Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина
   1. Дозозависимая эффективность. Отчетливый дозозависимый эффект венлафаксина был отмечен еще в первых клинических исследованиях препарата. Так, в дозе 75 мг он показал эффективность и переносимость, сравнимую с флуоксетином в дозе 20 мг у амбулаторных больных с депрессией [21]. В то же время при повышении доз до 150 мг и выше венлафаксин статистически превосходил стандартные дозы флуоксетина, флувоксамина и на уровне тенденций имипрамина [23]. Такая градуированная эффективность препарата, отличавшаяся от СИОЗС, объяснялась его дозозависимой фармакологией. При этом вслед за расширением фармакологических "мишеней" действия венлафаксина наблюдалось повышение его клинической эффективности.
   2. Высокая частота достижения респонса/ремиссии. В одном из плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что не все пункты шкалы НАМD-17 однозначно свидетельствуют о наступлении ремиссии [15]. Так, при оценке сравнительной эффективности венлафаксина и плацебо показано, что только 2 пункта шкалы HAMD являются достаточно сенситивными в этом отношении. Это пункт 1 - депрессивное настроение и пункт 10 - психическая тревога. Важность этого нового критерия для оценки ремиссии и респонса была подтверждена при проведении метаанализа восьми плацебо-контролируемых исследований у 2027 больных с большим депрессивным расстройством, принимающих венлафаксин, СИОЗС и плацебо [22]. По всем изучаемым критериям (уровень респонса, ремиссии, скорость наступления начального ответа) венлафаксин превосходил как плацебо, так и СИОЗС.
   Получены доказательства повышения частоты достижения респонса при увеличении дозировок препарата: венлафаксин в дозе более 150 мг статистически достоверно или на уровне тенденции превосходил референтные препараты в стандартных дозах (флуоксетин, флувоксамин и даже имипрамин) [11, 23-25]. Так, в одном из этих исследований увеличение за 2 нед дозы венлафаксина до 150 мг/сут приводило в конце 3-й недели терапии к статистически достоверному превышению уровня респонса над флуоксетином в дозе 20 мг/сут [19]. У стационарных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг/сут на 6-й неделе терапии значительно превосходил по уровню ремиссии/респонса (оценка по HAM-D и MADRAS) флуоксетин в дозе 40 мг/сут [26].
   3. Скорость начала действия венлафаксина. Современные требования к оценке действия антидепрессанта включают (кроме идентификации уровня ремиссии и респонса) необходимость характеристики временных параметров наступления терапевтического эффекта. В связи с этим выделяют 3 основных параметра: 1. Время начала ответа - точка времени, в которой отмечаются статистически значимые различия с фоновыми показателями. 2. Время ответа - точка времени, в которой уровень ответа достигает 50% редукции и более по НАМD. 3. Время достижения ремиссии - точка времени, когда уровень ответа достигает 7 баллов и менее (НАМD) и 12 баллов и менее (МАDRS).
   Тенденция к появлению более раннего клинического ответа (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина отмечена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [9, 27, 28]. Дизайн этих исследований был направлен на интенсификацию времени наступления статистически достоверного первичного ответа при быстром повышении доз венлафаксина (за 5 дней до 375 мг) в сравнении с повышающимися дозами имипрамина (за 5 дней до 200 мг) при терапии 167 госпитализированных больных с тяжелой меланхолической депрессией. Результаты этих исследований (оцениваемых по шкале НАМ-D) показали, что время наступления статистически достоверного первичного респонса у больных, принимающих венлафаксин, в среднем составляет 14 дней, тогда как при лечении имипрамином - 21 день. В другом исследовании, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг - группа 1; 150- 225 мг - группа 2; 300-375 мг - группа 3). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 нед терапии, тогда как в 3-й группе пациентов, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный респонс отмечен уже на 1-й неделе лечения [10]. В одном исследовании у амбулаторных больных с депрессией время начала действия венлафаксина определено как 4-й день терапии [29].
   Анализ проведенных исследований позволил предположить, что редукция не всех пунктов оценочных шкал свидетельствует о быстроте наступления антидепрессивного эффекта. Так, редукция инсомнии в первые дни терапии антидепрессантами (амитриптилин и т.п.) хотя иногда и приводит к существенному снижению психометрических показателей, вряд ли отражает раннее начало их специфического действия. Для верификации скорости начала действия антидепрессанта предлагается рассматривать фактор меланхолии, включающий: депрессивное настроение, чувство вины, снижение работоспособности и активности, ретардацию, психическую тревогу, общие соматические симптомы [30]. J.Davidson и соавт. [31] провели сравнительный анализ редукции симптомов при терапии флуоксетином и венлафаксином больных с депрессивными расстройствами. Процент больных, достигших в конце первых 7 дней терапии пункта 0 или улучшения на 2 пункта по HAMD, показал преимущество венлафаксина по сравнению с флуоксетином при оценке фактора меланхолии Beck, достигающее статистической достоверности по двум пунктам - чувство вины и психическая тревога.
   Несоответствие между временем синаптической ингибиции НА-, 5-НТ- и ДА-антидепрессантами (несколько часов) и временем наступления антидепрессивного эффекта (несколько недель) позволило предположить, что изменение моноаминергической нейротрансмиссии вызывает градуированные адаптивные процессы, результатом которых является изменение рецепторной сенситивности, лежащее в основе клинического респонса. Таким образом, отсроченное появление специфического тимоаналептического эффекта стало интегральным фактором одной из теорий механизма действия антидепрессантов. Уже в 1975 г. было установлено, что десенситизация и снижение реактивности b-адренергических рецепторов после введения антидепрессантов коррелируют с началом тимоаналептического специфического действия [32]. Однако в отличие от всех других антидепрессантов, которые вызывают этот эффект только после повторного применения, венлафаксин снижает реактивность b-адренергических рецепторов незамедлительно (т.е. после однократного введения) [33]. Такая необычная пропорция венлафаксина позволяет на современном уровне знаний объяснить более быстрое начало его антидепрессивного эффекта [34]. Последующие клинические исследования подтвердили это предположение, подчеркнув при этом важную особенность - быстрое начало действия венлафаксина особенно отчетливо наблюдается в тех случаях, когда препарат назначают в высоких дозах [23, 35].
   Быстрота наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином связана с рядом важных для клинической практики последствий: снижением суицидального риска, уменьшением вероятности отказов от терапии, снижением риска госпитализации у амбулаторных пациентов и, в конце концов, стоимости лечения. Более того, в настоящее время обсуждается вопрос об обусловленности качества и стойкости ремиссии быстротой наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином.   

Особые области применения венлафаксина - доказанная эффективность
   Венлафаксин показал высокую эффективность при замене комбинированных стратегий лечения меланхолической, резистентной и тревожной депрессии.
   У госпитальных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг превосходил флуоксетин в дозе 40 мг (по НАМD и MADRS) [36]. При терапии тяжелой депрессии вновь подтвердилось более раннее наступление терапевтического эффекта препарата при быстрой (агрессивной) экскалации его доз до высоких (за 5 дней до 375 мг) по сравнению с имипрамином (за 5 дней до 200 мг) [19]. В некоторых работах показано, что венлафаксин является эффективным антидепрессантом при лечении депрессии с бредом. Так, в двойном слепом исследовании терапии венлафаксином и флувоксамином в дозах 300 мг/сут большой депрессии с психотическими чертами у 28 стационарных больных показано, что 7 из 12 человек, принимавших венлафаксин, достигли к концу терапии уровня ремиссии (Ј8 баллов по НАМD), что превосходило результативность препарата сравнения.
   Венлафаксин играет важную роль в терапии резистентной депрессии. Так, 70 больных, депрессия у которых была расценена как резистентная после неудачной терапии тремя различными антидепрессантами двух различных классов или после ЭСТ, принимали венлафаксин в дозе 150-375 мг/сут. У 1/3 этих больных после 12 дней терапии наблюдали полную или частичную эффективность, а у половины пациентов, достигших полной эффективности, сохранялась ремиссия в течение 3 мес [37]. Метаанализ исследований использования венлафаксина при пяти стадиях резистентной депрессии [38] показал, что даже в случае применения препарата после неэффективного использования всех других антидепрессантов и их комбинаций, а также ЭСТ, у 13% больных наблюдаются положительные терапевтические результаты.
   Высокая эффективность венлафаксина при депрессии, коморбидной тревожным расстройствам, установленная во многих исследованиях [39-41], опровергла представления некоторых авторов о том, что повышение норадренергической нейротрансмиссии сопровождается анксиогенным действием. Из полученных в этих работах данных следует несколько выводов: венлафаксин превосходит плацебо и СИОЗС в редукции тревоги у депрессивных больных на протяжении всего курса лечения - анксиолитический эффект венлафаксина проявляется уже на первой неделе терапии; действие венлафаксина на психический компонент тревоги превосходит его влияние на соматический компонент; как и при терапии депрессии, эффективность анксиолитической терапии венлафаксином повышается при увеличении его дозировок до 200 мг/сут.   

Переносимость и безопасность венлафаксина
   Метаанализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина, частота которых превышает 10%, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сомноленция, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [42]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6% случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50% уже после 1-й недели терапии и далее - в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.
   Вместе с тем отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [43]. К таким же дозозависимым нежелательным явлениям при применении венлафаксина относят повышение диастолического артериального давления (АД). Метаанализ большой когорты пациентов, получающих венлафаксин, выявил повышение в среднем на 2 мм рт. ст. диастолического АД в покое, что сравнимо с эффектом плацебо [44]. В то же время в дозе выше 200 мг у 5% больных отмечено клинически значимое повышение диастолического АД. Следует особо отметить, что наличие гипертензии не являлось предиктором развития этого нежелательного эффекта [45].
   Применение венлафаксина отличается высокой безопасностью. В сравнении с ТЦА у препарата отсутствует кардиотоксический эффект, в том числе прямое влияние на сердечную проводимость, что делает безопасным его назначение больным с риском развития сердечной аритмии [11]. Венлафаксин в отличие от ТЦА не повышает судорожную готовность, а риск появления судорог в течение его применения сравним с СИОЗС. Улучшение показателей внимания, памяти, уровня бодрствования и некоторых показателей психофизиологических тестов дают основание предположить особую роль венлафаксина в нормализации когнитивного функционирования, связанного с депрессией [46]. Венлафаксин безопасен и хорошо переносится больными пожилого возраста, для которых отсутствуют рекомендации в уменьшении назначаемых доз препарата. Он может назначаться больным с почечной патологией, не сопровождающейся значительным снижением уровня клиренса креатинина. Венлафаксин имеет низкий (аналогичный СИОЗС) токсический потенциал. Применение мегадоз препарата ни в одном случае не приводило к летальному исходу: наиболее частым последствием таких эксцессов являлась выраженная сомноленция [47].
   В результате анализа рандомизационных и обсервационных исследований сформулированы ограничения, связанные с применением венлафаксина, которые не являются специфичными, а сопровождают назначение любого антидепрессанта. К ним относятся: нежелательность назначения препарата совместно с ИМАО и в пределах 14 дней после их отмены; в случае прекращения терапии рекомендуется градуированное снижение дозировок в течение нескольких дней; требуется снижение дозировок при почечной патологии в случае значений креатининового клиренса менее 30 мл/мин; необходимо снижение дозировок в случае печеночной патологии средней и тяжелой степени; не рекомендуется при беременности и лактации (в связи с недостаточностью данных о безопасности).

Новый антидепрессант - новые возможности терапии
   Анализ литературы, посвященной применению любого нового лекарственного средства, с опреденной вероятностью позволяет определить место такого препарата в ряду других, уже существующих на фармацевтическом рынке. В этом отношении венлафаксин, характеризуясь некоторыми существенными особенностями, представленными в настоящем обзоре, может рассматриваться как альтернатива ТЦА и СИОЗС при терапии депрессивных состояний (табл. 2) или как замена комбинированных стратегий малокурабельных аффективных расстройств (антидепрессант + нейролептик, антидепрессант + анксиолитик).   

Широкое применение венлафаксина в мире -перспективы использования в России
   Для того чтобы оценить перспективы применения венлафаксина в нашей стране, достаточно только перечислить те области, в которых этот препарат в мире уже зарекомендовал себя как высокоэффективный: генерализованное тревожное расстройство [48]; паническое расстройство; ОКР [49]; социальная фобия; посттравматическое стрессовое расстройство [50]; депрессивные расстройства у детей и подростков [51]; головная боль напряжения и мигрень [52]; кокаиновая наркомания, коморбидная с депрессивными расстройствами [53]; трихотилломания; расстройства дефицита внимания; хроническая боль [54]; фибромиалгия. Обширный обзор, посвященный использованию венлафаксина при недепрессивных расстройствах, приводится в журнале "Depression and Anxiety" Ninan Ph. [55].
   В настоящий период появлению на отечественном фармацевтическом рынке нового зарубежного психотропного препарата редко предшествуют столь долгое ожидание и надежды, как появлению венлафаксина. Во всем мире этот препарат уже зарекомендовал себя как высокоэффективный. Возможность широкого применения велаксина (венлафаксина) в России позволит приобрести большому числу практических психиатров так необходимый терапевтический опыт, а психиатрам, занимающимся исследовательской работой, пополнить имеющиеся данные об эффективности и переносимости этого препарата.