Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2005
Нужно ли учитывать плацебо-эффект при фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства? №06 2005
Тревогу как симптом часто относят к факторам, способствующим плацебо-эффекту (ПЭ) [4]. Действительно, при тревожных расстройствах ПЭ выражен больше, чем при шизофрении, аффективных расстройствах [5, 6]. При паническом расстройстве ПЭ составляет в среднем 56%, при социальной фобии – 43% [7], а при ГТР достигает 60–67% редукции симптоматики [8, 9]. При последнем расстройстве ПЭ не только выражен максимально, но и регистрируется с наибольшей частотой среди больных тревожного спектра, встречаясь более чем в половине случаев [10–12].
Плацебо-респондеры при ГТР оказываются наименее изученными в отношении чувствительности к фармакотерапии. Причина такого положения заключается в том, что основной массив данных по фармакотерапии ГТР составляют результаты плацебо-контролируемых исследований. Дизайн большинства таких работ предусматривает исключение лиц с выраженной плацебо-реактивностью [9, 13], что действительно требуется для выявления превосходства любого исследуемого препарата над плацебо, однако оставляет за рамками изучения ту значительную часть больных ГТР, которые, нуждаясь в дифференцированной фармакотерапии, являются плацебо-респондерами. Кроме того, данные по ПЭ при ГТР часто оказываются заведомо заниженными, так как в большинстве своем получены в ходе изучения новых препаратов, где формируется выборка из больных с заведомо низкой плацебо-реактивностью. Таким образом, имеющиеся в отношении ПЭ при ГТР данные не могут быть признаны удовлетворительными, поскольку не являются репрезентативными в отношении всей популяции больных ГТР.
В отделении новых средств и методов терапии ГНЦС и СП им. В.П.Сербского на базе психиатрической клинической больницы №12 было предпринято исследование ПЭ при ГТР. Включались больные ГТР (по МКБ-10) в возрасте от 18 до 60 лет с уровнем тревоги по шкале Гамильтона (НАМ-А) не менее 18 баллов, в том числе по первым двум пунктам не менее 2 баллов. Исключались из исследования больные с органическим поражением ЦНС, шизофренией, алкоголизмом или зависимостью к психоактивным веществам (в том числе к транквилизаторам), противопоказаниями к применению бензодиазепинов.
В исследование вошли 49 больных (37 женщин и 12 мужчин), которые в течение 7 дней получали неактивное плацебо (I этап), а далее 28 дней – монотерапию альпразоламом (II этап) в суточной дозе 1–3 мг.
Состояние больных оценивалось по шкале тревоги Гамильтона в начале и конце плацебо-терапии и в последующем еженедельно (7, 14, 21 и 28-й дни активной терапии). Редукция симптоматики до уровня Ќ9 баллов условно оценивалась как “ремиссия”. Снижение общего рейтинга баллов на Ћ50%, но не достигающее уровня ремиссии, оценивалось как выраженное улучшение (респондеры). Незначительное улучшение (частичные, или парциальные, респондеры) регистрировалось при уменьшении симптоматики на 25–49%. Наконец, редукция симптомов <25% или нарастание тревожной симптоматики считались отсутствием эффекта (нонреспондеры). Курс плацебо-терапии подтвердил высокую чувствительность больных с ГТР к плацебо. Восемь (16,4%) пациентов достигли уровня “ремиссии” (ПРМ), в группах респондеров (ПР) и нонреспондеров (ПНР) оказалось равное число пациентов – по 13 (26,5%). Наибольшее число – 15 (30,6% от всей выборки) больных вошло в группу частичных плацебо-респондеров (ЧПР).
Рис. 1. Распределение пациентов по группам в зависимости от выраженности плацебо- и терапевтического эффекта.
Рис. 2. Редукция тревожной симптоматики по шкале НАМ-А в процессе плацебо- и фармакотерапии у ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР.
Таблица 1. Средний балл редукции тревожной симптоматики (в %) у ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР в ходе плацебо- и активной терапии
Симптомы по HAM-А |
ПРМ |
ПР |
ЧПР |
ПНР |
Полная выборка | |||||
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ | |
Психическая тревога |
63,90 |
95,20 |
50,36 |
74,28 |
28,85 |
80,47 |
-1,30 |
22,02 |
35,90 |
67,99 |
Соматическая тревога |
85,51 |
64,28 |
62,10 |
84,52 |
46,20 |
76,66 |
-8,32 |
48,41 |
46,37 |
68,46 |
Общий балл тревоги |
74,6 |
79,70 |
56,23 |
79,40 |
37,52 |
78,56 |
-9,62 |
35,44 |
41,13 |
68,20 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ПЭ – этап плацебо-терапии; ТЭ – этап активной анксиолитической терапии. |
Рис. 3. Редукция показателей НАМ-А в ходе плацебо- и психофармакотерапии.
По оси абсцисс – показатели НАМ-А: 1 – тревожное настроение,
2 – напряжение, 3 – страхи, 4 – инсомния, 5 – когнитивные нарушения, 6 – депрессивное настроение, 7 – соматические симптомы (мышечные), 8 – соматические симптомы (сенсорные), 9 – сердечно-сосудистые симптомы, 10 – респираторные симптомы, 11 – гастроинтестинальные симптомы, 12 – мочеполовые симптомы, 13 – вегетативные симптомы, 14 – поведение при осмотре.
По оси ординат – показатели редукции.
Ряд 1 – редукция симптоматики в ходе плацебо-периода.
Ряд 2 – редукция симптоматики в ходе активной психофармакотерапии.
Таблица 2. Средний балл редукции тревожной симптоматики (в %) в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР в ходе плацебо-периода и периода анксиолитической терапии
Симптомы по HAM-А |
ПРМ |
ПР |
ЧПР |
ПНР | ||||
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ |
ПЭ |
ТЭ | |
Тревожное настроение |
47,1 |
86,6 |
42,3 |
78,1 |
37,0 |
65,4 |
3,6 |
41,7 |
Напряжение |
52,4 |
100 |
42,6 |
79,2 |
33,3 |
77,2 |
15,6 |
33,3 |
Страхи |
80,0 |
100 |
59,1 |
80,5 |
14,3 |
70,8 |
-20,0 |
58,3 |
Инсомния |
100 |
75 |
42,1 |
80,5 |
38,1 |
75,9 |
-11,1 |
63,3 |
Когнитивные нарушения |
50 |
62,5 |
53,3 |
100 |
12,5 |
91 |
-41,7 |
48,8 |
Депрессивное настроение |
63,6 |
75 |
47,6 |
38,9 |
33,3 |
92,4 |
44,4 |
33,3 |
Соматические симптомы (мышечные) |
91,7 |
100 |
60,0 |
100 |
25,0 |
79,6 |
-5,9 |
36,1 |
Соматические симптомы (сенсорные) |
83,3 |
87 |
47,6 |
73,6 |
52,6 |
76,7 |
-15,0 |
47,2 |
Сердечно-сосудистые симптомы |
69,2 |
80 |
60,9 |
83,3 |
34,6 |
77,2 |
28,0 |
66,7 |
Респираторные симптомы |
100 |
66,7 |
82,6 |
95,8 |
41,6 |
75,9 |
-38,6 |
70,8 |
Гастроинтестинальные симптомы |
92,9 |
100 |
81,3 |
83,3 |
78,6 |
87,5 |
-50 |
22,2 |
Мочеполовые симптомы |
90,9 |
66,7 |
50,0 |
100 |
50,0 |
96,2 |
23,08 |
50 |
Вегетативные симптомы |
70,6 |
83,3 |
52,4 |
61,1 |
40,9 |
81,8 |
0 |
63,3 |
Поведение при осмотре |
53,8 |
100 |
65,2 |
86,1 |
33,3 |
96,9 |
0 |
33,3 |
Выявлены взаимосвязи между ПЭ и различными характеристиками патологического состояния. ПЭ коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения ГТР (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии, ананкастного личностного расстройства и других личностных расстройств психастенического круга) [14, 15]. Можно предположить, что благоприятные тенденции течения заболевания коррелируют с высокой чувствительностью к фармакотерапии.
Анализ показателей шкалы НАМ-А по окончании 4-й недели фармакотерапии показал, что все 8 пациентов (100%) из группы ПРМ полностью вошли в группу терапевтической ремиссии (РМ). Кроме того, среди РМ оказались 10 из 13 ПР (77%), 12 из 15 (80%) ЧПР и только 1 человек из 13 ПНР (7,7%). Группу пациентов с выраженным терапевтическим эффектом – терапевтические респондеры (Р) – составили 3 (23%) плацебо-респондера, 3 парциальных плацебо-респондера (20%) и 1 плацебо-нонреспондер (7,7%). Оставшиеся плацебо-нонреспондеры по ответу на активную терапию распределились следующим образом: 8 (62%) из них составили группу частичных терапевтических респондеров (ЧР) и у 3 человек (23%) ответ на фармакотерапию отсутствовал (терапевтические нонреспондеры – НР). Таким образом, в группе РМ оказалось 42,8% всей выборки, в группе Р – 14,3%, в группе ЧР – 16,3% и группу НР составили 6,1% пациентов. При этом ЧР и НР были полностью сформированы из ПНР (рис. 1).
Следует отметить, что в группе ПНР эффективность анксиолитической терапии в определенной степени совпадает с данными, приводимыми при исследовании эффективности транквилизаторов плацебо-контролируемым методом (при этом из исследования заведомо исключались больные с высокой плацебо-реактивностью). Прежде всего это касается доли больных, устойчивых к терапии транквилизаторами (3 больных из группы ПНР оказались НР и в отношении активной анксиолитической терапии, что составляет 25% этой группы). Остальные 75% в той или иной степени реагировали на альпразолам.
В процессе фармакотерапии произошло углубление редукции тревожной симптоматики (рис. 2).
На рис. 2 видно, что динамика редукции тревожной симптоматики в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР протекала по-разному. Так, в группе пациентов с ремиссией по окончании 7-дневной плацебо-терапии наблюдалось выраженное снижение (>20 баллов редукции по НАМ-А) уровня тревоги, однако в ходе последующей фармакотерапии дальнейшая редукция была незначительной (не более 5 баллов за 4 нед). Это свидетельствует о том, что у больных данной группы наиболее выраженная скорость развития обратной динамики тревожной симптоматимки приходилась на плацебо-период. В то же время улучшение в процессе фармакотерапии было небольшим с точки зрения рейтинга баллов по шкале Гамильтона, но клинически значимым.
В группе ПР в ходе плацебо-периода наблюдалась менее выраженная редукция тревожной симптоматики (Є12 баллов) с дальнейшим нарастающим снижением уровня тревоги на фоне активной фармакотерапии. Сходный тип динамики состояния отмечался и у парциальных плацебо-респондеров.
В группе ПНР динамика обратного развития тревожной симптоматики протекала неравномерно. По окончании плацебо-терапии отмечалось незначительное возрастание тревоги (на Є2 балла). При лечении альпразоламом у больных наступало частичное улучшение состояния, которое достигало максимума (Є10 баллов редукции) в конце 2-й – начале 3-й недели, а затем состояние пациентов вновь ухудшалось.
В табл. 1 приведены значения редукции симптоматики по подшкалам HAMA, а также динамика общего рейтинга баллов.
Данные табл. 1 позволяют отметить следующее: редукция симптоматики по суммарному рейтингу баллов HAMA в группах, чувствительных в той или иной степени к плацебо-терапии (ПРМ, ПР, ЧПР), была примерно одинаковой (79,7, 79,4 и 78,5% соответственно). ПНР оказались наименее чувствительны к фармакотерапии альпрозоламом (35,4%).
Показатели когнитивной тревоги HAMA в процессе лекарственной терапии улучшались во всех группах: у ПРМ с 63,9 до 95,2%, у ПР с 50,36 до 74,28%, у ЧПР с 28,85% до 80,47%, у ПНР с -1,30% до 22,02%. Динамика когнитивной тревоги после лечения альпрозоламом была наиболее полной у ПРМ, а наименее выраженной – у ПНР.
Соматическая тревога в группе ПРМ (по сравнению с плацебо-периодом) стала несколько более выраженной (85,51 и 64,28% соответственно). В остальных группах происходило существенное уменьшение соответствующей симптоматики: у ПР с 62,1 до 84,52%, у ЧПР с 46,2 до 76,66%, у ПНР с -8,32 до 48,41%. В то же время редукция соматических анксиозных проявлений (как и психической тревоги) была наименьшей у ПНР.
В группе ПР динамика обратного развития симптоматики на фоне активной терапии развивалась аналогично плацебо-периоду: последовательно увеличивалась степень редукции как психических, так и соматических проявлений тревоги.
При активной терапии у ЧПР значительно уменьшилась разница между выраженностью редукции психических и соматических симптомов: эти показатели стали сопоставимы (80,47% – редукция психической тревоги и 76,66% – редукция соматической тревоги).
В группе ПНР по окончании периода активной терапии также наблюдалась положительная динамика, однако средняя выраженность ее была незначительной (35,44% – общая редукция симптоматики). При этом соматические проявления тревоги подвергались в среднем более чем в 2 раза большей редукции (48,41%), чем когнитивные (22,02%).
При сравнении динамики отдельных симптомов или групп симптомов в плацебо-периоде и в процессе фармакотерапии обращают на себя внимание следующие различия. У чувствительных к плацебо больных в плацебо-периоде доминировали терапевтические изменения в отношении соматической тревоги в большей степени, чем когнитивной. В ходе лечения альпрозоламом в группах ПРМ, ПР и ЧПР существенно возрастает удельный вес изменений когнитивной тревоги (95,2, 74,2 и 80,47% соответственно). Наоборот, у ПНР этот компонент тревоги является наиболее устойчивым к фармакогенному воздействию (22% редукции в среднем по группе). Редукция симптомов соматической тревоги у больных этой группы, уступая таковой в группах ПРМ, ПР и ЧПР, происходила существенно в большей степени, чем проявлений когнитивной тревоги (48,4% против 22%).
Результаты плацебо- и активной психофармакотерапии всей выборки по отдельным симптомам шкалы тревоги Гамильтона представлены на рис. 3 и в табл. 2.
Табл. 2 и рис. 3 показывают продолжающееся клиническое улучшение с дальнейшей редукцией симптомов, которые реагировали на предшествующую плацебо-терапию. Однако обращает на себя внимание выраженная фармакогенная динамика когнитивных нарушений (Є80% редукции), контрастирующая с относительной устойчивостью этих проявлений в предшествующий плацебо-период (22% редукции).
В процессе анксиолитической терапии у ПРМ можно было отметить углубление редукции большинства симптомов ГТР. Однако в отношении инсомнии, респираторных и мочеполовых симптомов имело место некоторое ухудшение относительно плацебо-периода. В то же время симптомы напряжения, страхи, мышечные и гастроинтестинальные симптомы при терапии альпрозоламом купировались полностью.
В группе ПР 100% редукции подверглись интеллектуальные нарушения, мышечные и мочеполовые симптомы. Отрицательная динамика у этих больных отмечалась лишь в отношении депрессивного настроения.
В группе ППР наблюдалась выраженная положительная динамика по сравнению с плацебо-периодом в отношении всех показателей. Терапевтические изменения у ПНР по сравнению с другими группами были наименее выражены в отношении всех симптомов HAMA, за исключением респираторных симптомов. В группе ПНР эти симптомы редуцировались в несколько большей степени (70,8%), чем в группе ПРМ (66,7%).
Полученные данные свидетельствуют о корреляции между ПЭ и эффективностью последующей анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более 1/3 плацебо-респондеров (77%). Отсутствие или слабая выраженность ПЭ соответствовали низкой эффективности последующей фармакотерапии: большинство плацебо-нонреспондеров (85%) оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию.
Средняя редукция тревожной симптоматики по окончании последовательных курсов плацебо и альпрозолама в группах, чувствительных к плацебо-терапии (ПРМ, ПР и ЧПР), была сопоставима (79,7, 79,4 и 78,5% соответственно) и в то же время существенно превышала соответствующие показатели у ПНР (35,4%).
Таким образом, ПЭ, будучи критерием тенденции к благоприятному течению ГТР, одновременно является предиктором эффективности фармакотерапии бензодиазепиновым транквилизатором. Можно предположить, что ПЭ как индикатор “внутренней динамичности, изменчивости” состояния [16] представляет собой фактор благоприятного индивидуального прогноза при ГТР.
Список исп. литературыСкрыть список1. Hoehn-Saric R, McLeod DR. In: der Boer JA, Sitsen JM. eds. Handbook of Depression and Anxiety. New-York: Marcel Dekker; 1994; 119–32.
2. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL et al. JAMA 2000; 283: 3082–8.
3. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884–95.
4. Shapiro AK, Shapiro E. In: The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass, 2000; 12–36.
5. Pancheri L et al. Riv Psichiat 1991; 26 (1): 1–11.
6. Taiminen T et al. J Nevr Ment Disease 1997; 185: 644–5.
7. Versiani M, Nardi AE, Mundim FD et al. Br. J Psychiatry 1992; 161: 353–60.
8. Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб.: ООО “Институт медицинского маркетинга”, 1997.
9. Piercy MA et al. Ann Pharmacother 1996.
10. Loebel AD, Hide TS, Dunner DL. J Clin Psychiatry 1986; 47 (5): 230–3.
11. Sperry L. Psychopharmacology and psychotherapy. Strategies for maximizing treatment outcomes. New York. Brunner/Mazel, 1995.
12. Shapiro AK, Stuening EL, Shapiro E et al. J Psychiat Res 1983; 17: 51.
13. Chassan JB. Soc Psychiatry 1980; 15: 43–55.
14. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов С.В., Андреев А.М. В кн. Тревога и обсессии. Смулевич А.Б. (ред.). М., 1998; 158–87.
15. Massion AO, Dyck IR, Shea MT et al. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 434–40.
16. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб.: Изд. “Деан”, 2001.