Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2007

Лечение депрессивных расстройств является одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской науки и здравоохранения. На протяжении жизни от 4 до 18% населения заболевают депрессией [9, 13, 19]. Депрессивные расстройства негативно влияют на продолжительность и качество жизни пациентов, наносят большой материальный ущерб обществу [8]. Согласно существующим прогнозам к 2020 г. депрессия будет занимать второе место среди 10 основных заболеваний, приводящих к потере трудоспособности (уступая лишь сердечно-сосудистой патологии) [14]. Тяжелые депрессии характеризуются значительной выраженностью проявлений, высоким суицидальным риском, резистентностью к проводимой терапии у значительной части (до 30%) больных. Это обусловливает особую значимость вопросов оптимизации лечения таких состояний. В настоящее время существует широкий спектр антидепрессантов, различающихся особенностями воздействия на нейротрансмиттерные системы. Традиционно назначаемые для лечения тяжелых депрессий трициклические антидепрессанты (ТЦА) весьма эффективны, но обладают рядом нежелательных побочных эффектов. Получившие в последние годы большое распространение антидепрессанты с серотонинергическим действием – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – обладают выраженным тимоаналептическим эффектом и, как правило, значительно лучше переносятся больными. До настоящего времени не существует единого мнения о преимуществах какого-либо антидепрессанта при лечении тяжелых депрессий. В ряде публикаций приводятся данные о более высокой по сравнению с СИОЗС эффективности ТЦА [6, 7, 10]. Другие авторы указывают на различия в клиническом действии разных СИОЗС и сообщают о высокой эффективности СИОЗС флувоксамина (“Феварина”) в терапии тяжелых депрессивных состояний [11, 16, 18, 21], в том числе бредовых депрессий [12, 20], резистентных депрессий [5]. Особое внимание уделяется адекватности режима дозирования и длительности применения флувоксамина (феварина) [17].
   В отечественной психиатрии накоплено немало данных, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость флувоксамина (феварина) при депрессивных состояниях разного генеза и различной степени тяжести [1–4].
   Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости препарата Феварин при лечении тяжелых депрессивных расстройств.
   В открытое исследование вошли больные с тяжелой депрессией, мужчины и женщины старше 18 лет (диагнозы по МКБ-10: тяжелый депрессивный эпизод (F 32.2), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии (F 33.2), биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии (F 31.4). При оценке тяжести депрессивного состояния при включении в исследование суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) должен был быть не менее 25, по шкале Монтгомери–Асберга (MADRS) – не менее 30, т.е. соответствовать тяжелой степени выраженности депрессии. При оценке по шкале общего клинического впечатления (CGI-S) тяжесть состояния пациента должна была не менее 5 баллов (“значительная”).
   В исследование не включали больных: с острыми соматическими и хроническими заболеваниями в стадии обострения/декомпенсации, с органическими заболеваниями центральной нервной системы; беременных и кормящих; пациентов с зависимостью от психоактивных веществ (в том числе с алкогольной зависимостью); с длительностью настоящего депрессивного эпизода более 12 мес; при отсутствии эффекта лечения настоящего депрессивного эпизода после 2 адекватных курсов терапии антидепрессантами продолжительностью не менее 1,5 мес каждый; с аллергическими реакциями на флувоксамин в анамнезе; принимавших ингибиторы МАО менее чем за 2 нед до включения в исследование; принимавших участие в каких-либо психофармакологических исследованиях менее чем за 4 нед до включения в изучаемую выборку.
   Феварин применяли в качестве единственного антидепрессивного препарата (монотерапия), при необходимости допускалось кратковременное назначение препаратов других клинико-фармакологических групп – нейролептиков, транквилизаторов, снотворных. Феварин назначали per os (таблетки), в начальной дозе 100 мг/сут однократно в вечернее время. При необходимости дозировку постепенно повышали до достижения отчетливого терапевтического эффекта (максимальная доза 300 мг/сут). Препарат в дозе, превышающей 150 мг/сут, принимали в два приема – утром и вечером.
   Длительность наблюдения составила 8 нед.
   Для оценки состояния больных использовали клинико-психопатологический метод, HDRS (Hamilton Depression Rating Scale), MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), шкалу нежелательных побочных явлений (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale – UKU), шкалу CGI (Clinical Global Impression), регистрировали побочные явления. Оценивали соматическое состояние больных: при включении в исследование и затем еженедельно регистрировали частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, массу тела; в начале и в конце исследования проводили электрокардиографическое исследование, клинический и биохимический анализ крови.
   Состояние больных оценивали до начала приема флувоксамина (феварина), эффективность лечения и возможные побочные эффекты – на 3, 5, 7-й день и затем еженедельно (на 14, 21, 28-й и т.д. день приема препарата).
   Эффект терапии считали хорошим, если наблюдалось отчетливое клиническое улучшение состояния больного, и суммарный балл по шкале HDRS снижался на 50% и более по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, регистрировали число больных с полной редукцией депрессивной симптоматики (HDRS<7, MADRS<12).
   Для статистического анализа результатов использовали программу “Microsoft Excel” и специализированные программные пакеты “Биостатистика” и “Statistica 5.5”. Рассчитывали относительные и средние величины (среднее±стандартная ошибка), оценивали достоверность различий результатов исследования, наличие и силу корреляционной связи. Применяли метод продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF).
   В соответствии с критериями отбора в исследование вошли 29 больных с тяжелой депрессией. Дополнительно была сформирована группа сравнения – 25 больных с тяжелой депрессией, которые получали ТЦА амитриптилин. При назначении амитриптилина учитывалось наличие противопоказаний (закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря и т.д.). В группе сравнения амитриптилин применяли внутрь, в качестве монотерапии, суточную дозу делили на 3 приема. Начальная доза составляла 100 мг/сут, при недостаточной эффективности ее постепенно повышали, но не более чем до 300 мг/сут.
   Клиническая картина депрессивных состояний была неоднородной. С учетом типологического деления депрессий по ведущему аффекту были выделены подгруппы больных с преобладанием тоскливой, тревожной и апатоадинамической симптоматики. При тоскливой депрессии наряду с подавленным настроением, идеаторной и моторной заторможенностью у больных отмечалось чувство гнетущей “безысходной” тоски, которое переживалось как душевная боль, “тяжесть на душе”, нередко сопровождалось тягостными физическими ощущениями в области сердца, в эпигастрии. Отмечалась потеря интереса к окружающему, все воспринималось больными в мрачном свете, будущее оценивалось пессимистически. У части больных отмечались идеи самообвинения и самоуничижения, явления anaesthesia psychica dolorosa, суицидальные тенденции. Больные были малоподвижны, медленно говорили, нередко жаловались на невозможность сосредоточиться, резкое снижение памяти. Отмечались нарушения сна (поверхностный сон с частыми пробуждениями, отсутствие чувства сна, ранние пробуждения), отсутствие аппетита, уменьшение массы тела.
   При тревожной депрессии больные сообщали о “физически ощущаемой тревоге”, тревожно-тоскливых мыслях, временами у них возникало чувство отчаяния. Кроме того, возникало чувство тоски, появлялись идеи самообвинения и самоуничижения, суицидальные мысли, нарушались сон, аппетит.
   При апатоадинамической депрессии на первый план выступали слабость, вялость, невозможность или затруднение выполнения умственных и физических нагрузок. Другие проявления депрессивного синдрома – тоска, тревога, идеи малоценности и самообвинения, нарушения сна и аппетита – были выражены менее значительно.
   Развитию депрессии в 11 случаях (примерно 1/5 всех наблюдений) предшествовали психотравмирующие события (разрыв с супругом, смерть детей или супруга, резкое ухудшение материального положения, выявленное тяжелое соматическое заболевание у близкого родственника и др.). Однако весьма скоро идеи самообвинения теряли связь с психотравмирующей ситуацией, и клинические проявления приобретали свойства эндогенной депрессии.
   Основные клинико-демографические данные пациентов представлены в табл. 1.
   Больные, получавшие Феварин и амитриптилин, по клинико-демографическим показателям были сопоставимы: различия не были статистически значимыми.
   При оценке состояния по шкале CGI-S тяжесть депрессии при включении в исследование составляла 5 баллов (значительная выраженность симптоматики) у 13 больных в группе феварина и у 12 больных в группе амитриптилина, у оставшихся больных (16 в основной группе и 13 – в контрольной) тяжесть состояния соответствовала 6 баллам (тяжелое расстройство).
   У многих больных отмечали сопутствующую соматическую патологию, причем в ряде случаев у одного больного было 2 терапевтических диагноза и более (табл. 2). К началу терапии антидепрессантами соматическое состояние больных было стабильным, при необходимости они продолжали принимать рекомендованное терапевтом поддерживающее лечение.
   Средняя суточная доза феварина составила 203,4±5,6 мг/сут, амитриптилина – 214±5,0 мг/сут.
   К концу 8-й недели терапии эффективность сравниваемых препаратов была примерно равной, в группе Феварина респондером (больных с 50% и более редукцией суммарного балла по шкале HDRS) был 21 (72%) больной, в группе амитриптилина – 18 (72%) больных. Статистически достоверных различий по числу респондеров не было. Выраженность депрессивной симптоматики снижалась в обеих группах, но скорость наступления улучшения незначительно различалась. К концу 1-й недели число респондеров в обеих группах не различалось, к концу 2, 3 и 4-й недели число респондеров при лечении амитриптилином было несколько выше, чем при лечении флувоксамином (феварин), в ходе дальнейшего лечения эти различия нивелировались.
   В группе флувоксамина при сборе анамнестических сведений выяснилось, что ранее, во время предшествующих тяжелых депрессивных эпизодов, 6 больных уже принимали этот антидепрессант в дозе до 125 мг/сут без эффекта. В ходе лечения текущего депрессивного эпизода при соблюдении адекватного режима дозирования удалось добиться выраженного клинического улучшения состояния (50% редукция симптоматики по шкале HDRS) у 5 из этих 6 пациентов.

Таблица 1. Основные клинико-демографические показатели больных, вошедших в исследование

Таблица 2. Сопутствующая соматическая патология

Патология	Основная группа (феварин)	Контрольная группа (амитриптилин)
Ишемическая болезнь сердца	2	2
Артериальная гипертензия	3	2
Нарушения ритма сердца	3	1
Хронический бронхит	3	3
Бронхиальная астма	1	2
Язвенная болезнь желудка/ двенадцатиперстной кишки	1	2
Хронический холецистит	–	1
Сахарный диабет	1	1
Деформирующий остеоартроз	2	1
Хронический пиелонефрит	2	3
Гиперплазия простаты	2	–
Глаукома	1	–

Таблица 3. Основные нежелательные явления при проведении терапии

Симптом	Основная группа (феварин, n=29)		Контрольная группа (амитриптилин, n=25)
	абс.	%	абс.	%
Сонливость	4	14	11	44
Головная боль	5	17	1	4
Тахикардия	–	–	9	36
Тремор	1	3	4	16
Сухость во рту	–	–	12	48
Тошнота	4	14	1	4
Диарея	1	3	–	–
Запоры	–	–	14	56
Повышение массы тела	2	7	4	16
Нарушения аккомодации	–	–	8	32
Ортостатическая гипотензия	1	3	3	12
Повышение артериального давления	–	–	1	4
Затруднение мочеиспускания	–	–	4	16
Инверсия аффекта	1	3	1	4

   Данные, полученные при оценке изменения состояния больного и эффективности терапии по шкале CGI, подтверждают приведенные выше результаты.
   Выраженность симптомов депрессии уменьшалась в обеих группах. В течение первых 3 нед терапии суммарный балл по шкале HDRS несколько быстрее снижался в группе больных, получавших амитриптилин, но различия в темпах редукции этого показателя не были статистически достоверными. При продолжении лечения эти различия исчезали.
   К концу 8-й недели терапии достигли ремиссии (т.е. наряду с выраженным клиническим улучшением состояния, суммарный балл снизился по HDRS до 7 и менее, по шкале MADRS – до 12 и менее) 13 (45%) больных из группы флувоксамина, и 10 (40%) больных, получавших амитриптилин.
   Были выявлены определенные различия антидепрессивного действия препаратов. В основной группе, быстрее (на 1-й неделе терапии) отмечали редукцию тревоги и нормализацию ночного сна. Только 2 больным с выраженной бессонницей дополнительно назначали снотворные препараты на ночь в течение первых 3 дней терапии, в дальнейшем при увеличении дозы феварина до 150 мг/сут снотворные препараты были отменены и дополнительных назначений для коррекции инсомнии не требовалось. Выраженный анксиолитический эффект не сопровождался чрезмерной седацией и сонливостью в дневное время, что свидетельствует о несомненном преимуществе феварина. Собственно депрессивный аффект развивался на 2–3 неделе терапии: уменьшались переживания тоски, чувства безысходности, улучшался аппетит. Постепенно больные прекращали говорить о бесполезности жизни, высказывать идеи самоуничижения и виновности, пессимистически оценивать жизненную ситуацию и будущее. С 4-й недели лечения проявлялся стимулирующий компонент действия феварина: с этого времени наблюдали оживление мимики и моторики, пациенты становились активнее, общительнее, возвращались к привычным занятиям, лучше переносили нагрузки. Динамика основных показателей шкалы HDRS, определяющих спектр психофармакологической активности феварина (депрессивное настроение, тревога, заторможенность), соответствует выявленным клиническим закономерностям.
   Проведен анализ терапевтического действия флувоксамина (феварина) у больных с различной психопатологической структурой депрессий. Отчетливый клинический эффект отмечен как у больных с тревожной и меланхолической депрессией, так и при превалировании в структуре депрессивного симптомокомплекса апатоадинамических проявлений. К концу 8-й недели терапии эффективность феварина у пациентов с разной синдромальной структурой депрессии была примерно одинаковой, но время наступления улучшения различалось. Быстрее число респондеров увеличивалось в подгруппе больных с преобладанием тревожной симптоматики, затем у пациентов с тоскливой депрессией. Отчетливое улучшение состояния с редукцией суммарного балла по HDRS более 50% у больных апатоадинамической депрессией отмечали с 5–6-й недели терапии. При лечении депрессий разной синдромальной структуры различий в средних суточных дозах Феварина не выявлено.
   В группе амитриптилина также с первых дней терапии тревожная симптоматика уменьшалась, а длительность продолжительности ночного сна увеличивалась. После 2–3 нед терапии улучшалось настроение, в последнюю очередь и в меньшей степени редуцировалась заторможенность (не ранее 4–5-й недели терапии). У большинства больных уменьшение тревоги сопровождалось чрезмерной седацией, сонливостью в дневное время, ощущением усиления физической слабости и вялости. Эти состояния пациенты тяжело переживали и нередко препятствовали необходимому дальнейшему увеличению дозы препарата. Представленная на графике динамика отдельных показателей HDRS соответствует выявленным клиническим закономерностям. При оценке результатов лечения в подгруппах пациентов с разной синдромальной структурой депрессии, получавших амитриптилин, оказалось, что быстрее всего состояние улучшалось у больных с тревожно-депрессивной симптоматикой, затем у больных с тоскливой депрессией, в случае адинамических депрессий терапевтический эффект развивался медленнее.
   При оценке переносимости терапии на всех этапах наблюдения число нежелательных побочных явлений было достоверно выше в группе амитриптилина (22 больных – 88% наблюдений) по сравнению с группой флувоксамина (12 больных – 41% наблюдений). У многих больных одновременно отмечались по 2 нежелательных побочных эффекта и более (табл. 3). В целом из исследования досрочно выбыли 2 больных в группе флувоксамина (1 больной – из-за развития инверсии аффективной фазы и 1 – из-за нежелательных побочных явлений) и 5 больных в группе амитриптилина (1 – в связи с инверсией аффекта и 4 – по причине нежелательных побочных явлений).
   В основной группе чаще отмечали головную боль, тошноту, сонливость в дневное время. Головная боль была наиболее интенсивной на 1-й неделе терапии, легко купировалась дополнительно назначенными небольшими дозами обезболивающих препаратов из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен до 200 мг/сут) и в большинстве случаев полностью редуцировалась в течение 10–12 дней. Лишь у 1 больной головная боль носила упорный характер, в связи с чем флувоксамин был отменен и пациентка выбыла из исследования. Сонливость и избыточную седацию в дневное время наблюдали только в начале терапии: в течение 1–1,5 нед они полностью разрешались. В дальнейшем при увеличении дозы препарата эти нежелательные явления не возобновлялись. Интенсивность диспепсических нежелательных явлений (тошнота, послабление стула) была невелика и также не препятствовала проведению антидепрессивной терапии в адекватных дозах. У 1 больной с адинамической депрессией на 6-й неделе терапии впервые в жизни развилась инверсия аффекта с появлением гипоманиакальной симптоматики, доза флувоксамина была снижена до 50 мг/сут, добавлены нормотимики (депакин 900 мг/сут), после чего фон настроения выровнялся, состояние стабилизировалось. Следует особо подчеркнуть хорошую переносимость флувоксамина (феварина) у больных пожилого возраста, в том числе с сопутствующей соматической патологией.
   В контрольной группе преобладали нежелательные явления, обусловленные холинолитическим действием амитриптилина – сухость во рту, тахикардия, запоры, нарушения аккомодации, затруднение мочеиспускания. Холинолитические побочные эффекты усиливались по мере увеличения суточной дозы препарата и в ряде случаев препятствовали необходимому дальнейшему ее наращиванию. Так, при синусовой тахикардии малые дозы b-блокаторов позволили успешно корригировать данное нежелательное явление и в дальнейшем проводить антидепрессивную терапию в необходимом объеме. В тех случаях, когда развилось затруднение мочеиспускания, наращивать дозировку амитриптилина стало невозможно и больные были выведены из исследования (3 наблюдения). Также больных беспокоили сонливость, чрезмерная седация и увеличение массы тела. Следует отметить, что эти нежелательные явления становились субъективно значимыми для пациентов через 3–4 нед терапии, по мере некоторого улучшения их состояния. Небольшое снижение дозы амитриптилина позволило уменьшить интенсивность этих нежелательных явлений у части больных; 1 пациент отказался от дальнейшего приема препарата в связи с чрезмерной седацией. Была выявлена прямая корреляция между выраженностью нежелательных побочных эффектов амитриптилина и возрастом пациентов.
   Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что препарат Феварин (флувоксамин) является эффективным и безопасным антидепрессантом.
   Проведенное клиническое исследование позволяет сделать вывод о высокой терапевтической эффективности феварина при лечении тяжелой депрессии. Феварин эффективен при тяжелых депрессиях разной синдромальной структуры – тоскливых, тревожных, адинамических. Его преимущество является быстрое начало терапевтического действия: уже на 1-й неделе терапии отмечаются признаки улучшения состояния больных с редукцией тревоги и инсомнических расстройств.
   Нежелательные побочные явления возникали достоверно реже, чем при применении ТЦА. При приеме феварина в высоких дозах в первые недели терапии выраженность нежелательных явлений была незначительной, а в дальнейшем их интенсивность уменьшалась вплоть до полной редукции. Нежелательные явления не препятствовали проведению антидепрессивной терапии в адекватных дозах, не приводили к отмене препарата. Феварин хорошо переносился пожилыми больными, в том числе с сопутствующей соматической патологией.
   Высокая эффективность, быстрое наступление терапевтического действия, широкий спектр антидепрессивной активности, отсутствие значимых побочных эффектов при приеме данного препарата в больших дозах, безопасность применения даже у пациентов с сопутствующей соматической патологией позволяют рассматривать Феварин в качестве эффективного средства лечения тяжелых депрессий.