Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Результаты
   В исследование были включены 55 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 39,3±2,01 года). Завершили исследование 46 (83,6%) больных, 4 (7,25%) пациента выбыли в связи с рецидивом депрессии, 4 (7,25%) отозвали согласие на участие в исследовании, 1 (1,8%) пациент прекратил прием препарата из-за обострения сопутствующего заболевания. Кроме того, 1 пациент был исключен из окончательной статистической обработки в связи с несоответствием критериям включения (1 депрессивный эпизод за контрольный период). Основные клинико-демографические характеристики группы больных, закончивших исследование и включенных в анализ результатов (54 пациента), представлены в табл. 1.
   Из табл. 1 видно, что в выборке преобладали длительно болеющие (в среднем более 10 лет) пациенты с частыми фазами (в среднем 2,3 депрессивных фазы за год). Этот фактор позволяет считать течение заболевания у данной популяции в целом достаточно тяжелым. Это же подтверждает и значительная длительность депрессивной симптоматики за контрольный год (около 4 мес). Отягощенную наследственность по аффективным заболеваниям имели 12 (21,8%) больных, у остальных отягощенной наследственности выявлено не было. Вместе с тем небольшое число госпитализаций и дней нетрудоспособности говорит о достаточной социальной сохранности пациентов и умеренной глубине перенесенных депрессивных фаз.
   Анализ результатов профилактической терапии показал, что по врачебной шкале глобальной профилактической эффективности полных респондеров было 33 (61%) пациента, частичных респондеров - 7 (13%), нонреспондеров - 14 (26%), т.е. у 74% больных имел место положительный эффект терапии (рис. 1).
   В процессе терапии наблюдали также редукцию всех показателей, характеризующих тяжесть фазообразования. Среднее по группе число фаз за год терапии составило 0,44±0,06, что на 80,5% меньше, чем в аналогичный по длительности контрольный период - 2,3±0,09 (p<0,05). Суммарная за год длительность аффективной симптоматики сократилась с 127,6±8,5 дня в контрольный период до 23,9±1,01 дня в исследуемый период, т.е. на 77% (p<0,05). Еще одним показателем, косвенно характеризующим тяжесть течения заболевания, является частота госпитализаций. В процессе терапии тианептином число госпитализаций по сравнению с контрольным периодом сократилось и составило 0,06±0,007 за год, что было статистически достоверно меньше по сравнению с контрольным периодом - 0,18±0,07 (p<0,05). Таким образом, все основные показатели тяжести течения заболевания значительно редуцировались в процессе терапии, что указывает на высокую профилактическую эффективность препарата.
   Наблюдение за выраженностью депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона показало, что после выхода пациентов из депрессивного эпизода в первые 2 мес терапии (традиционный уровень ремиссии, т.е. менее 7 баллов, достигался в среднем через 1,5 мес лечения) достигнутый уровень стабильно находился в течение всего последующего наблюдения в пределах 4,0-4,5 балла. Другими словами, на протяжении всего исследования у респондеров поддерживалась качественная стабильная ремиссия. Причем достижение ремиссии в первые 2 мес терапии высоко коррелировало с ее поддержанием в течение года и противорецидивным эффектом. Некоторое уменьшение значений этого показателя к концу наблюдения (11 и 12 мес терапии) до 3,0 и 2,6 не было достоверным, но, возможно, отражало продолжение становления терапевтической ремиссии, улучшение ее качества (рис. 2). У многих больных в это время полностью исчезала субдепрессивная симптоматика, уменьшался размах аффективных колебаний, сон становился более глубоким и полноценным. Большинство пациентов отмечали повышение работоспособности, семейной и социальной активности, а также различных параметров качества жизни.
   Анализ состояния пациентов во время длительной терапии по отдельным пунктам шкалы Гамильтона показал, что достоверное уменьшение тяжести по всем пунктам достигалось ко 2-му месяцу терапии и в дальнейшем оставалось стабильным.
   Исключение составила динамика значений показателя "Критика к заболеванию". По этому показателю значительная и статистически достоверная редукция, достигнутая ко 2-му месяцу терапии, сохранялась до 6-го месяца, а затем параметры показателя вновь ухудшались и практически достигали значений периода активной терапии, при этом суммарный балл шкалы Гамильтона, определяющий тяжесть депрессивной симптоматики, оставался на уровне, соответствующем отсутствию или субклинической выраженности депрессии (рис. 3).
   Клинически это выражалось в высказывании пациентами сомнений о наличии заболевания, целесообразности приема длительной терапии. Пациенты активно интересовались ее негативными аспектами, возможными побочными явлениями. На этом этапе (после 6 мес терапии) часто выражались суждения, что заболевание ограничено прошедшим депрессивным эпизодом и больше не повторится. Однако если в начале терапии высокий балл указывает на тяжесть депрессии, то повторному нарастанию значений этого показателя после 6-го месяца необходимо искать другое объяснение. Тем более, что в известной нам литературе столь очевидной динамики этого показателя мы не встречали.
   Характеристика состояния пациентов по шкале CGI соответствует данным по шкале Гамильтона и подтверждает достижение стабильной ремиссии уже после 2 мес терапии (рис. 4).
   Учитывая значимость длительной терапии для качества жизни пациентов, проводили его оценку во время всего исследования, а также осуществляли наблюдение за изменением их социальной активности. Пациенты оценивали свое состояние по краткой версии шкалы качества жизни ВОЗ. Исследователи проводили оценку социальной активности пациентов с помощью шкалы социального функционирования - SOFAS (рис. 5).
   Видно, что улучшение показателей качества жизни имеет место ко 2-му месяцу терапии, т.е. к моменту становления ремиссии, и к 9-му месяцу наблюдения, что является, с нашей точки зрения, показателем формирования "полноценной" и стабильной ремиссии. Характерно также, что динамика оценки состояния пациента по результатам самонаблюдений и оценке специалиста совпадают.
   В исследовании рецидивы наблюдали у 12 (22%) пациентов, из них у 9 из группы нонреспондеров и у 3 больных из группы частичных респондеров по шкале врачебной оценки эффекта. Сроки их возникновения распределились по точкам наблюдения нерегулярно. Динамика возникновения рецидивов представлена на рис. 6.
   Основной пик рецидивов приходится на 5-8-й месяцы исследования (69%), что в целом соответствует известным клиническим фактам о высоком риске развития рецидива через 4-6 мес после становления ремиссии (D.Kupfer и соавт., 1992).
   Для успешной профилактической терапии важно сочетание высокой способности антидепрессанта контролировать проявления депрессии и его хорошей переносимости. Показатели этого индекса, рассчитанные на основе пункта 3 шкалы глобального клинического впечатления (CGI), приводятся на рис. 7.
   Как видно из рис. 7, терапевтический индекс плавно возрастает и, хотя различия между отдельными значениями не достигают статистической значимости, видна отчетливая тенденция к улучшению соотношения терапевтического эффекта и побочных явлений с течением времени.
   Во время длительной терапии у 13 (23,4%) пациентов наблюдались НЯ. Все они носили преходящий характер и не привели к отмене препарата. В табл. 2 приведены все выявленные НЯ и их частота.
   Видно, что наиболее частым НЯ была головная боль (5 пациентов), остальные НЯ по частоте встречаемости не превысили 5% барьер, а значит, отграничить их истинность от плацебо-эффекта не представляется возможным. Переносимость тианептина при длительной терапии была несколько выше, чем в период активной терапии. Так, по нашим данным, на этапе лечения депрессии НЯ возникали у 28% больных по сравнению с 23,4% на этапе длительной терапии. Характер НЯ на различных этапах был сходен, наиболее часто пациенты отмечали наличие головных болей и расстройств желудочно-кишечного тракта. Ни в одном случае НЯ не являлись причиной отмены препарата. Выраженность НЯ характеризовалась легкой или средней степенью тяжести.
   Динамика НЯ, проанализированная по данным пункта 3 шкалы глобального клинического впечатления, во время наблюдения представлена на рис. 8.
   Как видно, подавляющее большинство НЯ приходилось на первые 3 мес терапии. Динамика частоты НЯ отражает клинические закономерности: на этапе долечивающей терапии эти показатели максимальны, по мере становления терапевтической ремиссии частота НЯ значительно снижается, а их связь с приемом препарата становится менее очевидной, чем в первые месяцы исследования. При этом частота НЯ падает ниже 5% барьера, что создает трудности в разграничении плацебо-эффекта и истинных побочных эффектов препарата.
   Корреляции терапевтического эффекта и НЯ выявлено не было. Это позволяет утверждать, что жалобы больных, регистрировавшиеся в процессе исследования как НЯ, вероятнее всего, не являлись проявлениями депрессивного симптомокомплекса, а были истинными побочными эффектами препарата. Их редукция с течением времени указывает на развитие адаптации к препарату. Уменьшение числа побочных эффектов при длительной терапии является одним из важнейших факторов, определяющих возможность использования препарата для профилактического лечения. С этих позиций тианептин можно определить как препарат с хорошей переносимостью в условиях длительной профилактической терапии.   

Прогноз эффективности противорецидивной терапии тианептином
   При анализе результатов исследования была сделана попытка выявления предикторов профилактической эффективности тианептина. В табл. 3 приведен анализ ряда анамнестических, клинических и демографических показателей в группе полных респондеров (33 пациента) в сравнении с объединенной группой нонреспондеров и частичных респондеров (21 пациент).
   Возможность анализа значительной по величине для такого рода исследований выборки дала возможность установить ряд различий между выделенными группами. Так, сравнение групп по полу выявило статистически значимые различия: среди нонреспондеров процент женщин оказался существенно выше (p<0,05). Возможно, этот факт косвенно указывает на более тяжелое течение рекуррентной депрессии у женщин. Можно также предположить, что женщин в группе нонреспондеров оказалось больше в связи с большей частотой невротических личностных факторов, неблагоприятно влияющих на течение рекуррентного депрессивного расстройства. В любом случае обнаруженное влияние на эффективность тимоаналептической терапии фактора полового диморфизма представляет определенный исследовательский интерес.
   Значительное различие между группами было выявлено по семейному положению. Так, в группе нонреспондеров и частичных респондеров преобладали по сравнению с группой респондеров разведенные и вдовые лица (p<0,05). Очевидно, что мощные психотравмирующие факторы (развод, смерть супруга) отягощают течение рекуррентного депрессивного расстройства.
   Более тяжелый контингент больных с частыми обострениями оказался преимущественно в группе нонреспондеров и частичных респондеров (p<0,05), что отражает общие закономерности терапии депрессии.
   В группе респондеров и нонреспондеров наблюдали различия по ряду клинических показателей. Так, на момент включения достоверная разница в группах отмечена по пункту "критика" шкалы Гамильтона (p=0,04). У большого числа нонреспондеров была зафиксирована оценка в 1 балл, что связано с анозогнозией и выражалось непризнанием больным депрессии с поиском псевдопричин. Частое отсутствие полного критического понимания болезни среди нонреспондеров может быть связано как с глубиной депрессии, так и несоблюдением терапевтического режима. Статистически достоверно (p<0,05) группы различались по показателю суммарного балла по шкале Гамильтона на момент включения. Очевидно, что тяжесть депрессивных симптомов была более выражена среди нонреспондеров. Важным для прогноза эффективности профилактической терапии оказалось, что в группе полных респондеров глубина ремиссии после купирования депрессивного синдрома была существенно выше, чем в группе нонреспондеров. Так, на второй месяц терапии к моменту становления терапевтической ремиссии между группами респондеров и нонреспондеров имелись значимые (p<0,05) различия по тяжести заболевания по шкале CGI (1 пункт), суммарному баллу шкалы Гамильтона и по симптому "сниженное настроение" (1 пункт шкалы Гамильтона), что отражает сохранение депрессивной симптоматики в группе нонреспондеров на субсиндромальном уровне после купирования острого состояния. Учитывая обнаруженные в исследовании значимые для прогноза различия между группами респондеров и нонреспондеров, клиницист может в какой-то степени предвидеть предстоящие проблемы профилактической терапии у конкретного больного и заранее предпринять шаги по интенсификации терапии или ее изменению.   

Обсуждение
   Результаты проведенного исследования подтверждают эффективность тианептина при профилактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства. Динамика основных показателей тяжести рекуррентной депрессии как фазнопротекающего процесса за год исследования (число рецидивов, длительность аффективной симптоматики, число госпитализаций) по сравнению с контрольным периодом показала высокую способность тианептина предотвращать возникновение новых депрессивных фаз. Полученные результаты (74% респондеров) в целом совпадают с данными зарубежных исследований. Так, в исследовании, проведенном J. Dalery и соавт. [6], у 84% пациентов не возникло рецидивов депрессии за более длительный период (16,5 мес). Несколько более низкий процент респондеров в настоящем исследовании, возможно, связан с отбором более тяжелого контингента больных по сравнению с включенными в исследование J.Dalery и соавт. [6]. Так, критерии включения в указанное исследование были мягче (2 приступа за последние 5 лет, включая текущий эпизод) и, естественно, требования к профилактической силе препарата были не столь высокими. В нашем исследовании, напомним, критерием отбора было наличие двух депрессивных эпизодов за последний год, что является одним из главных показателей тяжести течения заболевания и характеризует пациентов, включенных в исследование, как наиболее трудную для длительного терапевтического контроля группу.
   Относительно хороший эффект препарата в группе пациентов с высокой частотой рецидивирования в проведенном исследовании, возможно, связан с несколькими причинами. Так, например, невозможно утверждать, что каждый депрессивный эпизод, учитываемый нами как самостоятельный эпизод в контрольном периоде, являлся в действительности новой фазой, а не рецидивом предыдущей. Именно в этой ситуации, с нашей точки зрения, существенно разделение каждого последующего появления депрессии на рецидив (проявление на клиническом уровне симптомов текущей фазы) и обострение (новая фаза). Более строгий анализ депрессивных проявлений в нашем случае, скорее всего, привел бы к существенному уменьшению частоты депрессивных фаз за контрольный год. Впрочем, это не изменило бы характеристику когорты пациентов, включенных в исследование, как находящуюся на тяжелом полюсе континуума рекуррентного депрессивного расстройства. Безусловно, оказал влияние на результаты терапии открытый характер исследования; эффект ожидания исследователя и мощный плацебо-эффект при применении нового препарата давно описаны в литературе. Избежать влияния этих факторов возможно с помощью проведения исследования с более строгими требованиями (слепого, плацебо-контролированного). Безусловно, "зеркальный" дизайн исследования (сравнение контрольного периода с периодом наблюдения) допускает влияние различий терапии в эти 2 периода. Известно, что регулярное наблюдение за пациентом, гибкая терапия, контроль за режимом приема препарата способны значительно улучшить прогноз течения аффективных расстройств. Для коррекции результатов из-за недостаточно долгого периода наблюдения (12 мес) нами был выбран контингент больных с частыми депрессивными эпизодами (не менее 2). Прогнозируемая высокая вероятность возникновения очередного депрессивного эпизода делает более корректной длительность наблюдения в 1 год.
   В исследовании было обнаружено несколько интересных феноменов, связанных с особенностями становления и качества ремиссии. Прежде всего это касается значительного ухудшения качества критики к наличию заболевания к 6-му месяцу терапии и сохранение ее на низком уровне до конца исследования. Причины этого, возможно, следует искать при помощи специальных, чувствительных психологических методик в особенностях личностных реакций (схожих с реакциями отрицания) на наличие хронического, постоянно присутствующего заболевания. Впрочем, стоит обратить внимание, что критика к наличию длительного заболевания (рекуррентная депрессия) полностью присутствует в течение первых 4 мес ремиссии, а по прошествии этого периода личность пациента как бы освобождается от присутствия болезни, ограничивая ее рамками депрессивного эпизода, таким образом, возвращая возможность чувствовать себя здоровой. Не исключено, что это связано с жестким режимом проведения исследования, диктующим несколько особые взаимоотношения между врачом и пациентом, а в натуралистических условиях может быть одной из реальных причин отказа больных рекуррентной депрессией от проводимой поддерживающей терапии. Наши данные во многом согласуются с данными А.Altamura [5], который показал, что нарушению режима тимоаналептической терапии часто предшествует снижение критики к заболеванию.
   Обращает на себя внимание высокая переносимость длительной терапии тианептином и незначительность зарегистрированных нежелательных явлений как по частоте, так и по тяжести. Ни в одном из случаев они не явились причиной выхода пациента из исследования или изменения дозы. Эти данные также совпадают с существующими представлениями о тианептине и, несомненно, во многом предопределили низкий уровень несоблюдения режима терапии в исследовании.
   Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность и переносимость тианептина (коаксил) в процессе длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства у пациентов с частыми депрессивными фазами, что позволяет рекомендовать препарат для проведения профилактики рецидивов у этого контингента больных.