Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006
Спектр терапевтической активности пиразидола у больных алкогольной зависимостью №01 2006
Более 30 лет назад М.Д.Машковским и соавт. [1] был разработан оригинальный антидепрессант пиразидол (пирлиндол). Препарат по химическому строению относится к тетрациклическим производным индола. Он блокирует обратный захват норадреналина, в меньшей степени серотонина, обратимо ингибирует активность МАО типа А и, следовательно, тормозит дезаминирование норадреналина, серотонина и дофамина. Более избирательно действует на МАО мозга по сравнению с МАО печени. Период полувыведения пиразидола составляет 1,5-3 ч [2-6]. У больных со сниженной функцией печени период полувыведения увеличивается до 7-8 ч, а при заболеваниях печени с явлениями печеночной недостаточности - до 10 ч, что весьма существенно при терапии пиразидолом больных наркологическими заболеваниями, часто сочетающимися с патологией печени. Препарат отличается меньшей общей токсичностью по сравнению с трициклическими антидепрессантами (за счет отсутствия центрального и периферического холинолитического действия), но усиливает эффект симпатомиметических аминов и блокирует серотониновые и a-адренорецепторы. В психотропной активности преобладает тимоаналептическое действие. При депрессиях с заторможенностью, вялостью, подавленностью, адинамией препарат действует активирующе, при тревожных депрессиях - седативно, в связи с чем его относят к антидепрессантам сбалансированного действия [5, 7, 8]. Тимоаналептический эффект опережает седативную активность пиразидола. Отчетливый антидепрессивный эффект сравним по выраженности с действием "классических трициклических" антидепрессантов (амитриптилин и мелипрамин). Отмечено также его выраженное вегетостабилизирующее действие. Отсутствие холинолитических побочных явлений позволяет успешно применять пиразидол у больных с сопутствующей соматической патологией, в том числе с сердечно-сосудистыми расстройствами, заболеваниями печени и др. [9-11]. Показана эффективность пиразидола при терапии депрессивных расстройств различного генеза, в том числе и у больных с зависимостью от психоактивных веществ [4, 12-14].
Целью настоящего исследования явилось установление спектра терапевтической активности пиразидола у больных алкогольной зависимостью в период существования ААС и на этапе становления терапевтической ремиссии.
Материал и методы
В исследование включены 104 больных алкогольной зависимостью 2-й стадии. Диагноз заболевания соответствовал критериям МКБ-10. Не включали больных соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, а также больных алкогольной зависимостью 3-й стадии. Первое обследование больных проводили до назначения терапии, затем их наблюдали ежедневно в течение всего периода существования ААС, а в постабстинентном периоде - еженедельно в течение 4 нед.
На первом этапе было проведено сравнительное контролируемое изучение эффективности пиразидола в качестве средства купирования депрессивных расстройств в структуре ААС. Все больные поступали в отделение психических расстройств, осложненных патологическими формами зависимости, Московского НИИ психиатрии МЗ и СР РФ. При первом обследовании выявлены выраженные соматовегетативные и психоневрологические проявления ААС. В контрольную группу вошли 40 больных, которым проводили стандартную дезинтоксикационную и общеукрепляющую терапию, в двух других группах на фоне дезинтоксикационной и общеукрепляющей терапии назначали амитриптилин (34 больных) или пиразидол (30 больных). Амитриптилин давали в дозе 75 мг в сутки. Больные основной группы получали пиразидол в дозах 100-200 мг в сутки (средняя доза 127±5 мг в сутки).
В последующем открытое неконтролируемое клиническое исследование продолжалось в течение 4 нед с включением 30 больных основной группы, получавших пиразидол в виде монотерапии. Для стандартизации исследования данные динамического наблюдения больных заносили в "Индивидуальную оценочную карту выраженности ведущих проявлений ААС" и "Индивидуальную карту оценки ремиссий у больных алкогольной зависимостью", в которых признаки и симптомы оценивали по 3-балльной шкале в соответствии с "Глоссарием по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма" [15].
Статистический анализ достоверности различий усредненных показателей выраженности симптомов в группах больных, получавших различную терапию, и в процессе длительного лечения пиразидолом проводили с использованием критерия Стьюдента и долевого критерия Стьюдента. Различия между показателями признавали достоверными при pЈ0,05.
Таблица 1. Характеристика больных с различным лечением по усредненным демографическим и анамнестическим показателям
|
Показатель |
Группа больных | ||
|
контроль |
амитриптилин |
пиразидол | |
|
Возраст, полных лет |
39,0±1,39 (23-57) |
39,2±1,62 (27-59) |
39,9±2,11 (24-58) |
|
Длительность заболевания, годы |
11,7±1,0 (3-30) |
12,5±1,0 (5-30) |
10,0±0,95 (3-20) |
|
Длительность существования ААС, годы |
6,7±0,77 (2-25) |
7,7±0,77 (4-27) |
5,2±0,51 (2-18) |
|
Суточные дозы алкоголя, в пересчете на водку, л |
0,6±0,09 (0,3-1,0) |
0,6±0,08 (0,2-2,0) |
0,8±0,07 (0,4-2,0) |
|
Длительность запоев, дни |
9,3±0,92 (3-20) |
10,1±1,09 (2-21) |
8,2±0,77 (2-15) |
|
Число больных |
40 |
34 |
30 |
Таблица 2. Суммарная выраженность в баллах симптомов ААС (до начала терапии)
|
Показатель |
Группа больных | ||
|
контроль |
амитриптилин |
пиразидол | |
|
Выраженность симптомов ААС |
21,1±1,01 |
24,5±1,7 |
20,3±0,92 |
|
Число больных |
40 |
34 |
30 |
Таблица 3. Длительность существования (в днях) ведущих симптомов ААС в группах больных, получавших различное лечение
|
Симптомы ААС |
Группа больных | ||
|
контроль |
амитриптилин |
пиразидол | |
|
Тревога |
2,4±0,25 |
2,5±0,22 |
2,2±0,23 |
|
Депрессия |
3,1±0,41 |
3,7±0,42 |
3,9±0,38 |
|
Влечение к алкоголю |
2,8±0,51 |
2,0±0,25К* |
2,4±0,28 |
|
Нарушение засыпания |
3,9±0,39 |
3,6±0,38 |
3,6±0,35 |
|
Поверхностный сон |
3,5±0,41 |
3,1±0,35 |
3,3±0,31 |
|
Тремор |
9,9±0,78 |
9,5±0,98 |
5,2±0,67АК*** |
|
Тахикардия |
3,2±0,33А*** |
5,7±0,54 |
2,9±0,30А*** |
|
Артериальная гипертензия |
1,6±0,17А* |
2,8±0,43 |
1,9±0,21А* |
|
Гипергидроз |
6,1±0,54 |
6,2±0,64 |
3,4±0,37АК** |
|
Число больных |
40 |
34 |
30 |
|
Примечание. Звездочки - достоверность различий между показателями (в сравнении с контролем "К" или с показателями в группе больных, получавших амитриптилин "А"): * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001. | |||
Таблица 4. Динамика показателей суммарной выраженности симптомов ААС в группах больных, получавших различное лечение (в % от исходной тяжести состояния в баллах)
|
Группа больных |
Дни терапии |
Число больных | ||
|
2-й |
3-й |
5-й | ||
|
Контроль |
72 |
43 |
15 |
40 |
|
Амитриптилин |
74 |
39 |
17 |
34 |
|
Пиразидол |
76 |
45 |
19 |
30 |
Таблица 5. Динамика показателей выраженности (в %) депрессивных расстройств и проявлений влечения к алкоголю в постабстинентном периоде в процессе терапии пиразидолом
|
Показатель |
Фон |
Неделя | ||
|
1-я |
2-я |
4-я | ||
|
Влечение только в алкогольной ситуации | ||||
|
S баллов |
8 |
3 |
1 | |
|
% от max |
89 | |||
|
% от фона |
38 |
13 | ||
|
число больных |
3 |
3 |
1 | |
|
Приятные воспоминания о прошлых выпивках | ||||
|
S баллов |
31 |
21 |
6 |
1 |
|
% от max |
80 | |||
|
% от фона |
68 |
19 |
3 | |
|
число больных |
13 |
13 |
5 |
1 |
|
Навязчивые мысли об алкоголе | ||||
|
S баллов |
35 |
25 |
7 | |
|
% от max |
69 | |||
|
% от фона |
71 |
20 | ||
|
число больных |
17 |
17 |
5 | |
|
Мысли об умеренном употреблении алкоголя | ||||
|
S баллов |
35 |
21 |
9 | |
|
% от max |
73 | |||
|
% от фона |
60 |
26 | ||
|
число больных |
16 |
16 |
7 | |
|
Вегетативные расстройства | ||||
|
S баллов |
28 |
12 |
2 | |
|
% от max |
56 | |||
|
% от фона |
43 |
7 | ||
|
число больных |
17 |
11 |
2 | |
|
Нарушения сна | ||||
|
S баллов |
35 |
23 |
6 |
1 |
|
% от max |
65 | |||
|
% от фона |
66 |
17 |
3 | |
|
число больных |
18 |
16 |
6 |
1 |
|
Астения, утомляемость | ||||
|
S баллов |
35 |
28 |
8 |
1 |
|
% от max |
65 | |||
|
% от фона |
80 |
23 |
3 | |
|
число больных |
18 |
20 |
8 |
1 |
|
Тоскливость, подавленность | ||||
|
S баллов |
24 |
20 |
8 |
1 |
|
% от max |
62 | |||
|
% от фона |
83 |
33 |
4 | |
|
число больных |
13 |
14 |
6 |
1 |
|
Тревожность, неусидчивость | ||||
|
S баллов |
33 |
23 |
8 |
1 |
|
% от max |
65 | |||
|
% от фона |
70 |
24 |
3 | |
|
число больных |
17 |
18 |
7 |
1 |
|
Снижение интересов, активности, апатия | ||||
|
S баллов |
30 |
25 |
7 |
1 |
|
% от max |
59 | |||
|
% от фона |
83 |
23 |
3 | |
|
число больных |
17 |
19 |
7 |
1 |
|
Раздражительность, тоскливо-злобное настроение | ||||
|
S баллов |
25 |
13 |
5 |
2 |
|
% от max |
64 | |||
|
% от фона |
52 |
20 |
8 | |
|
число больных |
13 |
10 |
5 |
2 |
|
Лабильность аффекта | ||||
|
S баллов |
24 |
15 |
7 |
2 |
|
% от max |
67 | |||
|
% от фона |
63 |
29 |
8 | |
|
число больных |
12 |
12 |
7 |
2 |
Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии пиразидолом.
Результаты
Основные усредненные демографические и анамнестические показатели и пределы их индивидуальных отклонений в группах больных с различным лечением представлены в табл. 1.
В группах больных с различным лечением преобладали больные среднего возраста, с достаточно продолжительным алкогольным "стажем" и высокой толерантностью к алкоголю. У большинства больных пьянство носило характер псевдозапоев со светлыми промежутками от 3 до 30 дней (13,1±2,48 дня). В 20% случаев злоупотребление алкоголем было постоянным, практически ежедневным. Течение заболевания у большинства пациентов было ремиссионным (66% случаев), средняя продолжительность терапевтических ремиссий составила 12,9±1,76 мес. В группах больных с различным лечением существенных различий в основных усредненных демографических и анамнестических характеристиках больных выявлено не было. В группе больных, получавших пиразидол, несколько меньшими были средние показатели длительности заболевания и продолжительности последнего запоя. Вместе с тем в этой же группе средние суточные дозы алкоголя в пересчете на водку были выше.
В группах больных, получавших различную терапию, средние значения суммарной выраженности симптомов ААС в баллах, выявляемые при первом обследовании больных (табл. 2), были несколько выше в группе больных, которым назначали амитриптилин. Однако эти различия не являлись достоверными.
При сравнении скорости редукции ведущих проявлений ААС были выявлены некоторые различия в группах больных, получавших различную терапию (табл. 3). Во всех группах быстро купировались тревога, влечение к алкоголю и артериальная гипертензия. Скорость редукции влечения к алкоголю у больных, получавших амитриптилин, была выше, чем в контроле (p<0,05). С высокой степенью достоверности у больных, получавших пиразидол, по сравнению с данными в других группах, быстрее исчезали тремор (p<0,001) и гипергидроз (p<0,01); по сравнению с больными, получавшими амитриптилин, - тахикардия (p<0,001), а по сравнению с контролем - артериальная гипертензия (p<0,05).
Вместе с тем при сравнении динамики показателей суммарной выраженности симптомов ААС каких-либо преимуществ в группах больных, получавших различную терапию, выявлено не было (табл. 4).
На втором этапе исследования значительная часть больных (57%) отмечала сохраняющееся влечение к алкоголю, более чем у половины больных сон был недостаточным, выявлялись депрессивные и вегетативные расстройства (табл. 5). В процессе терапии пиразидолом достаточно быстро исчезали вегетативные симптомы и восстанавливался сон. Влечение к алкоголю у большинства больных редуцировалось ко 2-й неделе наблюдения.
Расстройства настроения выявлялись при фоновом обследовании в виде различных по ведущему аффекту субдепрессивных проявлений. Дальнейшая их динамика была однонаправленной и достаточно равномерной практически у всех больных. Несколько медленнее редуцировались субдепрессивные расстройства с дисфорической окраской (см. рисунок).
При относительно продолжительном применении пиразидола каких-либо существенных побочных явлений выявлено не было.
Таким образом, проведенное сравнительное контролируемое клиническое исследование пиразидола в качестве средства купирования ведущих появлений ААС выявило его анксиолитическую, антидепрессивную и вегетостабилизирующую активность, не уступающую трициклическому антидепрессанту амитриптилину. Среди преимуществ пиразидола следует отметить отсутствие у него холинолитической активности, что позволяет применять препарат в остром периоде ААС. Пиразидол в качестве средства купирования ведущих проявлений ААС может быть рекомендован в дозах 150-100 мг в сутки (эти дозировки пиразидола оказались эквивалентными вдвое меньшим дозировкам амитриптилина).
На этапе формирования терапевтической ремиссии выявлена очевидная противорецидивная эффективность пиразидола. Установлена выраженная антикревинговая и вегетостабилизирующая активность препарата. Тимоаналептический эффект пиразидола оказался более постепенным, но достаточно надежным и универсальным в отношении различных по типу ведущего аффекта депрессивных расстройств (тоскливый, тревожный, апатический, астенический и дисфорический).
Препарат достаточно безопасен при длительном применении и может быть рекомендован в качестве средства противорецидивной терапии больных алкогольной зависимостью на всех этапах заболевания.
Список исп. литературыСкрыть список1. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические основы антидепрессивной активности нового психотропного препарата пиразидола. Журн. невропатол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1975; 75 (3): 430-5.
2. Авруцкий Г.Я., Громова В.В., Зайцев С.Г. Лечение депрессий пиразидолом. Журн. невропатол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 1975; 75 (5): 734-41.
3. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. 2-е изд. М.: Медицина, 1988.
4. Гофман А.Г., Музыченко А.П., Энтин Г.М. и др. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманий: Руководство для врачей. М., 1999.
5. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Применение пиразидола при лечении депрессий: Информационное письмо. М., 2003.
6. Bruhwyler J, Liegeois J-F, Geczy J. Pirlindole: a selective reversible inhibitor of monoamine oxidase A. A review of its preclinical properties: Pharmacol Research 1997; p. 1-11.
7. Бабаян Э.А., Руденко Г.М., Тихонова Ю.В. и др. Инструкции по применению лекарственных препаратов при лечении больных алкоголизмом: Издание официальное Фармкомитета МЗ СССР. М., 1985.
8. De Wilde JE, Geerts S, Van Dorfe J. A double-blind randomized placebo-controlled study of the efficacy and safety of pirlindole, a reversible monoamine oxidase A inhibitor, in the treatment depression. Acta Psychiat Scand 1996; 94: 404-10.
9. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., Медицина, 1988.
10. Ромасенко Л.В., Тихонова Т.Н., Хлебникова Л.Ю. Применение пиразидола при лечении маскированных депрессий в общей медицинской практике. Социальная и клин. психиат. 2003; 13 (4): 47-9.
11. Смулевич А.Б., Глушков Р.Г., Андреева Н.И. Пиразидол в клинической практике. Психиат. и психофармакотер. 2003; 5 (2): 64-5.
12. Гофман А.Г., Александрова Н.В., Граженский А.В. и др. Депрессивные нарушения в структуре основных синдромов алкоголизма и их купирование: Пособие для врачей. М., 1999.
13. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. Т.1. М., 1994.
14. Энтин Г.М., Гофман А.Г., Музыченко А.П., Крылов Е.Н. Алкогольная и наркотическая зависимость: Практическое руководство для врачей. М.: Медпрактика-М, 2002.
15. Гофман А.Г., Магалиф А.Ю., Крылов Е.Н. и др. Глоссарий по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма: Методическое пособие Московского НИИ психиатрии МЗ РФ. М., 1991.