Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006

Введение и цели
   Оланзапин, атипичное нейролептическое средство для лечения шизофрении и острого маниакального синдрома, показал эффективность, сравнимую с галоперидолом, и оказался лучше плацебо в исследовании позитивных симптомов и значительно эффективнее галоперидола, рисперидона и плацебо при лечении негативных и депрессивных симптомов [2-4].
   Другие атипичные нейролептические средства показали эффективность в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении, хотя сравнения с галоперидолом оказались противоречивыми.
   При выборе атипичного нейролептика для первой линии лечения необходимо рассматривать различные факторы. Один из таких факторов, отмеченный в данной статье, - это способность атипичного нейролептика удерживать полученный ответ на лечение.
   Три рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытания были проанализированы последовательно, чтобы сравнить оланзапин с кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном по способности удерживать ответ при лечении шизофрении и сходных расстройств.
   Были оценены причины прерывания исследований, чтобы понять возможные различия в способности удерживать ответ между оланзапином и каждым из сравниваемых препаратов.   

Методы
   Три последовательно изложенных исследования, сравнивающих оланзапин с кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном, были использованы в этих post-hoc-анализах (табл. 1, 2).
   Все исследования были многоцентровыми двойными слепыми контролируемыми клиническими испытаниями с пациентами, рандомизированными в соотношении 1:1 при двух активных схемах лечения, включающими суммарный показатель шкалы PANSS в качестве меры эффективности, использующими гибкие дозировки, соответствующие применяемым препаратам.
   Ответ на 8-й неделе был оценен как 20 и 30% или более высокое улучшение по суммарному баллу шкалы PANSS от исходного уровня.
   Соотношения ответов между препаратами сравнивали с использованием точного критерия Фишера.
   Прекращение ответа было оценено и как 20%, и как 30% или более высокое ухудшение по суммарному баллу шкалы PANSS спустя 8 нед при параллельном показателе шкалы CGIі3.
   Два уровня ответа и рецидива предусматривают 4 сравнения ответ/рецидив: 20/20, 20/30, 30/20 и 30/30.
   Время, в течение которого пациент не отвечал на терапию, определяется как время (дни) до первой потери ответа.
   Время потери ответа сравнивали с помощью теста Log-Rank и алгоритма оценки, ограничивающей препарат, Kaplan-Meier.
   Соотношение пациентов, сохранивших ответ, сравнивали между препаратами с использованием точного критерия Фишера.
   Уровень прерывания исследования между препаратами сравнивали с помощью точного критерия Фишера как для общего уровня прекращения от начала до конца исследования, так и для уровня прекращения исследования, классифицированного как абсолютная ошибка, относительная ошибка, потеря обратной связи и др.
   Средние модальные дозы сравнивали между пациентами, рецидивирующими и не рецидивирующими по всем препаратам, за исключением случая исследования оланзапина против кветиапина. Исключение было сделано для сравнения 30/20, при которых пациентов с рецидивами, принимающих оланзапин, было значительно больше, чем пациентов без рецидивов (p=0,04).   

Кривые выживаемости
   На рис. 1-3 представлены кривые выживаемости для каждого варианта сравнения.
   Для каждой комбинации ответ/рецидив для каждого препарата по каждому варианту сравнения (т.е. рецидив при оланзапине 20/20) имеется линия, показывающая процент пациентов, принимающих оланзапин. Исследование показало 20% улучшение на 8-й неделе и сохранило ухудшение при лечении менее чем 20%.
   Пациенты, принимающие оланзапин, сохраняли ответ значительно дольше для каждого сравнения по каждому из сравниваемых препаратов.
   Точные значения по каждому сравнению представлены на рис. 1-3.

Вероятность успешного исхода
   Процент пациентов, достигающих 20 или 30% улучшения по суммарному показателю PANSS на 8-й неделе (пациенты, отвечающие на терапию), сравнивали с пациентами, принимающими оланзапин и каждый из сравниваемых препаратов.
   Вероятности были рассчитаны, и результат показывает, что пациенты, получающие лечение оланзапином, были значительно меньше склонны к рецидиву, чем пациенты в условиях лечения препаратами, подлежащими сравнению.
   На схемах 1-3 показаны результаты каждой комбинации улучшения и ухудшения, включенные в анализы.
   Например, самая верхняя схема: пациенты, достигающие 20% улучшения по суммарному показателю шкалы PANSS к 8-й неделе, в группе, получающей лечение кветиапином, были в 7,14 раза более склонны (p<0,001) показывать 20% ухудшение по суммарному баллу шкалы PANSS к 28-й неделе лечения.   

Таблица 1. Характеристика пациентов

Таблица 2. Средняя модальная доза

Показатель	Оланзапин против кветиапина		Оланзапин против рисперидона		Оланзапин против зипрасидона
	оланзапин	кветиапин	оланзапин	рисперидон	оланзапин	зипрасидон
Все пациенты	14,6±4,5	447,5±157,7	17,2±3,6	7,2±2,7	15,6±4,3	124,1±35,0
При 20% ответе	14,2±4,3	417,8±158,5	17,7±3,2	7,6±2,8	15,3±3,2	117,2±33,5
Рецидивирующие на 20%	15,0±5,0	426,3±155,8	17,3±3,9	7,5±2,9	15,9±4,4	115,4±33,5
Нерецидивирующие	14,1±4,3	411,5±163,3	17,8±3,1	7,6±2,8	15,2±4,2	118,1±33,6
Рецидивирующие на 30%	11,7±2,9	406,7±148,6	17,5±3,8	7,8±3,2	17,0±4,1	120,6±35,6
Нерецидивирующие	14,4±4,3	423,3±165,4	17,7±3,2	7,5±2,7	15,1±4,2	116,3±33,0
При 30% ответе	12,7±3,8	406,9±160,2	17,5±3,2	7,3±3,0	15,0±14,3	115,6±32,9
Рецидивирующие на 20%	16,3±4,8	400,0±134,8	17,8±3,6	7,7±3,1	16,7±4,3	118,3±33,7
Нерецидивирующие	12,0±3,3	411,8±179,9	17,5±3,2	7,2±2,9	14,7±4,3	114,1±32,5
Рецидивирующие на 30%	12,5±3,5	410,0±144,9	18,3±2,6	7,9±3,3	16,8±4,2	122,6±35,3
Нерецидивирующие	12,7±3,9	405,3±171,5	17,5±3,3	7,1±2,8	14,8±4,3	113,4±32,0

Рис. 1. Оланзапин в сравнении с кветиапином.

Рис. 2. Оланзапин в сравнении с рисперидоном.

Рис. 3. Оланзапин в сравнении с зипрасидоном.

Рис. 4. Число пациентов, не закончивших исследование.

 

 

Прекращение исследования
   Число и процент пациентов, не закончивших исследование; общее количество прерываний при исследовании и прерывания из-за пациентов, отвечающих на терапию, показаны на рис. 4.
   По этим данным были определены пациенты, отвечающие на терапию более чем 30% улучшением по суммарному показателю шкалы PANSS на 8-й неделе лечения.
   График показывает уровни прекращения исследования по определенной причине, на основании которой классифицируются пациенты, отвечающие на терапию:

•    Пациенты с рецидивами: с ухудшением более 20% по суммарному показателю шкалы PANSS спустя 8 нед лечения.
•    Пациенты, дающие устойчивый ответ: не показывающие данный уровень ухудшения.
•    Не отмечено различий между группами получающих лечение пациентов, касающихся причин прерывания.
•    Категория "другие" включает: пациентов, утративших удовлетворительный ответ (из-за пациента и/или по мнению врача), пациентов с личным конфликтом или другое решение пациента, пациентов, не прошедших вступительные критерии для исследования, изменение протокола и решение спонсора.   

Выводы
   Лечение оланзапином дало 20 и 30% улучшение по суммарному показателю шкалы PANSS на 8-й неделе терапии, сравниваемое с результатами лечения кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном.
   В течение каждого испытания (24-28 нед) пациенты, получающие лечение оланзапином, сохраняли ответ на лечение значительно дольше, чем пациенты, лечившиеся кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном.
   Вероятность рецидива была, как правило, выше при лечении кветиапином, рисперидоном или зипрасидоном.
   Кажущееся различие между вероятностью успешного исхода и кривыми выживаемости отражают разницу, которая была определена по каждому виду оценки.
   Вероятности успешного исхода не принимают во внимание время, главным образом сравниваются пациенты с рецидивом и пациенты с устойчивым ответом в течение всего испытания до конца исследования.
   Кривые выживаемости подсчитываются с учетом времени, такой подход позволяет сравнить эти препараты многократно в течение испытания.
   Пациенты, которых лечили оланзапином и которые ответили более чем 30% улучшением, оказались значительно более склонными к продолжению участия в исследовании, чем пациенты, которых лечили кветиапином или рисперидоном.   

Заключение
   Оланзапин оказался более эффективным в снижении рецидивов у пациентов с шизофренией по сравнению с рисперидоном, зипрасидоном или кветиапином при использовании различных определений ответа и рецидива.
   Пациенты, отвечающие на терапию оланзапином, показали более низкий уровень прерывания исследования, чем пациенты, которых лечили и кветиапином, и рисперидоном.
   Причины прерывания исследования оказались сравнимыми для оланзапина по сравнению с применением кветиапина, рисперидона и зипрасидона. Это обстоятельство указывает на то, что "потеря эффективности" и "неблагоприятные условия" не приводят к разнице в уровне прекращения исследования.
   Возможно, более низкий уровень прерывания исследования в случае применения оланзапина связан с действительно более высокими параметрами эффективности.