Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2007
Результаты клинического исследования нового пептидного препарата Ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами №02 2007
Открытие и внедрение в практику в 70-80-х годах XX века ноотропных препаратов явилось принципиально новым этапом в развитии психофармакотерапии. С появлением ноотропов, основной характеристикой которых является активирующее влияние на интегративную деятельность мозга и восстановление нарушений высшей нервной деятельности [1], впервые появилась возможность целенаправленного фармакологического воздействия на когнитивные функции (внимание, память, способность к оценке и анализу ситуации, принятию решений и т.д.) и проявления психического и неврологического дефицита, формирующегося при органическом поражении головного мозга [2-4].
В последние годы к ноотропным препаратам относят все более широкий спектр психотропных средств, обладающих активирующим влиянием на мнестические и интеллектуальные функции, различных по химической структуре и фармакологическим свойствам [3]. Среди многочисленных направлений поиска новых ноотропных препаратов одним из перспективных и интенсивно развивающихся является их разработка на основе регуляторных нейропептидов, таких как адренокортикотропный гормон и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, тафцин, тиреолиберин, субстанция Р, принимающих участие в механизмах процессов обучения и памяти [5, 6].
Проведенные в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН многолетние фундаментальные исследования по созданию ноотропных средств пептидной природы нового поколения основывались на оригинальной гипотезе о том, что классический препарат этой группы пирацетам является структурным аналогом пептидного лиганда специфических ноотропных рецепторов, сходного с метаболитами вазопрессина [7]. В соответствии с этой гипотезой был проведен целенаправленный синтез пептидных соединений, являющихся структурно-конформационными аналогами пирацетама и концевых фрагментов вазопрессина [8].
В экспериментальных исследованиях у отобранного перспективного соединения - дипептида ноопепта (ГВС-111 - этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролил-глицина) - выявлено наличие ноотропного, нейропротективного и анксиолитического действия, высокой специфической биодоступности для тканей мозга [8-11].
Целью настоящего исследования являлось клиническое изучение спектра психотропной активности ноопепта на адекватных для выявления ноотропного эффекта "клинических мишенях" с оценкой эффективности и безопасности его применения у больных с неглубокими психоорганическими расстройствами.
Материал и методы
Проведенное клинико-фармакологическое исследование ноопепта выполнено по специально разработанным стандартизованным протоколам, соответствующим современным требованиям и принципам GCP (Качественной клинической практики), принятым в Российской Федерации [12], в рамках 1-2-й фазы клинического изучения препарата.
Характеристика больных
Для изучения ноопепта целенаправленно отобраны больные с неглубокими проявлениями психоорганического синдрома с когнитивными и дисмнестическими расстройствами. На основании полученных ранее результатов, показавших возможность и эффективность оценки особенностей действия ноотропных препаратов на таких "клинических мишенях", сформированы две группы больных: с органическим поражением ЦНС, обусловленным черепно-мозговой травмой (ЧМТ), в возрасте от 18 до 45 лет (группа 1) и сосудистым поражением ЦНС, в возрасте от 45 лет и более (группа 2).
Основными критериями включения больных в исследование являлись: 1) проявления психоорганического синдрома с когнитивными и дисмнестическими расстройствами, развившегося в отдаленном периоде ЧМТ и в связи с сосудистым поражением головного мозга; 2) значение мини-теста оценки психического состояния (MMSE) не менее 16 баллов; 3) отсутствие приема лекарственных средств, обладающих психотропной активностью на протяжении не менее 1 нед до начала испытаний; 4) информированное согласие больных на участие в испытаниях; 5) отсутствие декомпенсации соматических заболеваний, признаков хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости.
Действие препарата изучено у 40 больных (25 женщин и 15 мужчин) с церебрастеническими и когнитивными нарушениями в рамках диагностических рубрик по МКБ-10 "Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство" (F06.6), "Легкое когнитивное расстройство" (F06.7), "Посткоммоционный синдром" (F07.2). Из них у 20 больных (7 женщин и 13 мужчин; средний возраст 31,6±7,1 года) было посттравматическое поражение ЦНС (группа 1) и у 20 больных (18 женщин и 2 мужчин; средний возраст 60,1±4,86 года) сосудистое заболевание головного мозга (группа 2). Схема исследования включала следующие этапы: скрининговая фаза с подписанием информированного согласия, 7-дневный wach-out-период с отменой предшествующей терапии психотропными препаратами при ее наличии, 28-дневный период курсовой монотерапии. До начала терапии ноопептом оформляли клиническую историю болезни, индивидуальную регистрационную карту больного, проводили соматическое обследование с заполнением карты соматического состояния, 3-5-кратное обучение работе с методикой психофизиологического обследования, адаптация к исследованию электроэнцефалографии (ЭЭГ). Контрольными периодами оценки состояния больных являлись фоновое исследование (за день до первого приема препарата), 1-й день (первая тестовая доза), 7, 14, 21 и 28-й дни терапии. Изучение препарата (таблетки по 5 мг) проведено с использованием курсовых суточных доз 15 и 30 мг, распределенных на 3 приема в течение дня (по 20 больных получали препарат в дозе 15 и 30 мг с равным соотношением цереброваскулярной недостаточности и травматического поражения головного мозга в каждой группе). Для коррекции гипертензии 11 больным (4 из группы, получавшей 15 мг/сут, и 7 из группы, получавшей 30 мг/сут) эпизодически назначали каптоприл в дозах от 25 до 100 мг/сут.
Основными проявлениями заболевания, развившегося в отдаленном периоде ЧМТ у больных 1-й группы, являлся комплекс церебрастенических нарушений с разной степенью выраженности проявлений утомляемости, чувством слабости, гиперестезией, эмоциональной лабильностью, легко возникающими реакциями раздражения, нарушениями концентрации внимания, снижением памяти, преимущественно на текущие события, трудностями пробуждения с длительно сохраняющейся сонливостью, снижением устойчивости к психоэмоциональным нагрузкам, метеопатией.
В клинической картине психопатологических нарушений у больных 2-й группы с сосудистым заболеванием головного мозга доминировали псевдоневрастенические астеновегетативные расстройства, сочетавшиеся с дисмнестическими нарушениями, начальными проявлениями агнозии, акалькулии, а у 7 больных - с элементами нарушений конструктивного праксиса.
Методы
Для изучения действия ноопепта использовали набор стандартизованных методик: клинических, психологических, нейропсихологических, психофизиологических и электрофизиологических.
- Шкала оценки выраженности симптоматики - "Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами" [13].
- Методики оценки когнитивных функций - мини-тест оценки психического состояния (MMSE), состоящий из нейропсихологических тестов, оценивающих в баллах когнитивные функции: внимание, запоминание, гнозис, речь, праксис, счет [14]; короткая шкала познания (BCRS), позволяющая оценить выраженность отдельных компонентов когнитивных нарушений [15]; шкала скрининга когнитивных способностей (CCSE), включающая тесты, оценивающие ориентировку, память, счет, способность делать умозаключения, группировать предметы [16].
- Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки эффективности терапии [17].
- Компьютеризованная методика оценки психофизиологического состояния [18]. С помощью данной методики оценивали следующие психофизиологические параметры: 1) время простой двигательной реакции на световой сигнал (с); 2) распределение внимания (с); 3) объем внимания (с); 4) устойчивость внимания (с); 5) реакция выбора на световой сигнал (с); 6) доля ошибок в реакции выбора (%); 7) объем кратковременной зрительной памяти (балл); 8) реакция на движущийся объект (усл. ед.); 9) точные попадания в тесте реакции на движущийся объект (%); 10) интегральный показатель качества операторской деятельности (усл. ед).
- ЭЭГ-исследование с записью электрической активности монополярным способом с использованием индифферентных ушных электродов ипсилатерально и расстановкой активных электродов по международной схеме 10-20 над 8 областями мозга: затылочными (О2, О1), теменными (Р4, Р3), центральными (С4, С3) и лобными (F4, F3) правого и левого полушарий соответственно. Анализ действия ноопепта проводили в двух вариантах: по данным динамики спектра ЭЭГ правой затылочной области и на основе статистической оценки реакций узкополосных составляющих спектра ЭЭГ [19] перечисленных выше 8 областей мозга.
Все полученные данные статистически проанализированы: сравнение выборок производили по критерию Манна-Уитни, наблюдений до и после лечения - по критерию Уилкоксона, различия в группах - точным критерием Фишера (двусторонний вариант) с использованием стандартных статистических программ STATISTICA.
Таблица 1. Динамика показателей выраженности когнитивных расстройств по короткой шкале познания (BCRS), скрининговому исследованию когнитивных способностей Jacobs (CCSE) и мини-тесту оценки психического состояния (MMSE) у больных при курсовом применении ноопепта (по группе в целом)
| Шкала |
Периоды терапии | ||||
| фон | день 7 | день 14 | день 21 | день 28 | |
| Короткая шкала познания (BCRS) | 10,205±1,85 | 9,70±1,70 | 8,97±1,51* | 8,20±1,76** | 7,53±1,85** |
| Скрининговое исследование когнитивных способностей Jacobs (Jacobs CCSE) | 25,90±2,0 | 27,3±1,15* | 27,90±1,67* | 28,01±1,06** | 28,85±0,93** |
| Мини-тест оценки психического состояния (MMSE) | 28,45±1,19 | 29,33±1,33 | 29,15±1,01 | 29,55±0,69* | 29,85±0,33** |
| Примечание. * - достоверность по сравнению с фоновыми значениями p<0,05, ** - p<0,001 по критерию Уилкоксона. | |||||
Таблица 2. Побочные эффекты ноопепта
| Побочные эффекты |
Исследуемые больные | Всего | |
| с посткоммоционным синдромом | с расстройством сосудистого генеза | ||
| Группа 1, 15 мг (n=20) | |||
| эпизодическое | 1 | 4 | 5 |
| повышение АД | |||
| головная боль | 1 | - | 1 |
| тахикардия | 1 | - | 1 |
| тошнота | - | 1 | 1 |
| потливость | - | 1 | 1 |
| Итого... | 3 | 6 | 9 |
| Группа 2, 30 мг (n=20) | |||
| стойкое | 1 | 3 | 4 |
| повышение АД | |||
| эпизодическое | 2 | 3 | 5 |
| повышение АД | |||
| Итого... | 3 | 6 | 9 |
Результаты
При сравнительном анализе терапевтического действия ноопепта в исследованных суточных дозах не выявлено принципиальных различий в динамике психопатологических расстройств у больных, получавших препарат в дозе 15 и 30 мг в сутки. Действие препарата проявлялось с первых (3-7) дней терапии в виде сочетания "мягкого" стимулирующего и анксиолитического эффекта. Уже к окончанию 1 нед лечения у больных отмечена редукция повышенной истощаемости, апатичности, дневной сонливости, тревоги, повышенной раздражительности и аффективной лабильности, пониженного настроения, выявлена позитивная динамика нарушений глубины и продолжительности ночного сна. Наряду с этим отмечено вегетонормализующее действие ноопепта, проявляющееся в редукции выраженности головных болей и соматовегетативной симптоматики. На 2-4-й неделе терапии постепенно проявлялось ноотропное действие ноопепта, реализовавшееся в уменьшении нарушений внимания и памяти, по результатам целенаправленного тестирования и общению и эффективности повседневной деятельности. Особенностью психотропного действия ноопепта являлось принципиальное отличие его стимулирующего эффекта от действия типичных психостимуляторов, так как оно практически не сопровождалось усилением тревоги, нарушений сна и вегетативной регуляции. Только у 7 больных проявления стимулирующего действия выявлены в виде кратковременных ухудшений ночного сна.
При сопоставлении психотропных эффектов ноопепта, применяемого в дозах 15 и 30 мг в сутки, выраженность ноотропного, анксиолитического, психостимулирующего, вегетотропного действия препарата и его влияния на пониженное настроение и нарушения сна в динамике терапии статистически не отличалась. Достоверные различия по критерию Манна-Уитни (p<0,01) отмечены только для антиастенического эффекта на 21 и 28-й дни лечения с большей его выраженностью при использовании суточной дозы 30 мг.
Сравнительный анализ действия ноопепта при посттравматических и сосудистых поражениях ЦНС выявил общие тенденции в динамике психопатологической симптоматики у больных обеих групп. Наблюдали отчетливое положительное влияние с первых дней терапии на проявления тревожных, эмоционально-гиперестетических расстройств, астенических нарушений, дневную сонливость, гипотимию, а также опосредованно на нарушения сна. Достоверных различий между действием препарата у больных указанных нозологических групп не установлено.
Наличие в спектре действия ноопепта ноотропного эффекта подтверждается статистически значимой редукцией выраженности мнестико-интеллектуальных расстройств по короткой шкале познания (BCRS), скрининговому исследованию когнитивных способностей Jacobs (CCSE) и мини-тесту оценки психического состояния - MMSE (табл. 1). При детальном анализе влияния препарата на отдельные компоненты когнитивных расстройств по BCRS установлено, что ноопепт оказывает более значительное действие на показатели внимания, способности к счету и кратковременной памяти и меньшее на показатели долговременной памяти, достоверное улучшение которой отмечено с большей ретардацией, что согласуется с тем, что нарушения долговременной памяти отражают более глубокий уровень когнитивных расстройств. Значимых различий по влиянию различных доз ноопепта на когнитивные функции не выявлено (значения критериев Манна-Уитни - от 0,34 до 0,82 для шкал MMSE, CCSE, BCRS). При сравнении выраженности действия ноопепта на когнитивные нарушения у больных с различной нозологической структурой расстройств установлено статистически более значимое улучшение показателя мини-теста оценки психического состояния (MMSE) у больных с органическим заболеванием головного мозга сосудистого генеза (на 1,53±1,50 против 0,76±1,06, критерий Манна-Уитни - 0,04). По динамике шкал CCSE, BCRS достоверных различий между группами больных не выявлено. Наряду с этим отмечена тенденция к несколько более отставленному проявлению ноотропного действия у больных с сосудистым поражением головного мозга по сравнению с посттравматическим. Достоверные изменения когнитивных функций у больных с посттравматическими нарушениями по показателям CCSE Jacobs проявлялись с 7-го, а по короткой шкале познания (BCRS) c 14-го дня применения препарата, у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга позитивная динамика когнитивных расстройств определялась на уровне достоверных показателей к 28-му дню терапии.
Выявленные особенности, по-видимому, определяются тем, что у больных с посттравматическим поражением ЦНС психические нарушения были менее выраженными и возникали в рамках декомпенсаций резидуальных, частично компенсированных и амальгамированных с личностью нарушений. В то же время у больных с сосудистым заболеванием ЦНС они являлись проявлениями прогрессирующего патологического процесса с постепенно нарастающим мнестико-интеллектуальным снижением и ундулирующими по степени выраженности тревожно-астеническими расстройствами.
Наличие у ноопепта позитивного влияния на когнитивные функции выявлено также по результатам психофизиологического исследования, которые подтвердили ноотропный эффект препарата при длительном применении. При однократном применении ноопепт не вызывал достоверной динамики психофизиологических параметров, за исключением статистически значимого улучшения интегрального показателя успешности операторской деятельности. Отмечены незначительные изменения показателей, отражающих повышение эффективности (точность выполнения тестов и уменьшение числа ошибочных решений) выполнения сложных зрительно-моторных реакций - РДО, реакции выбора - РВыб.
При длительной терапии ноопептом у исследованных больных отмечено достоверное увеличение скорости выполнения простой и сложной зрительно-моторных реакций, объема и устойчивости внимания. Кроме того, наблюдали тенденцию улучшения распределения внимания, кратковременной зрительной памяти, психофизиологических параметров, отражающих повышение верности принятия решения в реакции выбора (являющейся сложным интегративным показателем, отражающим идеаторный компонент операторской деятельности). Установлено значительное повышение успешности операторской деятельности под влиянием препарата.
Анализ изменений ЭЭГ выявил, что действию тестовой дозы ноопепта соответствовало генерализованное по корковым зонам обоих полушарий повышение мощности низких и средних частот альфа-ритма, полосы 6,7-10,2 Гц, менее выраженное, также генерализованное усиление частот 3,2-4,3 Гц, снижение мощности частот дельта-ритма, наблюдающееся преимущественно в правом полушарии, и реципрокные изменения частот бета-ритма в полярных отделах мозга - повышение их мощности в лобных и уменьшение в затылочных областях правого и левого полушарий .
Сопоставление ЭЭГ-профилей ноопепта при действии тестовой дозы и на 28-й день лечения показало снижение уровня достоверности изменений ЭЭГ в процессе терапии. Этот феномен наблюдали по отношению к генерализованной реакции низких частот альфа-ритма и частотной полосы 3,2-4,3 Гц, а также реакций частот бета-ритма как в передних, так и в задних отделах мозга. Снижение мощности частот дельта-ритма, наблюдавшееся при действии тестовой дозы в правом полушарии, становилось более выраженным и распространялось на корковые зоны левого полушария, приобретая характер генерализованной реакции. Выявленное на ЭЭГ-профилях препарата уменьшение ЭЭГ-реакции низких и средних частот альфа-ритма ниже статистически значимого уровня сопровождалось увеличением их средних величин, что свидетельствует о повышении в процессе курсовой терапии вариабельности изменений ЭЭГ.
Обнаруженные тенденции изменений ЭЭГ в процессе лечения характеризовали в большей степени группу больных с сосудистым заболеванием мозга, в которой они проявлялись четко и в полном объеме. При посттравматическом поражении мозга изменения ЭЭГ были менее типичны, отмечено сходство ЭЭГ-реакций при действии тестовой дозы препарата и курсовой терапии, однако при этом выявлялся общий невысокий уровень реакций.
Анализ переносимости и терапевтической эффективности курсовой терапии ноопептом проводили по шкале общего клинического впечатления (CGI). Принципиальных значимых различий в динамике показателей по данной шкале между больными с посттравматическим и сосудистым поражением ЦНС (c2=0,60), а также в группах больных с разными уровнем доз (c2=0,56) не выявлено. Установлена высокая эффективность ноопепта при терапии указанных больных, достигающая очень большого улучшения в 50-70% случаев. Доля больных со значительным улучшением составляла 80-100%. При сопоставлении внутри каждого диапазона доз эффективности терапии ноопептом отмечена тенденция к большей эффективности суточной дозы 15 мг для терапии больных с посткоммоционным синдромом (c2=0,11) и суточной дозы 30 мг для терапии больных пожилого возраста с сосудистым поражением головного мозга (c2=0,29).
При курсовом применении ноопепта выявлены нежелательные побочные явления (табл. 2) в виде повышения артериального давления (АД): при применении дозы 30 мг/сут они отмечены у 9 больных, 15 мг - у 5 больных. На протяжении всей курсовой терапии повышение АД отмечено у 4 больных при применении ноопепта в дозе 30 мг/сут, эти случаи расценены как вероятно связанные с приемом препарата. Остальные наблюдения подъема АД были эпизодическими. Необходимо отметить, что наблюдаемое под влиянием ноопепта повышение АД возникало у больных с гипертонической болезнью или выраженными вазовегетативными нарушениями. Остальные проявления, зафиксированные как нежелательные явления (потливость, головная боль, тахикардия и др.), были единичными и незначительными.
Обсуждение
Результаты клинического изучения ноопепта у больных с психоорганическими расстройствами различного генеза подтверждают гипотетические данные экспериментальных исследований о принципиальной возможности практического применения препарата в качестве ноотропного средства.
Установлено, что суточные дозы 15 и 30 мг являются достаточно эффективными, что проявляется в сочетании стимулирующего, анксиолитического эффектов и позитивного влияния на когнитивные функции (параметры внимания, памяти, интеллектуальной деятельности), характеризующих ноотропные свойства препарата.
Показано, что указанное позитивное влияние ноопепта на психопатологические нарушения эффективно реализуется у больных молодого и пожилого возраста с травматическим и сосудистым поражением ЦНС.
Препарат обладает широким спектром психотропной активности, значимым антиастеническим действием, быстрым развитием стимулирующего эффекта, не вызывает усиления тревоги и выраженных нарушений сна. Оценивая оригинальность спектральных характеристик действия ноопепта, необходимо отметить, что терапевтическая эффективность ноотропных препаратов определяется не только выраженностью основного специфического эффекта, но и другими компонентами психотропной активности [20]. Вероятно, именно этим обстоятельством объясняется высокая эффективность препарата у больных с психоорганическими расстройствами с наличием в клинической картине когнитивных и неврозоподобных нарушений.
Установлена хорошая переносимость препарата в изученных дозах и незначительность его побочных эффектов. Из возможных нежелательных эффектов ноопепта следует отметить выявленную тенденцию к повышению АД, проявившуюся у больных с сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия). Менее выражена эта тенденция при использовании препарата в дозе 15 мг в сутки. Аналогичные эффекты могут проявляться и при применении других ноотропных препаратов, в частности пирацетама.
Результаты психофизиологических исследований свидетельствуют о позитивном влиянии препарата, особенно при длительном применении, на успешность операторской деятельности. При этом "профиль" изменения психофизиологических показателей под влиянием ноопепта сходен с характерным для действия других препаратов с ноотропными свойствами [21]. Наиболее отчетливые изменения отмечены по показателям внимания и параметрам, характеризующим эффективность выполнения отдельных тестов. Психофизиологические данные подтверждают наличие у ноопепта стимулирующего компонента, о чем свидетельствует ускорение под его влиянием простых двигательно-моторных реакций при отсутствии достоверного позитивного изменения сложных, представленных в настоящих исследованиях реакцией на движущийся объект. Косвенным образом отсутствие в действии ноопепта негативного влияния на параметры психофизиологического состояния также указывает на хорошую переносимость препарата и отсутствие у него "поведенческой токсичности".
Анализируя полученные результаты ЭЭГ-исследования ноопепта, следует отметить, что, по данным литературы, влияние ноотропных препаратов на электрическую активность мозга проявляется повышением энергии альфа- и бета-ритмов и снижением энергии медленных ритмов - дельта, тета [14]. Проведенный анализ динамики ЭЭГ показал, что действию ноопепта соответствует повышение мощности альфа-ритма и ослабление частот дельта-ритма. На ЭЭГ-профиле препарата отмечено повышение мощности бета-ритма в лобных отделах. Таким образом, по основным ЭЭГ-показателям ноопепт обладает ноотропным действием. Установленное нарастание изменений альфа-ритма и частот дельта-ритма к окончанию курсовой терапии позволяет предположить усиление ноотропного эффекта в процессе терапии. Однако выявленное снижение уровня достоверности большей части реакций на ЭЭГ-профилях препарата в конце лечения может свидетельствовать об усилении в процессе терапии межиндивидуальных различий выраженности этого эффекта. Реакция ослабления частот дельта-ритма является одним из показателей неспецифического активирующего эффекта психотропных средств [19, 22]. Ее наличие в структуре полученных изменений ЭЭГ указывает на присутствие данного эффекта в действии ноопепта. При этом обнаруженные пространственные различия реакции свидетельствуют о связи активирующего эффекта в основном с правым полушарием при действии тестовой дозы препарата и обоими полушариями при курсовой терапии.
Заключение
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии у препарата Ноопепт ноотропных свойств и других компонентов психотропной активности, определяющих его терапевтическую эффективность и перспективность применения для терапии больных с психоорганическими расстройствами.
Список исп. литературыСкрыть список