Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

Результаты
Больные
   Всего обследованы 206 больных в 31 европейском центре (6 стран). Исключены до рандомизации 15 больных из-за обострения психоза, патологических лабораторных данных или отказа от сотрудничества.
   В исследование вступил 191 больной (119 мужчин, 72 женщины), средний возраст составил 36 лет, средняя продолжительность болезни – 10 лет. Демографические характеристики больных и характеристики заболевания существенно не различались между группами (табл. 1). У 38% больных был дезорганизованный тип шизофрении, 37% – параноидный и 25% – недифференцированный.
   Большинство больных, 161 (84%), получали нейролептики в течение месяца, предшествовавшего исследованию: чаще всего фенотиазины (56%) и бутирофеноны (21%); 30 больных, не получавших нейролептики, были равномерно распределены: 13 – в группу амисульприда и 17 – в группу галоперидола; 44 (23%) больных, по 22 в каждой группе, получали противопаркинсонические препараты в течение месяца, предшествовавшего исследованию. Во время исследования 97 (51%) больным назначены бензодиазепины и 62 (32%) – хлоралгидрат: эти два сопутствующих вида терапии были равномерно распределены между группами.
   В начале исследования обе группы хорошо соответствовали друг другу по степени тяжести заболевания, что отражают общая оценка по шкале BPRS и суммарная оценка продуктивных симптомов, оценка по продуктивной и негативной подшкалам PANSS и шкале CGI (табл. 2, 3). Завершили исследование127 (66%) больных; 64 больных выбыли из исследования: из группы амисульприда 25 (26%), галоперидола 39 (41%); p<0,05 (табл. 4).
   Больные, включенные в исследования, страдали преимущественно продуктивными формами шизофрении, хотя и негативные расстройства, как показала негативная подшкала PANSS, занимали существенное место в симптоматике.
   Эффективность
   Среднее общее улучшение при оценке по шкале BPRS при сравнении состояния на конец исследования с исходным было близким в обеих группах: редукция на 20,9±18,5 балла в группе амисульприда и 17,39±18,1 балла в группе галоперидола.
   Несмотря на то что улучшение по каждому показателю в отдельности и продуктивной шкале BPRS было большим в группе амисульприда, чем в группе галоперидола, эти отличия не достигали статистической достоверности (табл. 2).
   Улучшение состояния на каждом визите по сравнению с исходным уровнем продемонстрировано на рисунке.
   Среднее улучшение по позитивной подшкале PANSS в конце исследования по сравнению с его началом составляло 10,49±8,5 балла в группе амисульприда и 9,49±9,0 в группе галоперидола (различия недостоверны).
   Больные в группе амисульприда показали достоверно большее улучшение по средним показателям негативной подшкалы PANSS по сравнению с группой галоперидола – 7,59±8,3 и 5,19±8,1; p=0,038 (см. табл. 2). Число респондеров (показатели CGI “очень сильное улучшение” и “сильное улучшение”) было достоверно больше в группе амисульприда (58, 62%), чем в группе галоперидола (39, 44%), p=0,014.
   Безопасность
   В ходе исследования дозы препаратов могли быть уменьшены (до 600 мг/сут амисульприд и 15 мг/сут галоперидол). Дозы были снижены у 15 больных, получавших амисульприд, и 32 больных, получавших галоперидол (p=0,006).
   Побочные эффекты отмечены у 54 (57%) больных, получавших амисульприд, и 72 (75%) больных, получавших галоперидол; неврологические побочные эффекты, отмечаемые спонтанно, встречались почти в 2 раза чаще в группе галоперидола (59/61%), чем в группе амисульприда (34/36%), с тенденцией к большей тяжести у больных, получавших галоперидол. Наиболее часто отмечаемыми неврологическими побочными эффектами была гиперкинезия/акатизия, гипертонус и дискинезия.
   Максимальную выраженность экстрапирамидных расстройств, оцененную по шкале Simpson-Angus в любое время в течение исследования, сравнивали с исходным уровнем. Галоперидол вызывал достоверно больше экстрапирамидных симптомов (-0,68±0,75), чем амисульприд (-0,34±0,61), p=0,0009. При окончании исследования по сравнению с начальным уровнем сохранялась их достоверно большая выраженность в группе галоперидола (-0,19±0,7) по сравнению с группой амисульприда (0,06±0,51), p=0,0053 (табл. 5). По шкалам акатизии Barnes и AIMS статистически достоверных различий между группами при сравнении начала и конца исследования не выявлено. Противопаркинсоническая терапия начата у 28 (29%) больных, получавших амисульприд, и у 54 (56%) больных, получавших галоперидол. Психические побочные эффекты были менее частыми: 25 в группе амисульприда и 37 в группе галоперидола.
   Общими для обеих групп были: возбуждение (амисульприд 8%, галоперидол 6%), бессонница (амисульприд 6%, галоперидол 10%), тревога (амисульприд 3%, галоперидол 6%) и сонливость (амисульприд 1%, галоперидол 5%). Что касается эндокринных побочных эффектов, то был отмечен лишь один случай импотенции в группе галоперидола.
   Преждевременное завершение исследования достоверно чаще (p=0,04) отмечено в группе галоперидола (39/41%), чем в группе амисульприда (25/26%). Несмотря на то что выбывание из исследования вследствие неэффективности терапии и отказа от сотрудничества отмечено с приблизительно равной частотой в обеих группах, выбывание из-за побочных эффектов наблюдали в основном в группе галоперидола (см. табл. 4). Всего прервали исследование из-за экстрапирамидных побочных эффектов 13 больных: 3 в группе амисульприда и 10 в группе галоперидола. У 1 больного, получавшего амисульприд, развилось бессимптомное повышение артериального давления; 1 больной из группы галоперидола совершил суицид через 2 дня после начала активной терапии.    

Обсуждение
   Амисульприд является атипичным антипсихотиком по своему неврологическому профилю, способности воздействовать и на негативные, и на продуктивные расстройства при шизофрении в низких и высоких дозах соответственно и низкой способности вызывать экстрапирамидные симптомы. Уже было показано, что амисульприд эффективен в отношении первичных негативных симптомов у больных, ранее не получавших нейролептиков, в диапазоне доз от 50 до 100 мг/сут (Paillere-Martinot и соавт., 1995).
   Дальнейшие исследования продемонстрировали улучшение состояния больных шизофренией с преимущественно негативными расстройствами за период лечения до 6 мес (Boyer и соавт., 1995; Loo и соавт., 1997). Целью настоящего исследования была оценка терапевтического профиля 800 мг/сут амисульприда по сравнению с галоперидолом в лечении обострений шизофрении.
   Галоперидол – стандартный препарат сравнения в исследованиях, включающих острых психотических больных. Период вымывания в нашем исследовании был коротким по этическим и медицинским ограничениям, так как оставлять продолжительное время без лечения острых психотических больных нельзя. Однако из исследования исключали больных, получивших депонированный нейролептик менее чем за 3 нед до начала исследования, и, таким образом, можно с уверенностью считать, что терапевтический эффект, наблюдаемый в конце исследования, не был результатом действия других антипсихотиков.
   Исследование показало, что амисульприд как минимум так же эффективен, как галоперидол, в лечении продуктивных симптомов у больных хронической шизофренией в обострении. Анализ, проведенный на 191 рандомизированном больном, не показал статистически значимых различий при сравнении показателей BPRS и Positive PANSS на начало и конец исследования. Тот факт, что достоверно большее число больных в группе амисульприда ответили на терапию, может указывать на то, что некоторые больные в этом исследовании были резистентны к предыдущему нейролептику, но ответили на атипичный препарат, такой как амисульприд.   
   Улучшение по негативным симптомам, оцененное по негативной подшкале PANSS, было достоверно больше в группе амисульприда по сравнению с группой галоперидола. Такое действие на негативные симптомы может быть связано с прямым на них воздействием или с тем фактом, что амисульприд вызывает меньше экстрапирамидных симптомов, чем галоперидол. Нельзя исключить и предположения, что редукция негативных симптомов может быть связана с редукцией продуктивных. Кроме того, улучшение по шкале CGI показало достоверно большее число респондеров в группе амисульприда по сравнению с группой галоперидола.
   В нашем исследовании амисульприд вызывал меньше экстрапирамидных расстройств, чем галоперидол, реже возникала необходимость назначать противопаркинсонические средства или снижать дозу препарата. Частота других побочных эффектов была сопоставима в обеих группах.
   Известно, что традиционные нейролептики вызывают паркинсонизм у 20–60% больных (Baldessarini и соавт., 1980; Oyewumi и соавт., 1983; Tarsey, 1983). Нейролептики с сочетанным дофамин-серотонинергическим действием превосходят типичные нейролептики в эффективности воздействия на вторичные негативные симптомы, в меньшей степени вызывая при этом паркинсонизм (Borison, 1995). Результаты нашего исследования показали, что амисульприд имеет сходный профиль. Учитывая, что блокада D₂-рецепторов стриатума связана с возникновением экстрапирамидных расстройств, логично предположить, что атипичный профиль амисульприда обусловлен его предпочтительной активностью в отношении D₃-рецепторов, которые отличаются от D₂ своими фармакологическими свойствами и локализацией, в основном – в лимбических областях мозга (Sokoloff и соавт., 1990).
   Тот факт, что амисульприд имеет предпочтительный аффинитет к лимбическим дофаминовым рецепторам, может также объяснить низкую способность вызывать экстрапирамидные симптомы. Несмотря на то, что другие атипичные нейролептики имеют сходный терапевтический профиль, амисульприд отличается фармакологически, так как присоединяется исключительно к D₂- и D-рецепторам, а не к серотонинергическим, адренергическим, гистаминергическим или холинергическим рецепторам.
   В целом полученные результаты ставят под сомнение необходимость мультирецепторной активности для атипичного профиля антипсихотика.