Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2005

Одним из наиболее интересных симпозиумов, проходивших в рамках 8-го Всемирного конгресса биологических психиатров (Вена, июнь–июль 2005 г.), был симпозиум под таким интригующим названием. Естественно, что он был посвящен проблеме так называемого единого психоза и современным взглядам на границы шизофрении и биполярного расстройства. Научный форум был организован при поддержке фармацевтической компании “Астра Зенека” и собрал ведущих специалистов в данной области. Во вступительном слове проф. G.Goodwin (Оксфорд, Великобритания) отметил, что термины Крепелина “dementia praecox” и “маниакально-депрессивный психоз” широко применялись в течение XX столетия. Гипотеза Крепелина о том, что шизофрения и маниакально-депрессивный психоз являются различными заболеваниями, легла в основу классификаций МКБ-10 и ДСМ. Тем не менее клинические реалии зачастую заставляют усомниться в непогрешимости данной гипотезы и таким образом бросают вызов теории Крепелина. Вопрос “был ли Крепелин неправ?” был адресован всем докладчикам симпозиума. Для участия в данной дискуссии, по словам G.Goodwin, приглашены специалисты в области генетики, ученые, занимающиеся проблемами нейробиологии шизофрении и биполярных расстройств, клинические психофармакологи, лечившие больных с этими заболеваниями.
   Заседание симпозиума открыл проф. R.Murray (руководитель отдела психологической медицины Института психиатрии, Лондон, Великобритания) сообщением “Генетика – ключ к пониманию границ шизофрении и биполярного расстройства”. R.Murray подчеркнул, что, с одной стороны, больные шизофренией имеют гораздо более выраженные когнитивные и нейропсихологические нарушения, чем страдающие биполярным расстройством, а также в среднем более низкий IQ в преморбиде. Также отчетливы различия в ранней подверженности влиянию внешним неблагоприятным факторам воздействия (у больных шизофренией этот показатель выше). С другой – ряд эпидемиологических данных говорит о сходстве двух заболеваний (время начала болезни, гендерные проявления, симптоматика, ответ на лечение антипсихотиками). Из генетических (семейных и близнецовых) исследований следует, что сродство заболеваний происходит от их “генетической этиологии”. Схожая конкордантность была продемонстрирована на монозиготных близнецах (см. рисунок), причем один из пары страдал шизофренией, а другой – биполярным расстройством. Впрочем, известно, что семейные исследования демонстрировали, что риск биполярного расстройства у близких родственников больных шизофренией всегда повышен (равно, как и наоборот).
   Последние достижения в области генетических технологий позволили выявить ряд специфических генов, предрасполагающих к развитию шизофрении и биполярного расстройства. Так, на роль гена, ответственного за развитие шизофрении, претендуют NPG1 (H.Stegansson и соавт., 2002), DTNBP1 (R.Straub и соавт., 2002), RGS4 (K.Mirnicks и соавт., 2001), PRODH (Liu и соавт., 2002). При этом многие гены могут “отвечать” за развитие как шизофрении, так и биполярного расстройства: G72 (I.Chumakov, 2002; E.Hattori, 2003; W.Berettini, 2004), COMT (G.Kirov, 1988; M.Edan и соавт., 2001), SISCI (C.Hodgkinson, 2004).
   Полученные данные свидетельствуют о том, что сходная генетическая предрасположенность может служить причиной родства обоих заболеваний, однако влияние внешних факторов заставляет их отличаться. Особую роль при этом играют перинатальные осложнения (для развития шизофрении) и острый стресс (для развития биполярного расстройства). Сам докладчик придерживается мнения, что генетическая предрасположенность обусловливает возможность развития обоих заболеваний, в то время как другие гены, ответственные за нейрональное развитие, могут играть роль “пускового механизма” в развитии шизофренического процесса. “Таким образом, – заключил R.Murray, – Крепелин был прав и неправ одновременно”.
   Проф. S.Kapur (Университет Торонто, Канада) говорил о механизме действия атипичных нейролептиков и понятии “антипсихотический”. Докладчик сказал, что, казалось бы, согласно Крепелину, различные заболевания требуют и разного терапевтического подхода. Вместе с тем длительное лечение атипичными антипсихотиками показало, что они могут быть эффективными как при шизофрении, так и при биполярном расстройстве. При этом заболевания все-таки не идентичны: об этом свидетельствуют и генетические данные, и структурные изменения в мозге, и нейрохимические нарушения, а также длительность самого заболевания. Современные данные позволяют предположить, что шизофренический психоз и маниакальная фаза биполярного расстройства могут быть охарактеризованы как гипердопаминергические состояния (A.Schatzberg, 2004). Неудивительно, что антипсихотики с допаминблокирующими особенностями столь эффективны в лечении таких больных. Первичная цель всех антипсихотиков – допамин D2-рецептор (P.Seeman, 1998), однако характеристики связывания для различных нейролептиков варьируются. Однако допаминовая теория, по мнению S.Kapur, – лишь малая часть сложной проблемы. Серия исследований показала эффективность антипсихотиков при лечении биполярных расстройств, включая тех пациентов, которые получали ранее традиционные нейролептики, либо так называемые стабилизаторы настроения. Такие данные были получены при лечении биполярных расстройств оланзапином и рисперидоном. В 12-месячном открытом исследовании с кветиапином A.Alatamura (2003 г.) продемонстрировал значительное улучшение симптоматики, измеренной шкалами HAM-D и BPRS. К тому же не было зарегистрировано заметных побочных явлений. Приведенные данные подтверждают результаты, полученные в двойном слепом исследовании (M.DelBello, 2002), которые показали, что кветиапин в комбинации с дивальпроексом (депакин) имеет большую эффективность, чем один дивальпроекс. S.Kapur приходит к заключению, что атипичные антипсихотики успешно лечат шизофрению и биполярное расстройство как допаминергическую дизрегуляцию, что является общим для обоих заболеваний. Однако учитывая факты, указывающие на различия шизофрении и биполярного расстройства, однозначно ответить на главный вопрос симпозиума пока невозможно.
   Проф. H.Nasrallah (Университет Цинцинати, США) значительную часть своего выступления также посвятил использованию атипичных антипсихотиков при лечении шизофрении и биполярного расстройства, так как данные препараты успешно влияют на аффективные симптомы у больных шизофренией и атипичные нейролептики стали использовать для терапии биполярного расстройства. Это было подтверждено тем фактом, что некоторые атипичные антипсихотики являются антагонистами рецепторов не только D2 (допамин), но и 5-HT2 (серотонин) (H.Multrer, 1999; L.Yatham, 2002). Анализ 4430 пациентов из 19 исследований показал, что рисперидон, оланзапин и кветиапин одинаково эффективны при лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства (R.Tandon, 2003). Сходные данные были получены для зипразидона и арипипразола (J.Liebermann, 2002). Интересно, что сравнивая эффективность антипсихотиков при шизофрении и признавая их адекватность, исследователи часто забывают изучить воздействие препаратов на аффективную симптоматику. Так, в исследовании QUEST (J.Mullen, 2001) было показано, что шкала PANSS не выявляет различий в действии кветиапина и рисперидона на позитивную и негативную симптоматику, в то время как шкала HAMD продемонстрировала существенное снижение депрессивных симптомов в группе больных, получавших кветиапин. В другом рандомизированном исследовании (M.Riedel, 2005), выполненном двойным слепым методом, сравнивали действие этих же препаратов в течение 12 нед. Шкала для оценки негативных симптомов (SANS) показала уменьшение данной симптоматики в обеих группах, причем статистически значимое улучшение (pЈ0,001) было корректно лишь для кветиапина. Кветиапин (сероквель) имел также существенное преимущество перед рисперидоном и при оценке редукции аффективных симптомов (pЈ0,05).
   Многочисленные непрямые сравнительные исследования атипичных антипсихотиков при лечении маниакальных состояний (в рамках биполярного расстройства) показали, что кветиапин, оланзапин, рисперидон, арипипразол и зипразидон примерно одинаково эффективны. Как и другие атипичные нейролептики, кветиапин оказался эффективен и в качестве монотерапии, и в комбинации с препаратами лития и дивальпроексом (E.Viefa, 2005; L.Yatham, 2005).
   Два атипичных нейролептика – оланзапин (M.Tohen, 2003) и кветиапин – оказались эффективными и при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства. Так, J.Calabrese (2005 г.) продемонстрировал, что монотерапия кветиапином депрессии значительно снижает оценки по шкалам MADRS и HAMD по сравнению с плацебо.

Конкордантность для шизофрении, шизоаффективных расстройств и мании у монозиготных и дизиготных близнецовых пар (модели)

   Важным компонентом эффективности антипсихотика является низкий уровень побочных эффектов, в частности экстрапирамидной симптоматики. Известные побочные эффекты были отмечены в ряде наблюдений, но в основном при лечении шизофрении. При терапии биполярных расстройств атипичными нейролептиками нежелательные явления почти отсутствовали. Y.Nasrallah в заключение отметил, что важным компонентом в лечении является также подбор адекватных дозировок.
   При правильном индивидуальном подходе атипичные нейролептики могут быть одинаково эффективны при лечении как шизофрении, так и биполярного расстройства.
   Естественно, все эти данные не могут ни подтвердить, ни опровергнуть теорию Крепелина, однако сходные подходы в лечении помогут врачам в их повседневной практике.
   Заключительный доклад симпозиума, посвященный новейшему поколению антипсихотиков при лечении шизофрении и биполярного расстройства, был представлен K.Chengappa (Университет Питтсбурга, США).
   Классификация Крепелина была создана за полвека до начала психофармакологической эры. Известно, что атипичные антипсихотики успешно лечат как шизофрению, так и биполярное расстройство. Вместе с тем препараты лития эффективны лишь при лечении последнего. “Таким образом, – продолжал K.Chengappa, – психофармакология ставит новые вопросы перед теми, кто придерживается классификационных подходов.
   Посмотрим на различия между двумя заболеваниями с точки зрения Крепелина и акцентируем внимание на различных исходах. Действительно, в эпоху Крепелина негативная симптоматика была необратима, сейчас же, с появлением атипичных антипсихотиков, можно говорить о возможности влияния на негативные симптомы и когнитивную сферу пациента в первую очередь”. Многие исследования показывают, что атипичные нейролептики улучшают когнитивную функцию у больных шизофренией. Так, D.Velligan (2002 г.) показал в многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном двойным слепым методом на 58 пациентах, страдающих шизофренией, что кветиапин в дозе 600 мг в день был значимо эффективней галоперидола в улучшении когнитивной функции больных. Через 6 мес лечения эти данные были подтверждены (p<0,0023). Между тем у больных, страдающих биполярным расстройством, также часто наблюдались когнитивные нарушения, что в принципе противоречит теории Крепелина. В этих случаях успешное лечение атипичными нейролептиками также увеличивает число оппонентов великого немецкого психиатра. K.Chengappa отметил необходимость дальнейших исследований.
   Важно учитывать отношение пациента к проводимому лечению. Клинические исследования всегда фокусируются на эффективности и безопасности препарата и редко принимают во внимание точку зрения самого пациента. В этом плане открытые, так называемые натуралистические, исследования предоставляют зачастую больше подобной информации. Кветиапин, в частности, продемонстрировал свой высокий рейтинг в оценках пациентов. P.Chue (2002 г.) исследовал 78 пациентов, страдающих шизофренией и получавших кветиапин в течение 6 мес. Из них 77% отметили улучшение состояния и были удовлетворены результатами лечения.
   В заключение докладчик подчеркнул, что, несмотря на поливалентность действия атипичных нейролептиков, эффективных как при шизофрении, так и при биполярном расстройстве (в противовес препаратам лития), сейчас невозможно утверждать, что дихотомическая модель Крепелина подвергается сомнению. По-видимому, несмотря на очевидный прогресс нейропсихофармакологии и молекулярной генетики, наш уровень знаний еще не позволяет нам выносить окончательный вердикт в споре: “Был ли Крепелин неправ?”