Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2007
Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть II)* №01 2007
По числу публикаций биполярное расстройство представляется одной из наиболее изученных в генетическом плане психической патологией, однако результативность проведенных исследований достаточно низка. Существуют некоторые методологические затруднения в определении количественного вклада генной компоненты в развитие заболевания, но исследователи оценивают риск развития заболевания в случае больного пробанда как 40-70% для гомозиготного близнеца, 5-10% для родственника первой ступени и 0,5-1,5% для постороннего человека [31]. Среди факторов, влияющих на воспроизводимость результатов и затрудняющих их сопоставление, можно выделить "плавающий" психиатрический диагноз в течение жизни, вариации в возрасте начала заболевания, обстоятельства рождения, неизвестные диагностические критерии. Хотя предпринимались многочисленные молекулярно-генетические работы, не был идентифицирован ни один ген, для которого была бы строго показана вовлеченность в этиопатогенез биполярного расстройства. Существует значительный разброс в оценках разных авторов, однако можно выделить некоторые области хромосом - кандидатов на наличие специфических маркеров: 4p16, 12q23-q24, 16p13, 21q22, и Xq24-q26; более объемные данные приведены в таблице.
Подобно описанному выше для униполярной депрессии подходу метаанализ был использован для оценки генетических маркеров биполярного расстройства [56]. При исследовании варианта BP-I (DSM-IV: наличие выраженных дисфункциональных маниакальных эпизодов, сопровождающихся или нет депрессивными эпизодами) не было установлено каких-либо областей хромосом, проявивших очень высокую связь с этой патологией, однако с достоверностью, превышающей 99% (p<0,01), выявлена значимость доменов 9p22.3-21.1 и 10q11.21-22.1.
Негативным примером являются попытки связать биполярные расстройства с геном переносчика серотонина [57]. В исследовании 2-х датских семей с биполярным расстройством не выявлено доминантного значения для патологии какого-либо варианта гена-переносчика серотонина или близлежащих областей, что не исключает рецессивного воздействия [58]. Более глубокое понимание патогенеза биполярных расстройств, возможно, с привлечением новых данных о системах, модулирующих проведение сигнала и/или экспрессию генов, откроет новые перспективы поиска надежных маркеров.
Надежду оставляют данные в отношении генетического маркирования отдельных клинических вариантов биполярного расстройства. Например, часто рецидивирующее заболевание (более 4 эпизода за год) может ассоциироваться с наличием низкоактивной аллели катехол-О-метилтранферазы [59]. При сезонном аффективном расстройстве обнаруживаются изменения со стороны генов, кодирующих компоненты серотониновой системы [60]. При родильной горячке отмечаются наследственные особенности в системах метаболизма стероидных гормонов [61].
Фармакогенетические исследования при психической патологии
Серьезной проблемой современной психофармакологии остается факт различного, подчас не контролируемого ответа пациентов на лекарственный препарат. Меньшая часть пациентов испытывает полную ремиссию симптомов под воздействием фармакотерапии, у большей же части патологический процесс продолжает манифестировать в той или иной степени [62]. Более того, время формирования ответа на фармакологическую интервенцию варьирует и может быть достаточно большим; в течение этого периода психиатр вынужден ждать, будет ли терапия эффективной, в то время как пациент продолжает испытывать страдания, потерю трудоспособности, социальное дисфункционирование и даже осуществлять суицидальные попытки [63]. Все это делает насущным вопрос о поиске возможных предикторов ответа на психофармакологические препараты.
Попытки поиска маркеров предпринимались и ранее, но вне зависимости от природы искомые факторы обладали одним общим существенным недостатком. Клинические симптомы, психологические характеристики или биологические молекулы являются величинами непостоянными, что значительно затрудняет использование потенциальных коррелятов в качестве маркеров. Этого недочета лишен генетический материал.
Преимущества молекулярно-генетической методологии:
• генотип стабилен, поэтому анализы могут выполнять вне зависимости от выраженности патологического процесса или используемой терапии;
• современная технология отличается высокой точностью, и значимость ошибок измерения фактически сведена к нулю;
• широкая доступность исчерпывающих баз данных по геному человека и, следовательно, возможность проведения точечных определений;
• легкость получения генетического материала из периферических образцов.
В связи с этим критическую значимость имеет определение фенотипов, в основе которого сегодня лежат не всегда четкие диагностические категории. Вероятность ошибок из-за неточного формирования групп значительно превосходит ошибки генетического метода [64]. Кроме того, трактовка фармакогенетических данных также затрудняется тем обстоятельством, что фенотипические проявления вызванных лекарствами реакций (в том числе побочных) могут быть вторично обусловленными, например, из-за коморбидных процессов или предшествовавшего лечения.
Фармакогенетика антидепрессантов
Существует значительное количество исследований, выполненных с применением эпидемиологического, семейного или близнецового дизайна, в отношении наследуемости психического патологии. Этого нельзя сказать о фармакогенетических изысканиях, проведение которых сталкивается с изменяющимся рынком психотропных препаратов и соответствующим изменением врачебных назначений. Кроме того, остаются неясными генетические основы эффекта плацебо [65]. Плацебо-контролируемых фармакогенетических исследований в литературе практически не представлено. Однако из общих соображений ясно, что, поскольку средняя доля плацебо-респондеров составляет 30-40%, а респондеров - около 70%, то фактически группа респондеров наполовину может состоять из плацебо-респондеров, следовательно, значимость устанавливаемых фармакогенетических маркеров занижается (в действительности она почти в 2 раза выше).
До молекулярно-генетической эры известно несколько исследований, указывающих на возможную генетическую предрасположенность к ответу на лечение антидепрессантами: трициклином имипрамином [66], ингибитором МАО транилципромином [67], селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамином [68]. Еще меньше публикаций в отношении антипсихотиков, подчас они имеют характер описания частного случая [69, 70].
В отличие от генетических исследований результаты которых не всегда согласуются с патогенетическими гипотезами, в фармакогенетике значимость генетических вариаций молекулярных мишеней для психофармакологических средств более определена. Научная методология стала использоваться для выяснения генетических механизмов ответа на фармакотерапию при аффективной патологии не ранее четверти века назад [71]. Проанализировав симптомы, составлявшие клиническую картину депрессивной фазы биполярного расстройства II типа (DSM-III: гиперфагия, гиперсомния, реактивность по типу "истероидной дисфории", атипичная депрессия, хронизация, сезонность и т.д.), авторы предположили критическую значимость генетического дефекта серотониновой системы для возможной вариабельности эффективности антидепрессантов группы СИОЗС.
Фармакодинамическое направление молекулярной фармакогенетики позволило подтвердить перспективность исследования гена 5-НТТ - мишени для СИОЗС. В суммированном виде результаты выглядят следующим образом: "короткая" форма SLC6A4 полиморфизма промотера 5-НТТ снижает эффективность флувоксамина [72] или пароксетина [73]. Интересно отметить, что в отличие от этих результатов, полученных на пациентах-европеоидах, есть данные прямо противоположной зависимости у монголоидов [74, 75].
Еще один маркер выявлен при изучении гена триптофан-гидроксилазы, замена в котором аденозина 218 на цитозин указывает на менее выраженный ответ на флувоксамин [76]. Этот полиморфизм связан с некодирующей областью гена и не отражается на структуре фермента; возможно, он представляет собой эпифеномен, обусловленный каким-то сопряженным, еще не определенным генетическим дефектом.
Хорошо известна роль кортиколиберина в патофизиологии депрессии, а его рецепторы типа 1 (CRHR1), обнаруженные в мозге в 1994 г., - возможные мишени для будущих антидепрессантов и анксиолитиков. Было проведено исследование мексикано-американцев, получавших в течение 8 нед дезипрамин или флуоксетин при двойном слепом контроле. Выраженность тревоги и депрессии оценивали по шкалам HAM-A и HAM-D соответственно. Критерий включения - 18 баллов и более по HAM-D. Пациенты были разделены на высоко- и низкотревожных (критерий - 18 по HAM-A). Высокотревожные испытуемые с гомозиготным гаплотипомГаплотип - комбинация нескольких аллелей. CRHR1 (по локусам rs1876828, rs242939, rs242941) значительно лучше отвечали на терапию антидепрессантами уменьшением тревожных и депрессивных проявлений. У низкотревожных пациентов генетической предрасположенности не выявлено [77].
До сих пор четко не выявлена значимость генных вариантов других нейромедиаторных рецепторов для эффективности антидепрессантов. Однако при исследовании генов белков, вовлеченных в пострецепторные процессы, установлено, что функциональный полиморфизм b3-субъединицы G-белка влияет на ответ на антидепрессанты. Пациенты, гомозиготные (тимин-тимин) по аллели 825, лучше отвечали на лечение антидепрессантами [78].
Как и некоторые другие ксенобиотики, антидепрессанты метаболизируются в печени с помощью цитохрома
Р-450 подтипа 2D6. Генетические варианты Р-4502D6 различаются по функциональной активности и строго определяют концентрацию трициклических антидепрессантов или СИОЗС в плазме крови [79, 80]. Вместе с тем различия в структуре гена Р-4502D6 не связаны с эффективностью антидепрессантов [81]. Однако сочетанный анализ влияния гена Р-4502D6 и связанного с ним гена дебризохин-гидроксилазы (фермента, также метаболизирующего антидепрессанты) выявил более определенную связь [82].
Проведенные молекулярно-генетические исследования достаточно убедительно свидетельствуют о фармакодинамических и фармакокинетических генетических особенностях, формирующих ответ на терапию антидепрессантами. Не вызывает сомнения, что будущие изыскания приведут к созданию четкой предикторной системы.
Распределение по геному человека генетического материала, связанного с биполярными расстройствами
| Хромосома | Количество локусов | Некоторые известные гены-кандидаты |
| 1 | 2 | ? |
| 2 | 4 | ? |
| 3 | 3 | ? |
| 4 | 4 | ? |
| 5 | 5 | Переносчик дофамина |
| 6 | 3 | ? |
| 7 | 2 | ? |
| 8 | 3 | Тиреоглобулин;
потенциалзависимый К+-канал; аденилатциклаза ADCY8 |
| 9 | 3 | ? |
| 10 | 3 | ? |
| 11 | 3 | Тирозин-гидроксилаза; |
| фактор роста нервов BDNF | ||
| 12 | 1 | Пуриновый рецептор P2RX7 фактор транскрипции RFX4 |
| 13 | 2 | ? |
| 14 | 3 | ГТФ-циклогидролаза-1; |
| киназа АКТ1, активирующая | ||
| Li+-каскад | ||
| 15 | 1 | Копереносчик К+ (КСС3) |
| 16 | 2 | Фосфогликолатфосфатаза |
| 17 | 2 | ? |
| 18 | 3 | Рецептор кортикотропина; |
| субъединица a G-белка | ||
| 19 | - | - |
| 20 | 1 | Субъединица Sa G-белка |
| 21 | 1 | ЕНОС1 (Epilepsy, |
| Holoprosencephaly Candidate1) | ||
| 22 | 1 | G-белок-рецептор киназа 3 |
| X | 5 | Гипоксантин-фосфорибозил- трансфераза |
| Y | - | - |
| Примечание. Учитывались все диагностические категории рубрики F2 МКБ-10. | ||
Фармакогенетика нормотимиков
Соли лития широко распространены в терапии и профилактике аффективных расстройств, при этом эффективность Li+ неодинакова у разных пациентов. Положительными предикторами, указывающими на хороший ответ к катионам этого металла, считаются некоторые физиологические и биохимические показатели, например строгая зависимость от громкости аудиовызванного ответа N1/P2, повышенная концентрация лития в мозге, сниженная экспрессия мРНК к инозитол-фосфатазе, повышенная мобилизация кальция, вызванная серотонином, увеличение уровня N-ацетил-аспартата и уменьшение миоинозитола, снижение внутриклеточного рН. Маркеры, проявляющие обратную зависимость с чувствительностью к Li+, включают эпилептоформные ЭЭГ-проявления, антиген А3 лейкоцитов человека, уменьшенный пик фосфокреатина после фотостимуляции [83]. Многие из указанных позитивных показателей рассматриваются как факторы риска биполярных расстройств. Однако большинство показателей слишком трудно определяется и проявляется лишь post factum на фоне введения препаратов, поэтому не могут рассматриваться как предикторы.
Предположение о генетической предрасположенности к ответу на литий было проверено в нескольких исследованиях, целью которых являлось выявление "патогенетически" значимых для аффективных расстройств молекулярных мишеней. Однако ни один из проверенных генетических вариантов компонентов медиаторных систем не проявил достаточной ассоциации с эффективностью лития. Были исследованы гены D2- и D4-дофаминовых рецепторов, a-субъединица ГАМКА-рецептора [84], серотониновых 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов [85], МАО-А [86], тирозин-гидроксилазы [87]. Исключение составляет гомозиготность по короткой аллели промотера гена 5-НТТ, наличие которой свидетельствует о возможной невосприимчивости к литию [83].
Более обнадеживающие результаты получены при изучении генов, кодирующих белки, вовлеченные во внутриклеточные пострецепторные реакции. Предположительно одной из основных мишеней для лития (а также вальпроата) является фермент гликоген-синтаза-киназа-3b, фосфорилирующая К+-каналы KCNQ2-типа [88]. Единичная мутация в области промотера гена этого фермента с формированием гетерозиготного генотипа (-50 тимин/цитозин) приводит к повышению эффективности Li+ у пациентов с биполярным расстройством, которые демонстрировали существенное уменьшение количества повторных расстройств настроения в течение 2 лет после начала лечения [89]. Генетические варианты этой синтазы-киназы не являются маркерами собственно аффективной патологии [90].
Еще одна возможная мишень для Li+ - инозитолзависимый метаболический путь, в рамках которого катион ингибирует фермент инозитол-монофосфатазу-1 (ИМФ-1). Однако генетический маркер эффективности солей лития обнаруживается в структуре гена другого изофермента - ИМФ-2. Двойная вариация в последнем гене обеспечивает различия в ответе на действия Li+ [91]. Кроме того, возможными позитивными предикторами при назначении Li+ считаются увеличение частоты 5-кратных повторов в гене фосфолипазы С, а также 8-кратных повторов и мутация асп-ала973 в гене инозитол-полифосфат-1-фосфатазы [83].
Помимо некоторых вариантов ядерной ДНК, полиморфизм митохондриальной ДНК (mtDNA) в локусе 10398 может иметь отношение к ответу на терапию Li+ [92].
Можно полагать, что существует достаточно информации о наличии значимых генетических маркеров действия катионов лития.
Фармакогенетика антипсихотиков
С учетом выдающейся роли дофаминовой системы как мишени для действия антипсихотиков естественная логика исследований сфокусировала интересы научных групп, занятых обнаружением генетических маркеров эффективности этих препаратов, на молекулах-мишенях, представляющих компоненты дофаминовой нейротрансмиссии. Оказалось, что пациенты, характеризующиеся как респондеры и нонреспондеры, при кратковременном (4 нед) введении галоперидола демонстрируют различия по генетическим вариантам дофаминового D2-рецептора. Редукция позитивной (но не негативной) симптоматики была более выраженной у больных в остром психотическом эпизоде, гетерозиготных по локусу 2, чем у гомозиготных [93]. При этом не выявлено различий между индивидами с различными нозологическими формами (шизофрения, кратковременное психотическое расстройство, психоз, индуцированный наркотиками, шизоаффективное расстройство). Аналогичные данные получены в отношении рисперидона, обладающего высоким сродством к D2-рецепторам [94], а также типичным нейролептикам бромперидолу и немонаприду [95].
При изучении значимости 5-HT2A-рецепторов для действия нейролептиков в основном использовали клозапин, обладающий выраженным сродством к серотониновым рецепторам. Опубликовано несколько сходных по дизайну, но противоречивых исследований, совокупный анализ которых позволяет сделать "негативный" вывод, свидетельствующий о незначимости генетических вариантов структуры рассматриваемого гена для формирования ответа на клозапин [64]. Не установлено влияние иных вовлеченных в серотониновую систему генов:
5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, и 5-НТТ. Пациенты, гомозиготные по 102-му положению гена 5-НТ2А-рецептора (цитозин-цитозин, но не тимин-тимин), по сравнению с тимин-цитозин-гетерозиготными характеризовались более выраженными общими характеристиками психотического процесса и особенно негативной (но не позитивной) симптоматикой [96]. Они были более чувствительными к действию рисперидона и отличались по количеству предшествующих госпитализаций.
Кроме серотониновых, клозапин способен взаимодействовать по антагонистическому типу с дофаминовыми рецепторами, в частности D4-типа. Было показано, что генетические варианты 3-й цитоплазматической петли этого рецептора значимы для сродства к нему клозапина [97], но фармакогенетические результаты были отрицательными, а клинические испытания показали неэффективность антагонистов D4-рецепторов в лечении шизофрении [98].
Из представленного материала следует, что уровень знаний о фармакогенетике нейролептиков весьма низок, однако перспективными являются проводимые сейчас исследования комплексного взаимодействия разных генетических маркеров и их роль в действии нейролептиков.
Фармакогенетика побочных эффектов психотропных средств
Выше приведены свидетельства о влиянии полиморфизма промотера гена 5-НТТ на эффективность антидепрессантов, которое было уточнено в более позднем исследовании [99]. Авторы оценивали эффективность и переносимость пароксетина и миртазапина (8 нед) у пациентов с депрессией позднего возраста (старше 65 лет) без когнитивных нарушений. Короткая аллель оказывала некоторое негативное влияние на эффективность пароксетина, а эффект миртазапина не зависел от этого гена. Вместе с тем влияние короткой аллели на побочные эффекты пароксетина (но не миртазапина) было чрезвычайно сильным, следствием чего было значительно большее число отказов от него и снижения дозы. Короткая аллель ассоциирована также с большим риском развития маниакальных осложнений антидепрессивной терапии у биполярных пациентов [100, 101].
Непереносимость антидепрессантов может быть связана не только с фармакодинамическими, но и с фармакокинетическими причинами, например нарушенным метаболизмом препаратов через систему цитохрома P-4502D6. Эти возможности были исследованы группой авторов [81], которые изучали генетические причины отказа от лечения пароксетином или милтазапином. Было установлено, что прекращение приема пароксетина строго ассоциировано с гомозиготным состоянием цитозин-цитозин в 102-м положении гена, кодирующего рецептор 5-НТ2А-типа (но не со структурой метаболизирующего фермента).
Значимость структуры дофаминового D3-рецептора (но не других макромолекулярных компонентов дофаминовой системы) продемонстрирована в отношении развития поздней дискинезии при назначении антипсихотиков. Генетически вариант рецептора с заменой серина-9 на глицин увеличивает риск развития этого осложнения [102], при этом установлено, что "глициновая" аллель с бЧльшим сродством связывает лиганды по сравнению с "сериновой". Риск развития поздней дискинезии повышается, если глицин-глициновый генотип D3-рецептора сосуществует с генотипом С/С цитохрома Р-4501А2 [103].
Риск увеличения массы тела при назначении нейролептиков ассоциирован с наличием цитозина вместо тимина в позиции -759 промотера гена серотонинового 5-HT2C-рецептора [104].
Количество публикаций о генетических предпосылках побочных эффектов психотропных средств невелико, но некоторые результаты представляются весьма актуальными.
Заключение
Несмотря на революционный характер изменений, в психиатрической практике остается много серьезных неразрешенных проблем. Диагностическая неопределенность является общим явлением в мировой психиатрии, а прогноз вообще не поддается анализу. Хотя количество новых психотропных лекарственных препаратов (и их стоимость) постоянно возрастает, это никак не решает вопрос о вариабельности и непредсказуемости ответа на терапию. До сих пор не существует ясной аргументации для создания оптимальной организации психиатрической службы, в частности для баланса между госпитальным, домашним и коммунальным методами оказания помощи. Последнее обстоятельство декларируется как имеющее первостепенное значение для западной идеологии, но представляется абсурдным для большинства населения планеты, особенно для тех, кто имеет слабый доступ к психиатрической помощи.
В последние 100 лет (в противоположность предшествующему столетию) психодинамическое объяснение психической патологии доминировало в мировой психиатрической практике. Однако за 20-30 лет произошло возрождение интереса к биологическим основам душевных болезней, а в области психофармакотерапии биологические взгляды заняли главные позиции [105]. В этой связи трудно переоценить значимость молекулярно-генетических исследований. Идентификация генов, ответственных за психотические и аффективные расстройства, даст преимущества для диагностики (распознавания и проведения диагностической процедуры), патофизиологии, эпидемиологии и объективизации назначения лечения.
На страницах научной печати и с трибун психиатрических форумов иногда высказывается опасение о возможном перекосе понимания душевных болезней в пользу биологического радикала. Подчас оппоненты не стесняются в выражениях, демонстрируя слабое понимание происходящих в медицинской науке изменений. Приведем типичную цитату: "Есть узкомыслящие последователи патогенетической значимости конкретных систем, для которых только один частный аспект важен для объяснения и принимается к рассмотрению. Подобная экстремистская позиция является болезненной, наивной и чрезвычайно разрушительной как для исследовательской, так и клинической практики" [106]. Если убрать эмоциональную составляющую, в которой отсутствуют доказательные моменты, то сухой остаток заключается в выражении "патогенетическая значимость конкретных систем". Нечего сказать, достойное критическое замечание! Среди мыслящих ученых, работающих в медико-биологическом направлении психиатрии, нет апологетов выдающейся патогенетической роли одной "конкретной системы". Изначально ясно, и об этом свидетельствует все многообразие научных фактов, что в формировании эмоции, мысли, памяти (тем более их патологических извращений) принимают участие многочисленные системы. Важно отдавать себе отчет в том, что организм един, а в основе разноуровневых феноменологических проявлений лежат изменения в иерархически организованном функционировании. И не беда, что сегодня мы знаем не все звенья и ступени этой иерархии и механизмы их взаимодействия. Объективный текущий недостаток знания должен компенсироваться логическим анализом. Вообще говоря, для науки критическим моментом является не сиюминутная потребность профессионального сообщества, не мнение какого-либо авторитета, а система доказательств, им предлагаемая.
Однако вернемся к молекулярной генетике. Основная организационная дилемма сводится к вопросу о том, кто должен обладать правом доступа к генетической информации. Возникает необходимость установить ясность в требованиях к организациям, уполномоченным осуществлять исследования. Например, должны ли специализированные лаборатории быть специфичными в плане психической патологии или входить в состав центров, призванных выявлять генетическую предрасположенность к целому ряду заболеваний [107]. Дополнительный вопрос связан с неопределенностью: должно ли обследование назначаться врачом-психиатром или может проводиться без назначения? Высказывается предположение, что генетическое тестирование (в случае открытого доступа к результатам) может приводить к дискриминации установленных носителей "дефектного" генотипа работодателями, страховыми компаниями и т.д. [108]. Существуют возможности коммерческой эксплуатации генетического тестирования. Учитывая значительное количество семей с носителями "дефектных" генов, возможно искусственное создание спроса на эту услугу для получения материальной выгоды.
Исследованию могут подвергаться другие члены семьи. Как должно обстоять дело с моральными обязательствами медиков по информированию членов семьи о наличии потенциального риска даже против воли первоначально тестированного индивида? Наиболее чувствительным потенциальным источником опасности генетического тестирования считается вопрос о досимптоматической и пренатальной диагностике. Должно ли быть разрешено тестирование детей и лиц моложе 18 лет, даже при условии объективно раннего начала таких заболеваний, как биполярные расстройства и шизофрения [109]? Можно сформулировать вопрос в более острой форме: должны ли быть разрешены аборты по медицинским показаниям с целью элиминации плода, имеющего риск формирования психической патологии в более поздних стадиях жизни? В системе координат польза - вред мы не всегда в состоянии позиционировать патологический процесс. Например, существует достаточное количество данных, указывающих на связь некоторых расстройств (биполярных) со способностью к творчеству [110]. Ясно, что стратегия на элиминацию генов у людей с предрасположенностью к психическим заболеваниям может иметь плохо поддающиеся прогнозу последствия.
При беспристрастном подходе очевидно, что на самом деле ни одна из имеющихся проблем не является специфичной по отношению к генетике или психиатрии. В том или ином виде означенные вопросы существуют и применимы к некоторым широко используемым диагностическим технологиям во многих областях медицины.
Вероятно, в основе опасений лежит спорное утверждение о том, что эра интенсивного изучения мозга закончилась и сегодня на первый план выдвигаются морально-этические проблемы [106]. Над подобными воззрениями тяготеет груз евгенических теорий начала XX века и их извращенное практическое применение в нацистской Германии [111]. Представление о том, что "генетическая карта", определяющая жизнь человека от рождения до смерти, в случае психопатологии приведет к усилению стигмы и дискриминации [112], является не более чем сумеречным "предсказанием". Это не просто "представление", а "представление о представлении" и имеет отношение не столько к науке, сколько к политико-идеологическому преломлению ее достижений в обществе.
В настоящее время происходит лавинообразный рост числа публикаций, посвященных молекулярной генетике при душевных болезнях - от шизофрении до неспособности к чтению. Психиатрическая генетика - наиболее продуктивная область медицинской молекулярной генетики. Знания в этом направлении исправят не только положение с фармакотерапией и скринингом субъектов с повышенным риском, но и стигмой [27]. С позиций здравого смысла ясно, что любое приближение к истине и улучшение понимания биологических основ психических заболеваний может действовать как мощный дестигматизирующий фактор. Не составляют исключения и результаты генетических исследований. При этом следует иметь в виду совершенно необходимую психотерапевтичность распространения подобных знаний. Неумелое (тем более злонамеренное) использование информация о генетическом характере заболеваний может усилить стигму, добавив к существующим представлениям понятие о "дурной крови". В мировой медицине последних лет имеется положительный опыт преодоления (по крайней мере минимизации) стигмы при иных патологиях, например СПИДе, который может быт патологиях, например СПИДе, который может быть взят за основу в психиатрии.
Невзирая на то что само предложение пройти тестирование может рассматриваться как неэтичное [113], основной мотивацией для проведения молекулярно-генетических исследований является улучшение патогенетических представлений и оптимизация фармакологической интервенции, в том числе при досимптоматическом и пренатальном тестировании. Основные психиатрические категории (шизофрения и биполярные расстройства) только выиграют от раннего распознавания и агрессивной терапевтической тактики [110]. Более точное понимание этиопатогенетических механизмов душевных заболеваний как минимум приведет к совершенствованию их классификации и улучшению терапии. Вероятно, на основании индивидуального генотипа станет возможным предсказывать также ответ и побочные эффекты препаратов разных видов, что составляет сущность фармакогенетики [114]. Генотипирование может служить основой для предсказания прогноза и выбора стратегии профилактики. Однако это перспектива, способная реализоваться после появления клинически оправданной методологии.
На современном этапе развития психиатрии следует взвешенно относиться к достижениям генетики и фармакогенетики, не недооценивая, но и не переоценивая их. Для точного понимания утверждений о наследствнном характере психопатологии того или иного вида необходимо иметь в виду следующие обстоятельства.
- Категория "наследственность" сегодня уверенно и доказательно может применяться только к группам пациентов, а не индивидам.
- Реализация "неблагоприятной" наследственности имеет характер вероятностный, а не детерминированный.
- Даже если наследственный фактор является доминирующим в этиологии психических заболеваний, события окружающей жизни могут вносить существенный вклад в формирование заболевания. Недоказанность этиопатогенетической значимости конкретных проявлений внешней среды не означает, что их не следует принимать во внимание. Однако важны не сами по себе внешние факторы, а то, как индивид на них реагирует, т.е. норма реакции, которая, как известно, категория также наследственно обусловленная.
Наиболее полные ответы на поставленные вопросы, возможно, будут получены при проведении исчерпывающих геномных исследований в будущем.
ПРИМЕЧАНИЕ
*Начало статьи см. в №6, т.8, 2006 г.
Список исп. литературыСкрыть список1. Craddock N, Jones J. Genetics of bipolar disorder. J Med Genet 1999; 36: 585-94.
2. Nash M.W, Huezo-Diaz P, Williamson R.J et al. Genome -wide linkage analysis of a composite index of neuroticism and mood -related scales in extreme selected sibships. Human Molecular Genetics 2004; 13 (19): 2173-82.
3. Benkelfat C, Ellenbogen M.A, Dean P et al. Mood -lowering effect of tryptophan depletion. Enhanced susceptibility in young men at genetic risk for major affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1994; 51 (9): 687-97.
4. Huang Y.Y, Grailhe R, Arango V et al. Relationship of psychopathology to the human serotonin1B genotype and receptor binding kinetics in postmortem brain tissue. Neuropsychopharmacol 1999; 21 (2): 238-46.
5. Khait V.D, Huang Y.Y, Zalsman G et al. Association of serotonin 5-HT2A receptor binding and the T102C polymorphism in depressed and healthy Caucasian subjects. Neuropsychopharmacol 2005; 30 (1): 166-72.
6. Frisch A, Postilnick D, Rockah R et al. Association of unipolar major depressive disorder with genes of the serotonergic and dopaminergic pathways. Mol Psychiatry 1999; 4 (4): 389-92.
7. Yamada K, Hattori E, Iwayama Y et al. Distinguishable haplotype blocks in the HTR3A and HTR3B region in the Japanese reveal evidence of association of HTR3B with female major depression. Biol Psychiatry 2006; 60 (2): 192-201.
8. Nash M.W, Sugden K, Huezo-Diaz P et al. Association analysis of monoamine genes with measures of depression and anxiety in a selected community sample of siblings. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 135 (1): 33-7.
9. Gizatullin R, Zaboli G, Jьnsson E.G et al. Haplotype analysis reveals tryptophan hydroxylase (TPH) 1 gene variants associated with major depression. Biol Psychiatry 2006; 59 (4): 295-300.
10. Ham B.J, Lee M.S, Lee H.J et al. No association between the tryptophan hydroxylase gene polymorphism and major depressive disorders and antidepressant response in a Korean population. Psychiatr Genet 2005; 15 (4): 299-301.
11. Garriock H.A, Allen J.J, Delgado P. et al. Lack of association of TPH2 exon XI polymorphisms with major depression and treatment resistance. Mol Psychiatry 2005; 10 (11): 976-7.
12. Mann J.J, Huang Y.Y, Underwood M.D et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000; 57 (8): 729-38.
13. Parsey R.V, Hastings R.S, Oquendo M.A et al. Effect of a triallelic functional polymorphism of the serotonin -transporter -linked promoter region on expression of serotonin transporter in the human brain. Am J Psychiatry 2006; 163 (1): 48-51.
14. Kendler K.S, Kuhn J.W, Vittum J et al. The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62 (5): 529-35.
15. Rujescu D, Giegling I, Sato T, Moeller H.J. A polymorphism in the promoter of the serotonin transporter gene is not associated with suicidal behavior. Psychiatr Genet 2001; 11 (3): 169-72.
16. Lenze E.J, Munin M.C, Ferrell R.E et al. Association of the serotonin transporter gene -linked polymorphic region (5-HTTLPR) genotype with depression in elderly persons after hip fracture. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13 (5): 428-32.
17. Ramasubbu R, Tobias R, Buchan A.M, Bech-Hansen N.T. Serotonin transporter gene promoter region polymorphism associated with poststroke major depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006; 18 (1): 96-9.
18. Gonda X, Juhasz G, Laszik A et al. Subthreshold depression is linked to the functional polymorphism of the 5HT transporter gene. J Affect Disord 2005; 87 (2-3): 291-7.
19. Hoefgen B, Schulze T.G, Ohlraun S et al. The power of sample size and homogenous sampling: Association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphism and major depressive disorder. Biol Psychiatry 2005; 57 (3): 247-51.
20. Bozina N, Mihaljevic-Peles A, Sagud M et al. Serotonin transporter polymorphism in Croatian patients with major depressive disorder. Psychiatr Danub 2006; 18 (1-2): 83-9.
21. Korszun A, Moskvina V, Brewster S. Familiality of symptom dimensions in depression. Arch Gen Psychiatry 2004; 6: 468-74.
22. Abkevich V, Comp N.J, Hensel C.H et al. Predisposition Locus for Major Depression at chromosome 12q22-12q23.2. Am J Hum Genet 2003; 73 (6): 1271-81.
23. Mc Lellan T, Jorde L.B, Skolnick M.H. Genetic distances between the Utah Mormons and related populations. Am J Hum Genet 1984; 36: 836-57.
24. Spak L, Spak F, Allebeck P. Alcoholism and depression in a Swedish female population: co -morbidity and risk factors. Acta Psychiatr Scand 2000; 102: 44-51.
25. Zubenko G.S, Hughes III H.B, Stiffler J.S et al. D2S2944 identifies a likely susceptibility locus for recurrent, early -onset, major depression in women. Mol Psychiatry 2002; 7 (5): 460-7.
26. Segurado R, Detera-Wadleigh S.D, Levinson D.F et al. Genome Scan Meta -Analysis of Schizophrenia and Bipolar Disorder, Part III: Bipolar Disorder. Am J Hum Genet 2003; 73 (1): 49-62.
27. Vincent J.B, Masellis M, Lawrence J. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disorder. Am J Psychiatry 1999; 156: 136-8.
28. Ewald H, Flint T, Degn B et al. A functional variant of the serotonin transporter gene in families with bipolar affective disorder. J Affect Disord 1998; 48 (2-3): 135-44.
29. Kirov G, Murphy K.C, Arranz M.J. Low activity allele of catechol -O -methyltransferase gene associated with rapid cycling bipolar disorder. Mol Psychiatry 1998; 3: 342-5.
30. Madden P.A.F, Heath A.C, Rosenthal N.E, Martin N.G. Seasonal changes in mood and behavior -the role of genetic factors. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 47-55.
31. Jones I.R, Mc Candless F, Morey J et al. Molecular genetic approaches to puerperal psychosis. Am J Med Genet 1998; 81: 544.
32. Kane J.M. Pharmacological treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46: 396-1408.
33. Kaplan H.I, Sadock B.J, Grebb J.A. Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences and Clinical Psychiatry, 7th ed. Baltimore; Williams & Wilkins, 1994.
34. Malhotra A.K, Murphy G.M, Kennedy J.L. Pharmacogenetics of Psychotropic Drug Response. Am J Psychiatry 2004; 161: 780-96.
35. Berrettini W. Psychiatric pharmacogenetics: a developing science. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 128-9.
36. Angst J. Antidepressiver effect und genetische faktoren. Arzneimittelforschung 1964; 14: 496-500.
37. O'Reilly R.L, Bogue L, Singh S.M. Pharmacogenetic response to antidepressants in a multi -case family with affective disorder. Biol Psychiatry 1994; 36: 467-71.
38. Franchini L, Serretti A, Gasperini M, Smeraldi E. Familial concordance of fluvoxamine response as a tool for differentiating mood disorder pedigrees. J Psychiatr Res 1998; 32: 255-9.
39. De Lisi L.E, Dauphinais D. Neuroleptic responsiveness in siblings concordant for schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 477.
40. Vojvoda D, Grimmell K, Sernyak M et al. Monozygotic twins concordant for response to clozapine (letter). Lancet 1996; 347: 61.
41. De Paulo J.R.Jr, Simpson S.G. Therapeutic and genetic prospects of an atypical affective disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (Suppl. 6): 50S-54S.
42. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F et al. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998; 3: 508-11.
43. Pollock B.G, Ferrell R.E, Mulsant B.H et al. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late -life depression. Neuropsychopharmacol 2000; 23: 587-90.
44. Kim D.K, Lim S.W, Lee S et al. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000; 11: 215-9.
45. Yoshida K, Ito K, Sato K et al. Influence of the serotonin transporter gene -linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 383-6.
46. Serretti A, Zanardi R, Rossini D et al. Influence of tryptophan hydroxylase and serotonin transporter genes on fluvoxamine antidepressant activity. Mol Psychiatry 2001; 6: 586-92.
47. Licinio J, O'Kirwan F, Irizarry K et al. Association of a corticotropin -releasing hormone receptor 1 haplotype and antidepressant treatment response in Mexican-Americans. Mol Psychiatry 2004; 9 (12): 1075-82.
48. Zill P, Baghai T.C, Zwanzger P et al. Evidence for an association between a G -protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment. Neuroreport 2000; 11: 1893-7.
49. Dalen P, Dahl M.L, Ruiz M.L et al. 10-Hydroxylation of nortriptyline in white persons with 0, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 444-52.
50. Fukuda T, Yamamoto I, Nishida Y et al. Effect of the CYP2D6-10 genotype on venlafaxine pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 450-3.
51. Murphy G.M, Kremer C, Rodrigues H.E, Schatzberg A.F. Pharmacogenetics of Antidepressant Medication Intolerance. Am J Psychiatry 2003; 160: 1830-5.
52. Yoon Y.R, Cha I.J, Shon J.H et al. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 567-76.
53. Ikeda A, Kato T. Biological predictors of lithium response in bipolar disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57 (3): 243-50.
54. Serretti A, Lilli R, Lorenzi C et al. Dopamine receptor D2 and D4 genes, GABA(A) alpha-1 subunit genes and response to lithium prophylaxis in mood disorders. Psychiatry Res 1999; 87 (1): 7-19.
55. Dmitrzak-Weglarz M, Rybakowski J.K, Suwalska A et al. Association studies of 5-HT2A and 5-HT2C serotonin receptor gene polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolar patients. Pharmacol Rep 2005; 57 (6): 761-5.
56. Turecki G, Grof P, Cavazzoni P et al. MAOA: association and linkage studies with lithium responsive bipolar disorder. Psychiatr Genet 1999; 9 (1): 13-6.
57. Cavazzoni P, Alda M, Turecki G et al. Lithium -responsive affective disorders: no association with the tyrosine hydroxylase gene. Psychiatry Res 1996; 64 (2): 91-6.
58. Borsotto M, Cavarec L, Bouillot M et al. PP2A -Bgamma subunit and KCNQ2 K(+) channels in bipolar disorder. Pharmacogenomics J 2006; PMID 16733521.
59. Ramamoorthy S, Bauman A.L, Moore K.R et al. Antidepressant -and cocaine -sensitive human serotonin transporter: molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 2542-6.
60. Benedetti F, Serretti A, Pontiggia A et al. Long -term response to lithium salts in bipolar illness is influenced by the glycogen synthase kinase 3-beta-50 T/C SNP. Neurosci Lett 2005; 7 (376): 51-5.
61. Nishiguchi N, Breen G, Russ C et al. Association analysis of the glycogen synthase kinase-3beta gene in bipolar disorder. Neurosci Lett 2006; 394 (3): 243-5.
62. Dimitrova A, Milanova V, Krastev S et al. Association study of myo -inositol monophosphatase 2 (IMPA2) polymorphisms with bipolar affective disorder and response to lithium treatment. Pharmacogenomics J 2005; 5 (1): 35-41.
63. Washizuka S, Ikeda A, Kato N, Kato T. Possible relationship between mitochondrial DNA polymorphisms and lithium response in bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6 (4): 421-4.
64. Schkfer M, Rujescu D, Giegling I et al. Association of Short -Term Response to Haloperidol Treatment With a Polymorphism in the Dopamine D2 Receptor Gene. Am J Psychiatry 2001; 158: 802-4.
65. Mata I, Arranz M.J, Lai T et al. The serotonergic system influences individual's response to risperidone. Am J Med Genet 2002; 114: 728.
66. Suzuki A, Kondo T, Mihara K et al. The -141C Ins/Del polymorphism in the dopamine D2 receptor gene promoter region is associated with anxiolytic and antidepressive effects during treatment with dopamine antagonists in schizophrenic patients. Pharmacogenetics 2001; 11: 545-50.
67. Lane H-Y, Chang Y-C, Chiu C-C et al. Association of Risperidone Treatment Response With a Polymorphism in the 5-HT2A Receptor Gene. Am J Psychiatry 2002; 159: 1593-5.
68. van Tol H.H, Wu C.M, Guan H.C et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nature 1992; 358: 149-52.
69. Kramer M.S, Last B, Getson A et al. The effects of a selective D4 dopamine receptor antagonist (L-745,870) in acutely psychotic inpatients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry1997; 54: 567-72.
70. Murphy G.M.Jr, Hollander S.B, Rodrigues H.E et al. Effects of the serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen Psychiatry 2004; 61 (11): 1163-9.
71. Mundo E, Walker M, Cate T et al. The role of serotonin transporter protein gene in antidepressant -induced mania in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 539-44.
72. Masoliver E, Menoyo A, Perez V et al. Serotonin transporter linked promoter (polymorphism) in the serotonin transporter gene may be associated with antidepressant -induced mania in bipolar disorder. Psychiatr Genet 2006; 16 (1): 25-9.
73. Lerer B, Segman R.H, Fangerau H et al. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia. Combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism. Neuropsychopharmacol 2002; 27: 105-19.
74. Basile V.S, Ozdemir V, Masellis M et al. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia. Mol Psychiatry 2000; 5: 410-7.
75. Reynolds G.P, Zhang Z.J, Zhang X.B. Association of antipsychotic drug -induced weight gain with a 5-HT2Creceptor gene polymorphism. Lancet 2002; 359: 2086-7.
76. Souery D, Rivelli S.K, Mendlewicz J. Molecular genetic and family studies in affective disorders: state of the art. J Affect Disord 2001; 62 (1-2): 45-55.
77. Jones I.R, Kent L, Paul M, Craddock N. Clinical implications of psychiatric genetics in the new millennium -nightmare or nirvana?. Psychiatric Bulletin 2001; 25: 129-31.
78. Kinmonth A.L, Reinhard J, Bobrow M. The new genetics: implications for clinical services in Britain and the United States. Br Med J 1998; 316: 767-70.
79. Cohen C.B. Wrestling with the future: should we test children for adult -onset genetic conditions? Kennedy Inst Ethics J 1998; 8: 111-30.
80. Hoffman D.E, Wulfsberg E.A. Testing children for genetic predispositions: is it in their best interests? J Law Med Ethics 1995; 23: 331-44.
81. Jamison K.R. Stigma of manic depression: a psychologist's view. Lancet 1998; 352: 1053.
82. Hanauske-Abel H.M. Nuremberg doctors' trial not a slippery slope or sudden subversion: German medicine and National Socialism in 1933. Brit Med J 1996; 313: 1453-63.
83. Rose S.P.R. Neurogenetic determinism and the new euphenics. Br Med J 1998; 317: 1707-8.
84. Parens E, Asch A. The disability rights critique of prenatal genetic testing. Hastings Center Report 1999; 29 (Suppl.): S1-S22.
85. Wolf C.R, Smith G, Smith R.L. Pharmacogenetics. Br Med J 2000; 320: 987-90.