Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2005

1.   Вовлечение больных в исследование сексуальных вопросов обычно приводит к особой выборке с преобладанием пациентов-“эротофилов” (которые придают сексуальным вопросам особое значение и готовы охотно делиться вопросами на эту тему) над “эротофобами” (которые избегают обсуждения данных проблем). Такая выборка может не соответствовать популяционным соотношениям. Таким образом, данные о распространенности сексуальных побочных эффектов могут различаться (искажаться), а клиническая значимость полученных результатов – подвергаться сомнению.
2.   Хорошо известно, что способ оценки сексуальных побочных эффектов антидепрессантов может серьезно повлиять на результаты исследования. Например, распространенность сексуальных побочных эффектов при применении кломипрамина оценена как 33, 66 и 95% в зависимости от способа, которым она проводилась, – самооценкой, опросником, методом интервьюирования или специальными шкалами.
3.   Квалифицированная оценка сексуальных побочных эффектов антидепрессантов должна основываться как на объективных, так и на субъективных данных обследования. Исследования четко показывают, что между этими двумя способами измерения могут существовать значительные отличия. Например, при депрессивных расстройствах результаты субъективной оценки могут свидетельствовать о снижении эрекции и сексуального удовлетворения, в то время как объективные данные не подтверждают этого. Такого противоречия в полученных результатах субъективной и объективной оценки можно избежать, применяя оба метода исследования.
4.    Сексуальные побочные эффекты антидепрессантов, по данным многих исследователей, чаще регистрируются у мужчин, чем у женщин. Возможно, причиной этому служит целый ряд факторов, включая более простую оценку (экспериментальную) мужского сексуального функционирования, различный интерес к мужской и женской сексуальности, проявляемый большинством врачей или исследователей, или же различная степень желания сообщать о сексуальных проблемах у мужчин и женщин.
5.    Исследование сексуальных побочных эффектов антидепрессантов часто требует фоновой оценки сексуального функционирования, которая, как правило, отсутствует. Во всяком случае необходимо принимать во внимание преморбидный уровень сексуального функционирования больного. При этом следует учитывать, что базовое сексуальное функционирование может быть неидентично при различной выраженности депрессивных расстройств.

   Для того чтобы дать характеристику побочных эффектов антидепрессантов, влияющих на сексуальное функционирование, необходимо коротко остановиться и оценить распространенность сексуальных проблем в общей популяции и у больных с депрессивными состояниями.   

Распространенность сексуальных проблем в нормальной популяции
   Примерно у одной трети (31,8%) нормальной популяции выявляются какие-либо сексуальные проблемы. Они значительно чаще обнаруживаются у женщин – 38,7%, чем у мужчин – 24,9% (см. рисунок). Усиление либидо, рассматриваемое как нарушение сексуального функционирования, более чем в два раза чаще встречается у мужчин. В противоположность этому отсутствие либидо, сексуальные дисфункции и эмоциональные проблемы более часто наблюдаются у женщин. Причем потеря либидо, являясь самой распространенной проблемой у женщин (наблюдается почти у трети из них – 32,9%), редко выявляется изолированно, а чаще совместно с другими сексуальными расстройствами – эмоциональными проблемами и сексуальной дисфункцией.
   Частота изменений либидо (усиления или снижения) повышается у мужчин от 9% в возрасте 27–28 лет до 13,8% в 34–35 лет, но сохраняется стабильной у женщин в этих возрастных периодах. Снижение либидо отчетливо связано с алкоголизмом и злоупотреблением психоактивными веществами, табачной зависимостью, а также с генерализованными тревожными расстройствами. Удивительно, но риск сексуальных проблем не зависит от некоторых психопатологических состояний, таких как паническое расстройство, агорафобия, социальная фобия или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).
   Сексуальная дисфункция нарастает с возрастом у обоих полов, повышаясь у женщин с 2% в возрасте 27–28 лет до 5,6% – в 34–35, а у мужчин с 8,4 до 10,2%. Интересно изменение паттерна эмоциональных проблем с возрастом: у женщин распространенность их в возрастном периоде 27–28 лет составляет 10,8% и падает до 3,7% в 34–35 лет. В противоположность этому распределению у мужчин частота распространения эмоциональных проблем значительно ниже – 5,3% в возрасте 27–28 лет и остается почти стабильной (4,4%) в 34–35 лет.   

Распространенность сексуальных проблем у депрессивных больных
   В целом преобладание сексуальных проблем у депрессивных больных примерно в 2 раза выше контроля (50% в сравнении с 24%). Эти различия касаются эмоциональных проблем, сексуальной дисфункции, снижения или повышения либидо. Эти нарушения примерно в 3 раза чаще встречаются у больных с депрессивными расстройствами, чем в контрольной группе (табл. 1). В нормальной популяции усиление либидо чаще встречается у мужчин, в то время как эмоциональные проблемы, сексуальная дисфункция и уменьшение либидо – у женщин. Сходные закономерности обнаруживаются и в группе больных депрессивными расстройствами (большая депрессия, дистимия, рекуррентная депрессия).   

Сексуальные побочные эффекты препаратов, применяемых для лечения больных с депрессивными расстройствами
   Сексуальные побочные эффекты описаны у различных препаратов, назначаемых больным с депрессивными расстройствами. Перечень препаратов, которые наиболее часто вызывают эти нежелательные явления, представлен в табл. 2.
   В процессе терапии антидепрессантами описаны почти все нарушения, входящие в понятие “сексуальная дисфункция”, такие как задержанная, преждевременная или болезненная эякуляция, снижение либидо, эректильная дисфункция, мужская и женская аноргазмия, анестезия половых органов, приапизм и др.   

Механизм действия антидепрессантов, связанный с нарушениями сексуальных функций
   Механизмы действия антидепрессантов, лежащие в основе нарушения сексуального функционирования, могут быть сведены к их нескольким нежелательным действиям:
   1) неспецифические центральные эффекты, такие как седация, снижающие сексуальный интерес и функционирование;
   2) специфическое нейрохимическое действие антидепрессантов, снижающее уровень дофамина и повышающее уровень 5-НТ;
   3) периферическое действие нейротрансмиттеров на половые органы (например, антихолинергическое), нарушающее баланс адренергической и холинергической систем или блокирующее a₁-адренергические рецепторы (что нередко является причиной приапизма);
   4) гормональные эффекты – увеличение пролактина в результате повышения уровня серотонина, ведущее к подавлению сексуального желания или к снижению уровня тестостерона;
   5) энзиматические эффекты, такие как индукция печеночного метаболизма тестостерона, ингибиция синтеза азотной кислоты, в том числе в половых органах, и др.
   Классическая точка зрения на механизм развития побочных сексуальных эффектов антидепрессантов относится к ТЦА. Они действуют на периферическую нервную систему, их антихолинергический эффект приводит к эректильной дисфункции, в то время как симпатолитическое действие вызывает задержку эякуляции. Однако эта точка зрения изменилась с введением в клиническую практику СИОЗС, которые отрицательно влияют на эякуляцию и эрекцию, но лишены периферических эффектов.

Антидепрессанты, часто вызывающие    сексуальные дисфункции   
 ИМАО
   Механизм действия антидепрессантов из группы ИМАО связан с их способностью ингибировать энзим МАО, деградирующий норадреналин, серотонин и дофамин в синаптической щели. Эти препараты повышают уровень всех трех нейротрансмиттеров (норадреналина, серотонина и дофамина), не влияя при этом на специфические рецепторы. Неселективные ИМАО необратимо ингибируют 2 типа МАО – А и В. К ним относятся фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид. Более новые ИМАО обратимо и селективно действуют на МАО типа А (например, моклобемид).
   Все антидепрессанты из группы ИМАО, повышая уровень серотонина, снижают сексуальные функции. Это нежелательное действие проявляется клинически даже несмотря на то, что оно в некоторой степени компенсируется усилением норадренергической и в меньшей степени дофаминергической передачи. Необратимые неселективные ИМАО вызывают значительно больше сексуальных побочных эффектов, чем селективные ИМАО-А (Knoll, 1989). Снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или аноргазмия, задержанная эякуляция или ее отсутствие выявлялись у всех больных, принимающих фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин (Harvey, 1955; Morgobse, 1996). В одном исследовании показано, что 40% больных, принимавших фенелзин, жаловались на сексуальные побочные эффекты в сравнении с 6% больных, принимавших плацебо (Harrison и соавт., 1986). В более ранних работах Harris (1985 г.) отмечал, что у 80% мужчин и 57% женщин при терапии фенелзином развивается сексуальная дисфункция. Среди этих нежелательных явлений преобладали нарушения сексуального влечения, оргазма и удовольствия. При этом практически отсутствовали расстройства сексуального возбуждения.
   Снижение либидо и расстройства оргазма как проявления побочного эффекта ИМАО описывались практически с первых лет их использования. В более современных исследованиях приводятся данные о распространенности этих эффектов: при применении фенелзина у 28,6% больных снижалось либидо и у 42,8% наблюдалась задержка эякуляции. В некоторых сообщениях подчеркивается, что эти нежелательные явления уменьшаются при снижении дозы препарата, т. е. имеют отчетливый дозозависимый эффект.
   ТЦА
   Механизм действия ТЦА связан с блокадой обратного захвата норадреналина, серотонина и в меньшей степени – дофамина. Некоторые ТЦА в большей степени блокируют серотонин (например, кломипрамин), другие – норадреналин (например, дезипамин, мапротилин), но большинство – и тот и другой медиатор в относительно равной степени. Кроме того, ТЦА действуют на другие рецепторы, такие как гистаминовые, мускариновые, холинергические и a-адренергические, а также на натриевые каналы, расположенные в сердце и мозге. Эти действия и ответственны за появление многочисленных нежелательных эффектов ТЦА (ортостатическая гипотензия и головокружение, запоры, нарушения зрения, сухость во рту, делирий и др., увеличение массы тела, седация, кардиальные аритмии и повышение судорожной готовности). Блокада адренергических и холинергических рецепторов ТЦА лежит в основе возникновения сексуальных побочных эффектов.
   В целом наиболее распространенными сексуальными побочными эффектами при применении ТЦА являются возникающие как у мужчин, так и у женщин снижение сексуального возбуждения и эректильная дисфункция. Кроме того, известно, что ТЦА снижают сексуальное влечение, приводят к неудовлетворенности эякуляцией и другим сексуальным проблемам. Эти побочные эффекты возникают или непосредственно благодаря влиянию на специфические типы рецепторов или косвенно, из-за увеличения массы тела, седации, сухости слизистых оболочек уменьшения семенной жидкости и др.
   В исследовании Harrison (1985 г.) у 50% мужчин и 27% женщин, леченных имипрамином, развивались побочные сексуальные эффекты (снижение либидо и оргазма, задержка эякуляции). В другой работе этого же автора при назначении имипрамина в дозе 200–300 мг в день у 30% больных выявлялась хотя бы одна сексуальная дисфункция, а 21% мужчин и 11% женщин отмечали задержанный оргазм. Причем сексуальная дисфункция чаще встречалась у нонреспондеров, чем у респондеров. При сравнительном исследовании имипрамина и пароксетина у 38 амбулаторных больных сексуальная дисфункция отмечалась у 16,6% принимавших имипрамин и у 35% – пароксетин (Montoya, 1998). Balon (1993 г.) выявил болезненную эякуляцию у 4 из 13 мужчин, леченных имипрамином. Эти данные сравнимы с 23,5% этого симптома, выявленного Montero (1987 г.). Отмечены случаи болезненного оргазма при применении имипрамина (Balon и соавт., 1993). Причину этого расстройства видят в парциальной блокаде периферических a-адренорецепторов, которые влияют на способность к констрикции глубокой мускулатуры, вовлеченной в транспортировку спермы, что и вызывает болезненный спазм (Lane, 1997).
   При исследовании кломипрамина Montejo (1987 г.) выявил задержку оргазма у 92% больных. Высокий процент пациентов с сексуальными побочными эффектами, принимающих кломипрамин, объясним, если учитывать мощный серотонинергический эффект этого препарата, относящегося к ТЦА, но по нейрохимическим особенностям действия подобного СИОЗС.
   Таким образом, ТЦА, по результатам всех исследований, вызывают отчетливую сексуальную дисфункцию (особенно кломипрамин). Однако отсутствие контролируемых исследований не позволяет привести сравнительные данные о выраженности этого побочного эффекта у различных препаратов этой группы.   
   СИОЗС
   СИОЗС – более мощные и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, чем ТЦА. Они увеличивают содержание серотонина как в синаптической щели головного мозга, так и вокруг соматодендрических серотонинергических рецепторов подтипа 1А в клетках организма. Увеличение уровня серотонина приводит к изменению чувствительности пре- и постсинаптических серотонинергических рецепторов всех подтипов, влияя тем самым на экспрессию генов (Stahl, 2000). Как известно, центральная стимуляция серотонинергического рецептора подтипа 2А снижает дофаминергическую активность в мезолимбической области, что потенциально связано с уменьшением сексуального влечения. Серотонин также стимулирует секрецию пролактина, увеличение которого часто приводит к сексуальной дисфункции (Rosen и соавт., 1999). Стимуляция серотонинергических рецепторов подтипа 2 на периферии (в спинном мозге) может тормозить спинальные рефлексы, сопровождающие оргазм (Stahl, 2000), и, таким образом, являться причиной анестезии половых органов.
   В исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, показано, что СИОЗС могут вызывать сексуальные расстройства любого типа. В связи с тем что эти препараты (как и ТЦА) не являются гомогенной группой, а различаются в зависимости от аффинитета к различным рецепторам, спектр сексуальных побочных эффектов флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, сертралина и циталопрама имеет свои особенности. Так, кроме ингибиции обратного захвата серотонина, флуоксетин является агонистом серотонинергических рецепторов подтипа 2С и слабым ингибитором обратного захвата норадреналина. Сертралин является слабым ингибитором обратного захвата дофамина, пароксетин обладает холинергическими свойствами, незначительно тормозит обратный захват норадреналина и действует как ингибитор синтеза азотной кислоты. Флувоксамин имеет некоторую активность по отношению к s-рецепторам (хотя функции последних мало изучены). Таким образом, принимая во внимание известные особенности механизма действия СИОЗС, теоретически можно предсказать частоту и спектр сексуальных побочных расстройств, вызываемых каждым из них. Например, пароксетин должен вызывать наибольшее число сексуальных побочных эффектов, так как имеет три механизма, повреждающие сексуальную функцию: серотонинергическое и антихолинергическое действия и ингибицию синтеза азотной кислоты.
   Nurnberg (2000 г.) сообщил, что отказы от терапии
   СИОЗС чаще всего (примерно в 75% случаев) происходят из-за нежелательных эффектов препаратов, причем сексуальные побочные эффекты по частоте возникновения превосходят все другие нежелательные явления. Montejo и соавт. (2001 г.) сообщили об исследовании 3516 больных, у которых сексуальная дисфункция была самой распространенной причиной отказа от СИОЗС.
   В первых премаркетинговых исследованиях флуоксетина отмечено, что у 1,9% больных наблюдались сексуальные дисфункции. Однако эти данные были основаны на анализе только спонтанных сообщений. Сходные цифры о распространенности спонтанных жалоб больных о нарушении сексуальных функций при применении флуоксетина были получены и в двух других работах – 8,3 и 7,8% (Herman и соавт., 1990; Zajecka и соавт., 1991). В более поздних работах, в которых использовались методы интервьюирования и оценка при помощи специальных опросников, данные о частоте сексуальных побочных эффектов при применении флуоксетина драматически различались – 42,9% (Balon и соавт., 1993), 75% (Patterson, 1993).
   Средняя частота возникновения сексуальной дисфункции при применении четырех препаратов из группы СИОЗС оценивалась как 58% (Montejo, 1997), трех препаратов – 58% (Zajecka и соавт., 1997). В одном из сравнительных исследований СИОЗС и бупропиона (ингибитора обратного захвата допамина и норадреналина) сексуальные побочные эффекты значительно преобладали в первой группе пациентов (73% против 14%). При сравнении препаратов из группы СИОЗС показано, что пароксетин вызывает статистически более значимый уровень сексуальной дисфункции, чем другие антидепрессанты этого механизма действия (табл. 3). В одном исследовании после 4 нед применения флувоксамина у 35% волонтеров развилась сексуальная дисфункция (Nafriger и соавт., 1999). Меньше изучен в этом отношении циталопрам.
   В этих исследованиях показано, что задержка оргазма является преобладающим сексуальным побочным эффектом у СИОЗС (Montejo,1997). Следующим по частоте сексуальной дисфункцией является снижение либидо, и наименее распространены при терапии этими препаратами жалобы на нарушение эрекции и снижение чувствительности половых органов (Zajecka и соавт., 1997). Кроме этих сексуальных побочных эффектов СИОЗС, описаны и другие: снижение сексуального влечения, ускоренный оргазм, пролонгация эрекции и др.
   Сексуальные побочные эффекты СИОЗС дозозависимы, и более высокие дозы вызывают эти нежелательные явления значительно чаще. Это необходимо учитывать в терапевтической практике, особенно при лечении больных с ОКР и булимией, при которых дозировки этих препаратов повышаются в 2–3 раза от эффективных. О дозозависимой сексуальной дисфункции при назначении СИОЗС свидетельствуют данные о распространенности сексуальных нарушений при назначении различных антидепрессантов у амбулаторных и стационарных пациентов (табл. 4). При назначении тимоаналептиков стационарным больным, чаще предполагающим применение более высоких доз препаратов, только у СИОЗС выявляется увеличение частоты сексуальных побочных эффектов почти в 5 раз.
   Только в более современных исследованиях уделяется внимание половым различиям в появлении побочных эффектов антидепрессантов, в том числе и сексуальных. Авторы показали, что у мужчин при применении СИОЗС сексуальная дисфункция наступает чаще, а у женщин она протекает тяжелее. Так, Montejo и соавт. (1997 г.) показали, что у 62% мужчин и у 52% женщин наблюдается сексуальная дисфункция, но у женщин задержка оргазма, снижение либидо и аноргазмия были статистически более выраженными.
   Опубликовано несколько сообщений об усилении сексуального влечения при назначении СИОЗС, особенно у женщин. Однако в большинстве исследований описываются проблемы с оргазмом как наиболее распространенные, затем следует снижение сексуального влечения и на последнем месте – подавление сексуального возбуждения. Анестезия половых органов – также частый побочный эффект. Иногда задержка оргазма, которая является побочным эффектом СИОЗС, может выступать в роли лечебного действия, например при терапии преждевременной эякуляции.
   Таким образом, к препаратам, вызывающим большее число сексуальных побочных эффектов, относятся неселективные необратимые ИМАО (в настоящее время не применяемые в России), а также ТЦА и СИОЗС. Сравнительные характеристики сексуальной дисфункции, вызываемой циклическими антидепрессантами и СИОЗС, представлены в табл. 5 (М. Dunitz, 2002).