические заболевания, среди которых были хронический пиелонефрит, гипостатическая пневмония, хронический бронхит, эмфизема легких, состояние после операции по поводу удаления эхинококковой кисты легкого и печени, бронхиальная астма, хронический холецистопанкреатит, токсико-аллергический гепатит, хронический гастрит, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет средней тяжести, глаукома. У 20% пациентов (6 человек) возраст превысил 60 лет.
Мониторинг больных проводился в 0 день и еженедельно на протяжении всего курса терапии. Метод клинического наблюдения сочетался с использованием шкалы глобального клинического впечатления (CGI) и шкалы Гамильтона (ШГ) для депрессии (21 пункт). Частота и выраженность побочных явлений регистрировались по квантифицированной шкале побочных явлений.
Критериями эффективности для итоговой оценки результатов лечения являлись:
- показатели “выраженное улучшение” или “существенное улучшение” пo CGI;
- снижение среднего суммарного балла ШГ на 50% и более.
Побочные явления, возникавшие в процессе терапии, оценивались в трех градациях:
- Отсутствие влияния на деятельность больного.
- Существенное влияние на деятельность больного.
- Превосходит по своим последствиям терапевтический эффект.
Трициклические антидепрессанты назначались внутрь в таблетках, внутримышечно и внутривенно-капельно в дозе от 150 мг до 300 мг в сутки. 10 больных с преобладанием тревожного компонента в структуре депрессивного синдрома получали амитриптилин; 10 больных с адинамической депрессией получали мелипрамин; 10 больных с меланхолической депрессией (с преобладанием аффекта тоски) получали анафранил.
Исходя из того, что в исследуемую группу изначально вошли больные с недостаточностью или отсутствием эффекта на адекватный курс терапии ТЦА в течение 4 нед, всем 30 больным в качестве второго курса терапии был назначен флувоксамин. Длительность наблюдения составила 4–8 нед. Флувоксамин назначался внутрь в таблетках в суточной дозе от 100 до 300 мг. Средняя суточная доза – 200 мг. Начальная доза – 100 мг в виде однократного суточного приема в вечернее время. В дальнейшем доза флувоксамина либо сохранялась на прежнем уровне, либо постепенно наращивалась до получения отчетливого терапевтического эффекта. Если суточная доза превышала 100 мг, препарат давался в два приема. Все больные получали монотерапию флувоксамином. С целью коррекции инсомнии допускалось применение фенобарбитала в дозе 100 мг или ивадапа в дозе 10 мг.
Результаты
Амитриптилин
В первую неделю терапии амитриптилин оказывал выраженное седативное действие. Все больные отмечали вялость, сонливость, заторможенность в дневное время. С первых дней лечения проявлялось анксиолитическое действие амитриптилина. Ослабевали проявления ажитации и тревоги, уменьшалось двигательное беспокойство. К концу 4-й недели терапии редукция балльной оценки симптомов тревоги по ШГ составила 66,7%; таким образом, анксиолитическое действие препарата определялось как значительное. Однако редукция тревожной симптоматики сопровождалась явлениями гиперседации, которая отмечалась у всех больных и не зависела от дозы препарата.
Редукция симптомов гипотимии к концу 4-недельного курса терапии составила 33,6%. При этом тимоаналептическое действие проявлялось позднее анксиолитического (на 2–3-й неделе терапии). К моменту окончания 4-недельного курса терапии больные отмечали незначительное улучшение настроения, уменьшение ощущения тоски, безысходности, сохранялись суицидальные тенденции, чувство вины, собственной малоценности.
Двигательная и ассоциативная заторможенность, низкая работоспособность и активность сохранялись к концу 4-й недели терапии на долечебном уровне. При лечении амитриптилином все больные отмечали улучшение сна, что, очевидно, связано с выраженным седативным и гипнотическим эффектом амитриптилина. Отмечено также уменьшение обсессивно-фобических проявлений.
Средний суммарный балл шкалы Гамильтона снизился к концу 4-й недели терапии на 36,7%, что позволяет расценивать терапевтический эффект амитриптилина в данной подгруппе больных как умеренный.
По шкале CGI у всех больных отмечалось незначительное улучшение психического состояния к концу 4-й недели лечения.
У всех пациентов отмечены те или иные побочные действия амитриптилина, которые в 100% случаев оказывали существенное влияние на деятельность больных. Из побочных явлений отмечены сухость слизистой оболочки рта, падение АД, головокружение, задержка мочи, явления гиперседации, которые в ряде случаев требовали дополнительной терапии и уменьшения дозы или временной отмены препарата.
Мелипрамин
В группе больных, получавших мелипрамин, процентная редукция суммарного балла ШГ к концу 4-недельного курса терапии достигла 39,7%, т.е. терапевтический эффект препарата оценивался как умеренный.
Наиболее ярко, начиная с конца 1-й недели терапии, проявлялось стимулирующее действие мелипрамина. Отмечалось увеличение физической и психической активности, уменьшение апатоадинамической и астенической симптоматики. Однако у 3 больных (30%) активизирующий эффект сопровождался раздражительностью, усилением тревоги, бессонницей, что требовало дополнительной терапии анксиолитиками и гипнотиками. С конца 1-й – начала 2-й недели отмечалось умеренное уменьшение симптомов гипотимии, которое клинически выражалось в субъективном улучшении настроения, дезактуализации чувства вины, уменьшении суицидальных тенденций. Процент редукции средних значений показателей гипотимии к концу 28-дневного курса составил 45,5%, что позволяет оценить тимоаналептическое действие мелипрамина в данной группе больных как умеренное. Тревожная симптоматика не претерпела каких-либо существенных изменений и сохранилась на долечебном уровне, за исключением 3 больных, у которых на первом этапе лечения возникли явления гиперстимуляции, потребовавшие дополнительной терапии.
Оценка динамики психического состояния по шкале CGI – 3 балла (незначительное улучшение) у 8 больных и 4 балла (состояние без перемен) у 2 больных.
Из побочных явлений отмечены усиление тревоги, бессонница, расторможенность у 3 больных. Кроме того, все больные отмечали побочные действия в виде сухости во рту, головной боли, головокружения, тремора рук, которые оказывали существенное влияние на их деятельность.
Рис.1. Динамика выраженности компонентов действия флувоксамина.
Рис.2. Динамика выраженности отдельных компонентов депрессивного состояния на терапии флувоксамином.
Анафранил
При применении анафранила к 28-му дню терапии симптомы депрессии уменьшились на 43,5%, достигнув уровня умеренного терапевтического эффекта. При этом раньше других, с конца 1-й – начала 2-й недели, проявлялось анксиолитическое действие анафранила, а к концу 4-недельного курса симптомы тревоги снизились на 57,2%. Тимоаналептическое действие анафранила регистрировалось с конца 2-й – начала 3-й недели, а к моменту завершения лечения редукция балльной оценки симптомов гипотимии составила 47,1%. Уменьшение симптомов заторможенности наблюдалось с конца 3-й недели терапии, при этом степень редукции симптомов, соответствующих стимулирующему действию по ШГ, составила 40%, т.е. определялась как умеренная. По шкале CGI у 9 больных отмечалось незначительное улучшение состояния и у 1 больного – состояние без перемен. Все больные, получавшие анафранил, отмечали те или иные побочные явления, присущие трициклическим антидепрессантам. Чаще других встречались сухость во рту, жажда, головокружение, головная боль, падение АД, сонливость.
Несмотря на то что ТЦА традиционно считаются наиболее эффективными при лечении тяжелых эндогенных депрессий, исследуемая нами группа больных с типологически различной клинической картиной депрессии обнаружила отсутствие или недостаточность эффекта на адекватный курс терапии ТЦА в течение 4 нед. Суммарный балл шкалы Гамильтона уменьшился менее чем на 50%: на 36,7% на амитриптилине, на 39,7% на мелипрамине и на 43,5% на анафраниле. Оценка динамики психического состояния по шкале CGI составила 3 и 4 балла. Отсутствие ожидаемого выраженного терапевтического эффекта, тяжесть депрессивного расстройства, высокий уровень побочных действий и осложнений послужили поводом для проведения второго курса терапии препаратом из другой группы антидепрессантов (СИОЗС) – флувоксамином.
Флувоксамин
Полный курс терапии был проведен всем больным. Положительный терапевтический эффект флувоксамина зарегистрирован с 5–7-го дня терапии. К концу 1-й недели лечения отмечалось анксиолитическое действие флувоксамина. Помимо редукции феноменов психической тревоги, уменьшались проявления соматической тревоги – сухость во рту, метеоризм, диспепсия, гипервентиляция, сердцебиение, потливость, учащенное мочеиспускание. Снижение уровня тревоги, исчезновение ажитации и уменьшение двигательного беспокойства не сопровождалось выраженной седацией, присущей амитриптилину. У 4 больных, получавших флувоксамин в дозе 200 и 300 мг/сут, на 1-й неделе терапии наблюдались явления седации, которые самопроизвольно редуцировались. Редукция балльной оценки симптомов тревоги по шкале Гамильтона составила 38,2% к 7-му дню терапии, 62,9% к 14-му дню, 73,2% к 21-му дню и 87,7% на день окончания терапии. Анксиолитическое действие флувоксамина проявлялось на дозе 100–150 мг/сут и было наиболее отчетливо при лечении депрессии с преобладанием тревожно-ажитированного компонента. Больным с обсессивно-компульсивными расстройствами требовалось повышение дозы до 200–300 мг/сут и увеличение срока терапии до 6–8 нед.
Параллельно с анксиолитическим действием с 5–7-го дня терапии появлялся и постепенно нарастал тимоаналептический эффект. Клинически у большинства больных отмечалось улучшение настроения, уменьшение тоски, безысходности. Пациенты переставали активно высказывать суицидальные мысли, идеи виновности, собственной малоценности. Дезактуализировалась депрессивная оценка жизненной ситуации, появилась надежда на выздоровление. Редукция балльной оценки симптомов гипотимии составила 35,2% к 7-му дню терапии, 75% к 14-му дню, 86% к 21-му дню и 88,9% на день окончания терапии. Наиболее отчетливо тимоаналептический эффект флувоксамина проявился при лечении депрессий с преобладанием аффекта тоски, при этом доза не превышала 100–150 мг/сут.
Стимулирующий компонент действия флувоксамина появлялся позднее анксиолитического и тимоаналептического, нарастал постепенно и был выражен в меньшей степени. На 3-й неделе терапии у больных отмечалось умеренное увеличение физической и психической активности. Редукция балльной оценки симптомов заторможенности по шкале Гамильтона к 21-му дню терапии составила 35,9% и 58% на момент окончания терапии. У больных с преобладанием апато-адинамической симптоматики двигательная заторможенность, пониженная работоспособность и активность сохранялись даже на дозе в 300 мг/сут и при увеличении срока терапии до 6–8 нед. Мягкий активизирующий эффект не сопровождался гиперстимуляцией, расторможенностью, усилением тревоги, нарушением сна.
В ходе терапии флувоксамином постепенно снижалась интенсивность деперсонализационно-дереализационных и анестетических нарушений, уменьшались признаки ипохондрической фиксации. Отмечалась быстрая нормализация сна, с конца 2-й недели терапии необходимость в применении гипнотиков отпадала. Средний суммарный балл шкалы Гамильтона, отражающий тяжесть депрессии, в исследуемой группе больных при проведении второго курса терапии флувоксамином снизился на 77,2%. Снижение среднего суммарного балла шкалы Гамильтона к 7-му дню терапии достигло 35,4%, что позволяет расценивать терапевтический эффект флувоксамина как умеренный уже к концу 1-й недели (при проведении первого курса терапии ТЦА умеренный терапевтический эффект в данной группе больных был достигнут лишь к концу 4-й недели терапии). В дальнейшем антидепрессивная активность нарастала, и к 14-му дню терапии интенсивность депрессивных расстройств уменьшилась на 53,7%, т.е. значительный терапевтический эффект флувоксамина регистрировался с конца 2-й недели лечения. К 21-му дню тяжесть депрессивного расстройства снизилась на 73,5%.
Большая часть больных была выписана на 4-й неделе от начала лечения. Исключение составили больные с преобладанием обсессивно-компульсивных и апато-адинамических расстройств в структуре депрессивного синдрома. Срок стационарного лечения у этой группы больных был увеличен до 6–8 нед при одновременном увеличении дозы флувоксамина до 200–300 мг/сут.
По конечному результату преобладающими и близкими по степени выраженности были анксиолитический и тимоаналептический компоненты действия при отставании стимулирующего. Динамика компонентов действия флувоксамина приведена на рис. 1.
При анализе динамики основных показателей, определяющих спектр психотропной активности флувоксамина во время проведения второго курса терапии, установлено, что редукция симптомов заторможенности наблюдается значительно позже по сравнению с гипотимией и тревогой и выражена в меньшей степени (рис. 2).
Анализ степени терапевтического эффекта флувоксамина во время второго курса терапии тяжелых и резистентных к ТЦА депрессий по CGI обнаружил сходные закономерности и показал заметное снижение степени тяжести депрессии уже с 7-го дня терапии. К моменту выписки из стационара улучшение психического состояния наблюдалось у всех 30 больных, при этом у 18 (60%) больных имело место значительное улучшение состояния и у 12 (40%) больных существенное улучшение, заключавшееся в частичной редукции симптомов.
Переносимость флувоксамина была в целом хорошей, что связано с отсутствием или слабым по сравнению с антидепрессантами трициклической структуры влиянием препаратов группы СИОЗС на адренорецепторы, дофаминовые, гистаминовые и ацетилхолиновые рецепторы и обусловливает практически полное отсутствие побочных эффектов, присущих ТЦА: кардиоваскулярных, экстрапирамидных, сонливости, утомляемости, головокружения, а также минимальное проявление антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту, атония мочевого пузыря, запоры. Из побочных явлений флувоксамина во время второго курса терапии отмечены горечь и сухость во рту у 4 больных, не повлекшие отмены препарата, тошнота и рвота у одного больного, послужившие причиной временной отмены флувоксамина, и тремор рук у одной больной, который легко купировался назначением небольших доз антипаркинсонических препаратов (циклодол в дозе 2 мг/сут). Таким образом, 6 (20%) больных отмечали те или иные побочные явления флувоксамина, которые оказывали существенное влияние на деятельность больных, но не привели к досрочному прекращению лечения. Флувоксамин хорошо переносился пожилыми и больными с сопутствующей соматической патологией.
Заключение
Изучение клинических особенностей больных тяжелыми депрессиями, не реагирующими на первый курс адекватной терапии ТЦА, выявило следующее.
В группу вошли больные с тяжелыми, длительно текущими, затяжными и/или часто рецидивирующими депрессиями.
В группе не оказалось больных с типичными классическими депрессиями, имеющими в своей структуре только депрессивную триаду или с так называемой простой или меланхолической депрессией с преобладанием аффекта тоски. У всех больных в той или иной степени в структуру депрессивного синдрома входила обсессивно-фобическая, ипохондрическая и деперсонализационно-дереализационная симптоматика.
Все больные ранее многократно лечились трициклическими антидепрессантами, которые в большинстве случаев были эффективными при лечении первых депрессивных приступов, а в дальнейшем их эффективность уменьшалась, несмотря на то, что применялись максимальные дозы препаратов и использовался парентеральный способ введения. Не всегда антидепрессанты принимались под контролем психиатра, что приводило к несоблюдению сроков терапии и правильного режима дозирования.
Все больные в группе имели сопутствующую соматическую патологию.
Все пациенты имели негативный опыт при применении ТЦА из-за недостаточной эффективности и высокого уровня побочных действий и осложнений, что изначально вызывало неуверенность в успехе лечения.
Применение флувоксамина в качестве второго курса терапии тяжелых депрессий, резистентных к первому курсу терапии ТЦА, позволяет характеризовать его как высокоэффективный антидепрессант, в структуре терапевтической активности которого представлены тимоаналептическое, седативно-анксиолитическое, вегетостабилизирующее и мягкое стимулирующее действие. В течение второго курса терапии тяжелых депрессий различной структуры флувоксамин оказывал влияние на все составляющие депрессивного синдрома при раннем появлении и преобладании собственно тимоаналептического и седативно-анксиолитического действия.
Преимущественными показаниями для его назначения в качестве второго курса терапии следует считать меланхолические и тревожные депрессии, в том числе со сложной структурой депрессивного синдрома.
Хорошая переносимость флувоксамина, в том числе пожилыми и ослабленными больными и больными с сопутствующей соматической патологией, удобство применения в виде однократного или максимум двукратного перорального суточного приема в сочетании с высокой эффективностью не требует длительного пребывания больных в условиях психиатрического стационара, обеспечивая привычный уровень социального функционирования и высокое качество жизни пациентов.
Список исп. литературыСкрыть список1. Абрамова Л.И., Пантелеева Г.П., Олейчик И.В. “Ципрамил в лечении эндогенных депрессий”. Социальная и клиническая психиатрия. 1999; 4: 73.
2. Вертоградова О.П. Депрессия как общемедицинская проблема. Медицина для всех. 1997; 2 (4): 10–2.
3. Краснов В.Н. Современные подходы к терапии. Медицина для всех. 1997; 2 (4): 10–2.
4. Костюкова Е.Г. Клинический опыт применения пароксетина. Медицина для всех. 1997; 2 (4): 26.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Санкт-Петербург. 1995; 116–9, 162–3, 194–5.
6. Мосолов С.Н. Актуальные проблемы амбулаторной психофармакотерапии. Социальная и клиническая психиатрия. 1993; 2: 68–74.
7. Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности нового поколения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Современная психиатрия. 1998; 6: 27–31.
8. Hyttel J. Pharmacological characterization of selective serotonin reupake inhibitors. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9 (Suppl. 1): 19–26.
9. Montgomery SA, Kasper S. Depression: a long-term illness and its treatment. International Clinical Psychopharmacology 1998; 13: S23–S26.
10. Kiev A, Feiger A. A double-blind comparison of fluvoxamine and paroxetine in the treatment of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1997; 58: 146–52.
11. Costa-e-Silva J-A. Facing depression. Editorial. WPA Teaching Bulletin on Depression 1993; 1 (1): 1.
12. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care. Vol 1. Detection and Diagnosis. Clinical Practice Guideline Number 5. Rockville, Md: US Department of health and Human Services; 1993: AHCPR publication #93-0550:23.
13. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7 (Suppl. 1): 7.
14. Bremner JD, Smith WT. Org 3770vsamitriptylinein the continuation treatment of depression: a placebo-controlled trial. Eur J Psychiatr 1996; 10: 10.
15. De Boer Th, Ruight GSF, Berendsen HHG. The a2-selective adrenoreceptor antagonist Org 3770 (mirtazapine, Remeron) enhances noradrenergic and serotoninergic neurotransmission. Hum Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl. 2): 11.
13. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress. Anxiety. 1998; 7(Suppl. 1): P7.
14. Bremner JD, Smith WT. Org 3770 vs amitriptyline in the continuation treatment of depression: a placebo-controlled trial. Eur J Psychiatr 1996; 10: P.10.
15. De Boer Th, Ruight GSF, Berendsen HHG. The a2-selective andrenoreceptor antagonist Org 3770 (mirtazapine, Remeron) enhances noradrenergic and serotoninergic neurotransmission. Hum. Psychopharmacol 1995; 10(Suppl. 2): P.11.