Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

Одна из многообещающих стратегий поиска новых антидепрессантов (тимолептиков) связана с созданием препаратов, обладающих так называемым механизмом двойного действия. Такой механизм обусловлен способностью тимолептиков ликвидировать дефицит норадреналина и серотонина, лежащий в основе патогенеза депрессивных состояний, в некоторых (стволовых, лимбических) структурах головного мозга. В частности, к рассматриваемым антидепрессантам относятся некоторые препараты (миртазапин), воздействующие посредством блокирования рецепторов, регулирующих работу нейрона [1]. Однако значительное большинство современных антидепрессантов, обладающих способностью оказывать двойное действие, так же как и тимолептики трициклической структуры (ТЦА), влияют на ферментный насос, обеспечивающий обратный захват серотонина и норадреналина из межсинаптической щели. К числу таких тимолептиков относятся так называемые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): дулоксетин (симбалта), венлафаксин (эффексор), милнаципран (иксел). Не исключено, что вскоре появятся и другие антидепрессанты, относящиеся к указанной группе. Данная ситуация повышает актуальность изучения уже накопленного международного опыта использования этой группы препаратов. Такой анализ будет в первую очередь полезен для широкого круга врачей (как психиатров, так и интернистов), использующих антидепрессанты и вынужденных достаточно часто делать выбор в пользу того или иного тимолептика. Соответственно при сопоставлении данных публикаций, посвященных СИОЗСН, представляется целесообразным остановиться на следующих, имеющих практическое значение, аспектах проблемы: механизм действия, обеспечивающий возможность клинического использования препарата, их побочные эффекты, а также некоторые вторичные фармакологические свойства (стимулирующий, седативный эффект или их отсутствие).   

Механизм действия СИОЗСН
   Согласно моноаминовой гипотезе формирования депрессии, рассматриваемые психические расстройства развиваются в условиях дефицита норадреналина и/или серотонина в некоторых (стволовых, лимбических) структурах головного мозга (рис. 1, 2). При этом значительный терапевтический эффект, наблюдающийся у 60% больных [2], получавших первые антидепрессанты – ТЦА, обусловливался восполнением недостатка вышеуказанных моноаминов за счет подавления их обратного захвата (рис. 3). Соответственно в плане анализа терапевтической активности препарата особенно важны результаты исследований, в которых напрямую сравнивались механизм действия ТЦА и СИОЗСН. Следует, однако, отметить, что в большинстве случаев работы такого рода выполняются in vitro (в пробирке). При этом сравнивается способность различных препаратов блокировать связь меченых лигандов с белками, обеспечивающими обратный захват моноаминов. Очевидно, однако, что гораздо более точные данные могут быть получены при исследовании in vivo. В этом случае влияние препарата на обмен моноаминов изучается по его способности блокировать вызванное различными веществами истощение этих биологически активных веществ либо напрямую по увеличению после непосредственного введения антидепрессанта содержания норадреналина или серотонина в значимых для патогенеза депрессий участках мозга.
   В связи с указанным выше особенно большое значение приобретает работа американских авторов, выполненная как in vitro, так и in vivo (на мозге крыс) [3]. Это исследование позволило получить весьма интересные результаты, которые хорошо соотносятся с уровнем терапевтической активности антидепрессантов из рассматриваемой группы. Переходя непосредственно к характеристике этой работы, укажем, что в ней оценивалась способность кломипрамина (трициклический антидепрессант, использовавшийся в качестве препарата сравнения), дулоксетина, милнаципрана и венлафаксина блокировать обратный захват серотонина и норадреналина (in vitro) по так называемой константе ингибирования – K_i, обозначающей концентрацию антидепрессанта в нМ, необходимую для ингибирования связи меченого лиганда с субстратом на 50%, и in vivo по ED₅₀ – дозе препарата в мг на 1 кг массы, требующейся для предотвращения вызванного различными веществами истощения биогенных аминов на 50%) ^{При анализе этих показателей важно иметь в виду, что чем они меньше, тем выше активность препарата в отношении блокирования обратного захвата биогенных аминов.}, а также повышать концентрацию (определяемую с помощью микродиализа) указанных биологически активных веществ в головном мозге, т.е. на практике это означает, что чем ниже абсолютное значение K_i, тем мощнее действие препарата. Результаты рассматриваемого исследования (как in vitro, так и in vivo) свидетельствуют о том, что наиболее активными ингибиторами обратного захват серотонина и норадреналина являются кломипрамин и дулоксетин (табл. 1, 2).
   Так, K_i (нМ) этих препаратов составляют для серотонина 0,3±0,01 и 0,8±0,04, а для норадреналина – 38±1 и 7,5±0,3, а соответствующие ED₅₀ (мг/кг) – 11 и 2,3, 29,7 и 14,9. Указанные свойства милнаципрана выражены значительно слабее. Так, K_i и ED₅₀ этого препарата значительно выше (K_i для серотонина 123±11, норадреналина 200±2, ED₅₀ – соответственно 24,6 и 43,5). Тем не менее этот препарат также ингибирует обратный захвата серотонина и норадреналина и потому может быть отнесен к препаратам двойного действия. В то же время фармакологическая активность венлафаксина адресуется прежде всего обмену серотонина (K_i для серотонина 82±3, норадреналина 2483±43, ED₅₀ – 5,9 и >100). Соответственно, по данным этих тестов указанный препарат не может быть отнесен к антидепрессантам двойного действия.
   Однако результаты прямого измерения влияния препаратов на концентрацию серотонина и норадреналина позволили существенно уточнить указанную картину, прежде всего в отношении венлафаксина (рис. 4).
   Действительно, вполне в духе представленных выше данных оказалось, что кломипрамин и дулоксетин значительно повышают концентрацию рассматриваемых моноаминов в мозге. В соответствии с предшествующими тестами выяснилось, что милнаципран даже при использовании очень высоких доз антидепрессанта (в 8 раз выше первоначальных) обеспечивает лишь очень умеренный (меньший, чем у вышеописанных препаратов) прирост концентрации указанных моноаминов. Обращает на себя внимание и тот факт, что использование рассматриваемой дозировки обеспечивает прирост прежде всего уровня норадреналина.
   Установлено также, что в более низких дозах венлафаксин обеспечивает лишь очень незначительный прирост концентрации моноаминов. При увеличении дозировок в 3 раза в первую очередь увеличивается уровень серотонина. При 8-кратном росте дозы препарат повышает концентрацию обоих рассматриваемых моноаминов. Таким образом, данные исследования свидетельствуют, что только кломипрамин и дулоксетин, а также венлафаксин при его использовании в высоких дозах могут соответствовать определению антидепрессанта двойного действия.   

Клиническая эффективность СИОЗСН
   Представленные выше данные экспериментальных исследований достаточно хорошо соотносятся с результатами клинических работ. Действительно, было установлено, что между суточной дозой венлафаксина, концентрацией препарата в крови и его эффективностью существует прямая корреляционная связь [4]. Более того, показано, что клинические эффекты рассматриваемого антидепрессанта в наибольшей мере приближаются к таковым ТЦА при реализации стратегии быстрого наращивания дозировок, превышающих рекомендованные границы (225 мг/сут [5]). Так, в исследовании немецких авторов [6] продемонстрировано, что повышение дозы за 5 дней до 375 мг/сут существенным образом ускоряет и интенсифицирует терапевтическую активность препарата при лечении тяжелых эндогенных депрессий. Причем в этой ситуации венлафаксин продемонстрировал не только равную эффективность с антидепрессантом из группы ТЦА (имипрамин), но и даже более быстрое (на 7 дней) начало тимолептического действия. Предлагается также использовать для лечения тяжелых эндогенных депрессий дозировки, находящиеся в диапазоне 400–600 мг/сут, т.е. превышающие начальную (и стандартную для большинства больных) дозу 75 мг/сут в 5–8 раз [7].
   В некоторых публикациях сообщается, что милнаципран значительно эффективнее действует при более легких депрессивных состояниях, которые наблюдаются в среднем возрасте и, как правило, в дебюте аффективного расстройства (первый эпизод депрессии) [8, 9]. В то же время у больных пожилого возраста при повторных депрессиях терапевтическая активность препарата снижается.
   В свете представленных данных нет ничего удивительного в том, что хотя в некоторых современных фундаментальных руководствах [5, 10] рекомендуемые дозы милнаципрана остаются в пределах первоначально определенных границ терапевтического диапазона (50–100 мг/сут), в других не менее авторитетных изданиях в качестве максимальной фигурирует доза 250 мг/сут [11]. Кроме того, постоянно ведется поиск препаратов, способных при их совместном назначении усилить фармакологические эффекты рассматриваемого антидепрессанта. В частности, на роль таких препаратов в разное время претендовали b-адреноблокатор пиндолол [12, 13], антагонист дофаминовых рецепторов каберголин [14], нормотимик литий [15] ^{Несмотря на опасность развития серотонинового синдрома при сочетанном назначении милнаципрана и лития.}, атипичный нейролептик рисперидон [16].
   Представленные данные во многом сопоставимы с результатами крупных фармакоэпидемиологических исследований, в которых изучается мнение практикующих психиатров об антидепрессантах. Одна из таких работ была сравнительно недавно выполнена во Франции [17]. В этом исследовании, в частности, изучалось мнение психиатров относительно эффективности различных тимолептиков (эффективность оценивалась от 1 до 5 баллов, соответственно минимальный и максимальный показатели), среди которых упоминаются такие известные в отечественной практике ТЦА, как кломипрамин и амитриптилин, почти все СИОЗС, а также милнаципран и венлафаксин. Результаты исследования свидетельствуют о том, что в глазах практикующих психиатров оба упомянутых СИОЗСН при использовании их в рекомендованных дозах уступают не только ТЦА, но и даже некоторым СИОЗС (пароксетин, флуоксетин).
   Переходя к анализу терапевтической эффективности дулоксетина, укажем, что данные о клинических возможностях этого препарата, в силу его новизны, вплоть до настоящего времени ограничены. В частности, отсутствуют результаты сравнения эффективности дулоксетина с ТЦА. Тем не менее имеющаяся в доступной литературе информация дает возможность сделать первые, пока предварительные, предположения относительно места этого препарата в ряду других тимолептиков.
   В первую очередь следует обратить внимание на определенное сходство терапевтической активности классических антидепрессантов двойного действия – ТЦА и дулоксетина в рекомендованных терапевтических дозах (60–120 мг/сут). Так, в одном из исследований D.Goldstein и соавт. [18] изучали эффективность этого антидепрессанта в рамках 8-недельного рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования у больных с депрессивными состояниями. При этом было показано, что более выраженное (хотя и статистически недостоверное) улучшение состояния отмечается у пациентов с наибольшей тяжестью депрессии (более 19 баллов по шкале HAMD-17). Иными словами, дулоксетин (так же, как и ТЦА) обладает достаточно мощным тимолептическим свойством.
   Важно также, что тимолептическая активность препарата развивается очень быстро – уже на 1-й неделе приема. Соответственно эта особенность клинического действия тимолептика также скорее сближает его с ТЦА, чем с другими современными препаратами рассматриваемого класса психотропных средств (например, с СИОЗС первого поколения – флуоксетином, циталопрамом), эффективность которых определяется, как правило, начиная со 2–3-й недели приема [1]. Наконец, в литературе существуют прямые доказательства того, что антидепрессивная активность дулоксетина распространяется и на тяжелые депрессии, протекающие с симптомами меланхолии (рис. 5). Так, при анализе результатов клинических испытаний препарата было показано, что его терапевтическая эффективность оставалась стабильной и при указанных депрессивных состояниях [19].
   Анализ доступных данных литературы позволяет прийти к однозначному заключению о широте терапевтического спектра дулоксетина, что также сближает его с ТЦА в аспекте терапевтической эффективности. В частности, многие ТЦА оказывают клинически самостоятельное аналгезирующее (обезболивающее) действие. Аналогичные свойства продемонстрированы дулоксетином [20]. В одном из исследований изучалось воздействие препарата на алгические симптомы депрессии. При этом на фоне терапии отмечалась значительная редукция алгий различной локализации, но особенно таких, характерных для эндогенных депрессий ощущений, как боли в спине.   

Профиль побочных эффектов СИОЗСН
   Результаты недавно проведенных фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что как в психиатрическом стационаре, так и в общемедицинской сети известными преимуществами будут пользоваться антидепрессанты, обладающие преимуществами в плане переносимости и безопасности. В аспекте клинического использования СИОЗСН важно, что все эти препараты отличаются по профилю побочных эффектов. При этом последний во многом связан с уже рассмотренными фармакологическими свойствами препаратов.
   Воздействие препаратов на сердечно-сосудистую систему
   Одна из наиболее значительных проблем, связанных с использованием веналафаксина, ассоциируется с воздействием этого антидепрессанта на сердечно-сосудистую систему. В частности, применение этого тимолептика нередко сопровождается повышением артериального давления – АД [21]. Причем указанный эффект носит дозозависимый характер, что вполне согласуется с приведенными выше данными об усилении норадренергических свойств препарата по мере наращивания дозы. В частности, установлено, что повышенное диастолическое АД (троекратное измерение, свидетельствующее о превышении уровня 89 мм рт. ст. не менее чем на 10 мм рт. ст. от первоначального уровня) отмечается у 3% больных, получавших препарат в дозе менее 100 мг/сут, у 5% – при дозе 101–200 мг/сут, у 7% – при дозе 201–300 мг/сут и у 13% – в дозе, превышающей 300 мг/сут. При этом средний уровень повышения АД достигает 10–15 мм рт. ст. Сообщается также о случаях развития на фоне приема высоких доз этого препарата синусовой тахикардии, представляющей собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 в минуту, которую относят к наиболее распространенным и потенциально опасным побочным эффектам, особенно у больных ИБС [22, 23].
   Что касается милнаципрана, то при клинических испытаниях этого антидепрессанта, проведенных с использованием стандартных доз препарата (50–100 мг/сут) [10], не было зафиксировано значительных гемодинамических изменений (отмечены лишь увеличение ЧСС на 3–4 в минуту и незначительный подъем АД – в среднем менее 1 мм рт. ст.), что вполне согласуется с незначительным повышением уровня биогенных аминов в головном мозге на фоне приема милнаципрана, наблюдавшимся в экспериментальных условиях. В дальнейшем, однако, в связи с участившимися попытками резкого увеличения дозы этого препарата, которые чаще всего обосновывались недостаточной эффективностью, появились сообщения о возможности развития различных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, совсем недавно представлено наблюдение 53-летнего соматически здорового пациента [24], страдающего депрессией, у которого на момент начала терапии милнаципраном в дозе 50 мг 2 раза в день (в сочетании с бротизоламом 0,25 мг на ночь) уровень АД составил 120/80 мм рт. ст. В дальнейшем в связи с недостаточной эффективностью терапии дозы антидепрессанта увеличены до 150 мг 3 раза в день. На этом фоне отмечено повышение АД до 150/80 мм рт. ст. В связи с этим дозы милнаципрана были снижены до 100 мг 2 раза в день. Одновременно наблюдалось снижение АД до 135/85 мм рт. ст. Авторы, описавшие это клиническое наблюдение, делают вывод, что указанное повышение АД, достигающее уровня, свойственного артериальной гипертензии, было ничем иным, как побочным норадренергическим эффектом рассматриваемого антидепрессанта. Данные находки вносят существенные ограничения для назначения милнаципрана вплоть до противопоказания в группах пациентов с риском повышения АД.
   Сообщается также о побочных эффектах препарата, связанных по уже упоминавшимся причинам с воздействием не столько на ЦНС, сколько на периферические отделы нервной системы, обеспечивающие регуляцию тонуса сосудов. В частности, описан случай соматически здорового 37-летнего пациента с большим депрессивным расстройством, который получал 50 мг препарата 2 раза в день (в сочетании с бротизоламом 0,25 мг на ночь) [25]. Через 3 дня лечения больной стал жаловаться на ощущение холода в ногах. Еще через 4 дня доза милнаципрана была повышена до 100 мг 2 раза в день. На этом фоне кожа на ногах больного приобрела цианотичный оттенок, а ощущение холода приобрело нестерпимый характер. При обследовании сосудистым хирургом состояние было расценено, как периферическое нарушение кровообращения, вызванное приемом антидепрессанта, обладающего норадренергическим свойством и соответственно способностью вызывать вазоспазм. Последний был отменен и заменен флувоксамином, и через 10 дней указанный побочный эффект подвергся полной редукции.
   Переходя к данным исследований относительно воздействия дулоксетина на сердечно-сосудистую систему, укажем, что весь использованный диапазон терапевтических доз (40–120 мг/cут), по всей видимости, лежит в пределах “сбалансированной зоны” влияния этого препарата на обмен моноаминов в головном мозге (см. выше). Кроме того, при лечении указанными дозировками препарат не проявляет выраженных норадренергических свойств на периферическом уровне, т.е. не влияет на сосудистый тонус и ЧСС. Так, средняя (для всех пациентов, принявших участие в клинических испытаниях препарата) частота пульса в положении стоя и лежа увеличивалась всего лишь на 1,6 и 1,8 в минуту соответственно [26]. Одновременно отмечен незначительный прирост систолического АД на 1 мм рт. ст. При этом, однако, не наблюдалось достоверного (в сравнении с плацебо, флуоксетином и пароксетином) увеличения числа клинически значимых случаев повышения систолического и диастолического АД. Дулоксетин не оказывал существенного влияния и на такие важные в аспекте формирования нарушений ритма сердца и его проводимости показатели, как QTc , PR и QRS.
   Воздействие препаратов на мочеполовую систему
   Возможно, что более характерное для обычно рекомендуемых доз венлафаксина превалирование серотонинергических свойств “обеспечивает” то, что прием препарата достаточно часто вызывает нарушения со стороны половой сферы. Во всяком случае нарушения эякуляции и импотенция, а также аноргазмия отмечаются у 11–16, 4–10 и 2–8% мужчин и женщин соответственно [21, 27, 28].
   В отличие от венлафаксина милнаципран, возможно в силу уже рассмотренного достаточно слабого влияния на концентрацию моноаминов в головном мозге, гораздо реже вызывает побочные эффекты со стороны мочеполовой системы. Более того, все эти неблагоприятные явления вызваны не столько “центральным”, сколько “периферическим” норадренергическим действием препарата. Так, в ряду побочных эффектов милнаципрана упоминают о дизурии – затрудненном мочеиспускании. Это неблагоприятное явление, встречавшееся не так уж часто (2,1% больных, принимавших препарат), является единственным расстройством, которое на фоне терапии этим антидепрессантом наблюдается чаще, чем при лечении ТЦА и СИОЗСН [29]. Оно послужило причиной для того, чтобы внести доброкачественную гиперплазию предстательной железы и обструкцию мочевыводящих путей другого генеза в список относительных противопоказаний для назначения милнаципрана [11]. В литературе имеются также единичные описания и других случаев нарушения функций мочеполовой системы. Так, сообщается о развитии эякуляций, не сопровождавшихся оргазмом, на фоне дефекации и мочеиспускания у соматически здорового пациента 31 года, страдавшего депрессией и принимавшего милнаципран в суточной дозе 100 мг [30].
   Что касается дулоксетина, то этот препарат в силу сбалансированности в терапевтическом диапазоне доз (40–120 мг/сут) центральных сертонинергических и норадренергических эффектов практически не оказывает неблагоприятного воздействия на мочеполовую систему. Так, из значительного числа больных (более 2400), охваченных клиническими испытаниями препарата при лечении различных расстройств, лишь у 20 отмечены жалобы на затрудненное мочеиспускание [31]. При этом, однако, ни в одном случае не потребовалась катетерезация мочевого пузыря. Более того, дулоксетин в силу способности модулировать регулирующее действие глутамата на процессы мочеиспускания использовался при лечении связанного со стрессом недержания мочи у женщин (ССНМ) ^{Этот синдром характеризуется повышенной склонностью к мочеиспусканию на фоне даже незначительного физического напряжения (кашель, чиханье и т.д.).}. При этом ни у одной из этих достаточно стигматизированных пациенток (всего 2301 наблюдение) не выявлено случаев задержки мочи. Наконец, препарат назначался 72 больным с гиперплазией простаты. При этом лишь у двух из них отмечены жалобы на затрудненное мочеиспускание. Однако ни в одном случае катетерезация мочевого пузыря не потребовалась. В отличие от милнаципрана рекомендуется лишь осторожность при назначении дулоксетина больным с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или обструкцией мочевыводящих путей другого генеза.
   Столь же ограничено и воздействие дулоксетина на половую функцию. Так, в ходе клинических испытаний препарата у больных с большим депрессивным расстройством половая дисфункция отмечалась сравнительно редко: снижение либидо у 4,1% обследованных, нарушения эякуляции у 2,7%, нарушения эрекции у 2,5% [18]. Эти неблагоприятные явления отмечались у больных, принимавших антидепрессант с той же частотой, что и у пациентов, получавших плацебо. Иными словами, очень высока вероятность того, что рассмотренные нарушения не были связаны с приемом дулоксетина.   

Рис. 1. Классическая моноаминовая гипотеза депрессии (нормальное состояние нейронов).

 

Рис. 2. Депрессия: функциональный дефицит моноаминов – серотонина, норадреналина, дофамина.

 

 

Таблица 1. Игибирование обратного захвата in vitro СИОЗСН и препаратом сравнения

Препарат	Ki, нМ
	Серотонин	Норадреналин
Кломипрамин	0,3±0,01	38±1
Дулоксетин	0,8±0,04	7,5±0,3
Милнаципран	123±11	200±2
Венлафаксин	82±3	2483±43

Таблица 2. Игибирование обратного захвата in vivo СИОЗСН и препаратом сравнения

Препараты	ED50, мг/кг
	Серотонин	Норадреналин
Кломипрамин	11	29,7
Дулоксетин	2,3	14,9
Милнаципран	24.6	43,5
Венлафаксин	5,9	>100

 

Рис. 3. Рост концентрации моноаминов под воздействием трициклических антидепрессантов и ИОЗСН.

 

 

Рис. 4. Прирост концентрации серотонина и норадреналина в головном мозге через 4 ч после введения различных доз антидепрессантов.

 

Рис.5. Дулоксетин в терапии большого депрессивного расстройства: результаты плацебо-контролируемых сравнительных исследований

Вторичные фармакологические свойства СИОЗСН
   Традиционно антидепрессанты ранжируются на полярные группы: препараты со стимулирующим и седативным эффектом. В некоторые схемы вводится также промежуточное понятие “антидепрессанты сбалансированного действия”, которые не обладают указанными свойствами. Оставляя в стороне дискуссию о недостаточной релевантности указанной схемы ^{Во всяком случае рассматриваемые свойства препаратов никак не связаны с механизмом действия антидепрессантов.}, укажем, что она пользуется определенной популярностью как за рубежом, так и у отечественных психиатров. В частности, известный американский фармаколог S.Stahl [1] описывает эти эффекты в качестве вторичных фармакологических свойств антидепрессантов, которые могут реализоваться в виде как прямого терапевтического действия, так и побочных эффектов, нередко маскирующих не только положительную динамику, но и препятствующих такой динамике. Использует рассматриваемую классификацию и известный английский фармаколог S.Bazire [32], который упоминает активирующий и седативный эффекты антидепрессантов при детализации их побочных эффектов. Наконец, в отечественный науке и практике распространено мнение о том, что предпочтительным объектом психофармакологического воздействия антидепрессантов-стимуляторов оказываются депрессии с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения, а антидепрессантов с седативным действием – тревожные депрессии. Поэтому в настоящем обзоре целесообразно представить данные о возможности классификации СИОЗСН в рамках триады седативный, сбалансированный, активирующий антидепрессант. Анализ этого аспекта тем более актуален, что, по данным некоторых эпидемиологических исследований, распространенность в России депрессий с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения или тревоги различна. Так, в ходе крупного исследования “Психические расстройства в территориальной поликлинике и многопрофильной больнице” (осмотрено 1718 стационарных пациентов и 463 амбулаторных) получены данные о распространенности и психопатологической структуре депрессий в общесоматической сети [2]. Установлено, что вне зависимости от нозологической принадлежности в психопатологической структуре депрессивных состояний отмечено преобладание (2/3 от всех депрессий) наряду с умерено выраженной гипотимией тревожно-ипохондрических расстройств (страх смерти, новых проявлений телесного неблагополучия, необратимой инвалидизации).
   Возвращаясь к свойствам СИОЗСН, укажем, что милнаципран, по всей видимости, относится к препаратам со стимулирующим эффектом. Во всяком случае именно об этом свидетельствуют данные фундаментальных отечественных руководств по психофармакологии [5, 11]. Об этом же сообщается и в некоторых клинических исследованиях. Так, французские исследователи установили, что единственным валидным предиктором клинической эффективности милнаципрана является большая выраженность психомоторной и идеаторной заторможенности. В другом исследовании показано, что рассматриваемый антидепрессант нередко провоцирует усиление тревоги и упорной бессонницы, особенно в первые дни лечения. Очень часто при использовании милнаципрана в качестве сопутствующей терапии приходится назначать бензодиазепины и снотворные [17].
   Что касается венлафаксина, то ведущие отечественные психофармакологии относят этот препарат к антидепрессантам со сбалансированным действием [5]. Что же касается дулоксетина, то предварительные данные позволяют (с известной долей осторожности из-за весьма непродолжительного опыта использования тимолептика) атрибутировать его в качестве антидепрессанта, обладающего мягкими седативными свойствами. Во всяком случае дулоксетин продемонстрировал выраженный анксиолитический эффект при лечении симптомов тревоги, выступающих в структуре депрессии. В некоторых случаях этот эффект развивался достаточно быстро – уже на 1-й неделе терапии [18].
   Представленные данные позволяют заключить, что все СИОЗСН существенно различаются по особенностям механизма действия, эффективности, переносимости, а также вторичным фармакологическим свойствам (стимулирующий, седативный эффект или их отсутствие). В этих различиях, однако, нет ничего необычного. Так, существенные расхождения свойственны и антидепрессантам из других групп тимолептиков, например СИОЗС. Соответственно дулоксетин, венлафаксин и милнаципран вполне могут рассматриваться в пределах СИОЗСН. В то же время очевидно, что рассмотренные различия должны учитываться при назначении антидепрессантов в клинической практике.