Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

   Следует также иметь в виду, что на практике воспроизведенные ЛС принимают больные разного возраста, пола, массы тела, страдающие не только психической, но и коморбидной (сопутствующей) соматической патологией, которые принимают психотропные и соматотропные средства, причем длительное время. Очевидно, что в этой ситуации фармакокинетические свойства брендовых и генерических ЛС в силу существования между ними, хотя и небольших, химических различий, могут существенно разойтись ^{Известно, например, что на абсорбцию ЛС может повлиять даже положение тела больного. Так, препараты надолго задерживаются в пищеводе при их приеме лежа, особенно если они запиваются небольшим количеством жидкости. В результате в портальную систему, а затем и в системное кровообращение поступает лишь часть лекарства, принятого внутрь (например, для галоперидола эта доля составляет 60% [43]).}. Так, определенное значение приобретает патология желудочно-кишечного тракта. Дело в том, что при приеме психотропного средства внутрь обычно включается механизм так называемой кишечно-печеночной циркуляции ЛС. Реализация этого механизма связана с тем, что ЛС, попадая в печень, образует конъюгаты (химические соединения, например, с глюкуроновой кислотой, образующиеся в процессе метаболизма медикаментозного средства) и в таком виде выводится с желчью в просвет кишечника. Являясь ионизированным соединением, этот конъюгат в кишечнике подвергается разрушающему действию ферментов и бактерий. При этом происходит высвобождение препарата. Затем ЛС вновь всасывается (реабсорбируется) слизистой оболочкой и опять попадает в печень, после чего описанный цикл повторяется. Считается, что рассмотренный достаточно сложный механизм у больных с патологией желудочно-кишечного тракта легко нарушается. Причем в этой ситуации даже незначительные различия в химическом составе брендового и генерического препарата могут привести к нарушению их биоэквивалентности [36, 40, 45]. В частности, можно представить ситуацию, когда инертные с виду составы (например, наполнители), используемые в генериках, при назначении в одной единственной дозе, не повлиявшие на поглощение, распределение и метаболизм препаратов, могут при длительном применении сказаться на функциональном состоянии желудочно-кишечного тракта, печени, почек таким образом, что фармакокинетическая эквивалентность препаратов существенно нарушается [14, 18].
   С наличием сопутствующей соматической патологии связана и другая проблема, значительно затрудняющая клиническое использование результатов теста биоэквивалентности. В отличие от здоровых испытуемых больные с психическими расстройствами зачастую вынуждены принимать различные соматотропные ЛС, в частности усиливающие или ослабляющие перистальтику, влияющие на разрушение медикаментозного средства в кишечнике. Вместе с тем такие ЛС могут существенным образом сказаться на распределении психотропных препаратов. Причем нельзя исключить того, что это влияние в силу существующих (хотя и минимальных) отличий химического состава брендового и генерического ЛС может оказаться неоднозначным. Соответственно, возникают условия для нарушения биоэквивалентности этих препаратов [42, 45].
   Однако не являются ли рассмотренные возражения лишь теоретическими соображениями? В соответствующих публикациях содержится достаточно много сведений о результатах перепроверки биоэквивалентности различных препаратов. Эти данные свидетельствуют о том, что значительная доля генериков не выдерживает такого тестирования. Так, проведенный в Великобритании в 1995-1996 гг. анализ 2427 воспроизведенных ЛС обнаружил 228 существенных различий [22]. Причем в 84 случаях пришлось провести качественное улучшение препаратов. Еще более показательные данные представлены в США. Ведущее ведомство этой страны, контролирующее качество пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration), признало, что до 20% имеющихся там брендовых и генерических ЛС не являются биоэквивалентными и, соответственно, не могут подменять друг друга [39].
   Среди психотропных препаратов наибольшие расхождения по биоэквивалентности отмечены у некоторых антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков и противоэпилептических средств. В частности, в литературе представлены результаты сравнения брендового и генерического клозапина (клозарил, компания "Novartis Pharmaceuticals" и клозапин, компания "Zenith Goldline Pharmaceuticals") [30]. В ходе исследования было установлено, что расхождение между указанными антипсихотиками по фармакокинетическим параметрам наблюдается у 40% пациентов, страдающих шизофренией. Установлены существенные различия в биоэквивалентности между брендовыми препаратами амитриптилина гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, дезипрамина гидрохлорида, тримипрамина малеата [36] и их генериками.
   Проведено более 100 исследований, посвященных биоэквивалентности различных генериков фенитоина [35]. Например, D.Rosenbaum и соавт. [41] сообщают, что концентрация воспроизведенного препарата ниже соответствующего показателя его бренда на 31%. Аналогичные значительные отличия обнаруживаются и между различными генериками фенитоина [27]. Обнаружены существенные расхождения в биоэквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты [15].
   Завершая обсуждение исследований, посвященных изучению биоэквивалентности, следует обратить внимание на то, что все они выполнены за рубежом. Такое положение в немалой степени связано с тем, что рассматриваемая проблема в России, очевидно, не входит в число приоритетных [4]. При этом фармацевтические компании, создающие психотропные генерики, вовсе не стремятся к опубликованию результатов исследования биоэквивалентности в доступной для врачей литературе. Даже, напротив, нередко утверждается, что вполне достаточно отправить подробную документацию в соответствующие компетентные органы [4]. Вместе с тем совершенно очевидно, что подобная ситуация лишь усугубляет опасения практикующих врачей относительно качества генериков.
   Еще более остро стоит проблема освещения в литературе соответствия брендовых и генерических ЛС в плане двух оставшихся компонентов эквивалентности (фармацевтическая и терапевтическая). Дело в том, что в доступной литературе чрезвычайно редки какие-либо исследования. Относительно фармацевтической эквивалентности упоминается лишь о том, что хотя сам генерик может производиться при соблюдении всех международных стандартов, активные лекарственные субстанции, необходимые для его создания, в целях минимизации расходов нередко закупаются в странах, мало доступных для действенного контроля (Китай, Индия, Вьетнам и т.д.) [1]. При этом качество этих субстанций в силу использованных несовершенных методов синтеза зачастую оказывается невысоким (примеси, продукты деградации и т.д.).
   Подчеркивается также, что производство генериков зависит и от свойств вспомогательных веществ (наполнители), которые также могут производиться с определенными нарушениями [1]. Между тем любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки ЛС может существенно изменить его качество, биодоступность, привести к токсическим, аллергическим или иным неблагоприятным явлениям. Приведем лишь один из таких примеров. Так, в Великобритании достаточно часто при лечении пожилых пациентов используют различные ЛС, выпускающиеся в форме сиропов и жевательных таблеток. Вместе с тем проведенное сравнительно недавно исследование показало, что в отличие от брендовых препаратов их генерики, как правило, содержат кислотогенный сахар, который может неблагоприятно сказаться на и без того неблагополучном состоянии зубов больного [13].
   Другая обсуждаемая в литературе проблема связана с тем, что зачастую за фармацевтически эквивалентный генерик принимает ЛС, в действительности являющее собой фармацевтическую альтернативу оригинальному препарату. Однако если первые из указанных средств (как уже упоминалось выше) должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь ту же самую форму дозирования, способ назначения, быть идентичны по своей силе, концентрации, чистоте, качеству, вторые содержат лишь одну и ту же активную половину, тогда как другая представлена разными солями, эфирами или их комбинациями [25]. Соответственно, между фармацевтически альтернативными ЛС могут обнаруживаться очень значительные различия. Приведем лишь два из таких известных примеров. За рубежом описана попытка замены брендового пароксетина гидрохлорида (паксил) на его фармацевтическую альтернативу - пароксетина месилат [15]. Было показано, что последний препарат существенно уступает первому по эффективности и переносимости.
   В фундаментальном справочнике "Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России" [7] содержится характеристика различных солей лития: лития карбоната (микалит, седалит) и лития оксибата (лития оксибутират). Различия между рассматриваемыми лекарственными средствами носят принципиальный характер (табл. 2).
   Очевидно, что вводимый парентерально литий оксибат, который обладает дополнительным транквилизирующим эффектом, будет более эффективен при лечении маниакальных состояний. Во всяком случае терапевтическая концентрация этого препарата в плазме крови при лечении этого расстройства может быть существенно ниже, чем у лития карбоната (0,4-0,8 ммоль/л против 0,8-1,2 ммоль/л). Более того, в силу этой особенности литий оксибат будет давать менее выраженные побочные эффекты, в сравнении с его фармацевтической альтернативой. Вместе с тем литий карбонат, назначающийся перорально, обладает более широким спектром показаний, которые охватывают не только острые психопатологические расстройства (маниакальные состояния, агрессивное или аутоагрессивное поведение), но и психосоматические нарушения (синдром предменструального напряжения, мигрень), сексуальные нарушения и даже некоторые формы лекарственной зависимости.
   Переходя теперь к немногочисленным публикациям о терапевтическом компоненте эквивалентности, следует отметить, что некоторые из них имеют сравнительно ограниченную информационную ценность, поскольку представляют собой сообщения об отдельных случаях (case report). В то же время другие отражают исследования, выполненные с учетом требований доказательной медицины (использование рандомизации, групп сравнения, шкал для оценки тяжести психических расстройств и т.д.). Как бы то ни было, во всех рассматриваемых публикациях гораздо чаще сообщается о несоответствиях между оригинальными и воспроизведенными ЛС по их эффективности и переносимости, чем об их сходстве ^{Эти различия вполне понятны в свете представленных выше данных, касающихся различий между брендовыми и генерическими ЛС по фармацевтической и биоэквивалентности.}. Так, в исследовании R.Mofsen, J.Baiter [38] описывается 7 неудачных случаев перевода больных американского аналога психоневрологического интерната (long-term residential care facility) со стабильным психическим состоянием с брендового антипсихотика клозапина (клозарил) на его генерик. Подчеркивается, что указанное изменение терапии было неожиданно произведено аптекой и ни врачи, ни медицинский персонал учреждения не знали об этом. Соответственно, для них полной неожиданностью оказалось возобновление у пациентов психотических расстройств, выраженность которых в 5 из 7 случаев была такова, что потребовала неотложных мер по переводу больных в психиатрический стационар. Приводится аналогичное наблюдение неудачного перевода с брендового пароксетина (паксил) на его генерик [15].
   Значительные (и вполне понятные с учетом представленных выше данных о биоэквивалентности препаратов) затруднения возникают при переходе с брендовых противоэпилептических на генерические ЛС. Так, в недавно проведенном опросе неврологов (всего 301 опрошенный), работающих в США, установлено, что при этом изменении терапии 67,8% из них наблюдали возобновление судорожных припадков, 56% отметили усиление побочных эффектов [47]. Причем в течение года, предшествующего исследованию, 6,2% из числа опрошенных отметили указанные явления у 1 больного, 47,3% - у 2-4, 28,1% - у 5 и более.
   Лучше всего рассмотренные неблагоприятные последствия перехода с брендовых на генерические ЛС изучены на модели давно использующихся в клинической практике вальпроата, фенитоина и карбамазепина. Однако уже описаны 11 наблюдений, в которых после замены ламиктала (брендовый ламотриджин) на его генерики, контроль над эпилептическими припадками был утрачен [29]. В результате этих исследований в ряде стран (например, Норвегия) приняты решения, ограничивающие перевод с брендовых на противоэпилептические препараты, а в некоторых (например, Германия) эта процедура вообще не рекомендуется.
   Что касается рандомизированных и контролируемых исследований, то сообщается о результатах работы, посвященной переводу больных шизофренией, шизоаффективным, биполярным расстройством с психотическими симптомами, атипичным психозом с расстройством настроения со все того же брендового антипсихотика клозапина (клозарил) на его генерик [28]. Предварительно все пациенты, состояние которых стабилизировалось на фоне приема клозарила, были случайным образом поделены на две группы А и В (24 и 21 наблюдение соответственно). В дальнейшем больные первой из них переводились на генерик (средняя доза 630 мг/сут). Пациенты из группы В продолжали получать клозарил (средняя доза 610 мг в сутки). Через 8 нед препараты меняли местами. Клозарил получали больные группы А, генерик - больные группы В. Еще через 8 нед тем, кто принимал воспроизведенный препарат, вернули клозарил. Результаты указанных переводов оценивали клинически (доля больных с возобновлением психотических расстройств или их обострением), а также по шкалам общего клинического впечатления - улучшение (CGI-I), краткой психиатрической оценочной (BPRS), депрессивного опросника Бека (BDI). В ходе исследования установлено, что возобновление психоза при переводе с брендового препарата на генерик наблюдали у 5 больных (11% от всех случаев такого перевода). Еще у 11 больных на фоне изменения терапии отмечено кратковременное обострение психотических расстройств. Причем в 9 наблюдениях это обострение возникло после перевода с брендового препарата на генерик (16,3% от всех случаев такого перевода), а в 2 - при прямо противоположном изменении терапии. Что же касается результатов оценки по шкалам, то по первым двум из них (CGI-I, BPRS) отмечены различия в пользу оригинального ЛС, а по последней (BDI) преимущество осталось за воспроизведенным медикаментозным средством. Наконец, в ряде контролируемых исследований показано, что при переходе с брендового карбамазепина на его генерик наблюдается внезапное возобновление судорожных припадков [15].
   Если теперь обратиться к единичным публикациям, в которых сообщается о терапевтической эквивалентности психотропных ЛС, то в первую очередь можно отметить исследование южноафриканских авторов ^{Из отделения психиатрии университета Оранжевого свободного государства в Блумфонтейне.}, которое было выполнено двойным слепым методом, с использованием способа рандомизации выборок [44]. В этой работе изучали две параллельные группы амбулаторных больных хронической шизофренией, получавшие брендовый флуфеназин деканоат. Первую из них переводили на его генерик, вторую оставляли на оригинальном ЛС. Через 12 нед в обеих группах отсутствовала какая-либо значимая динамика в состоянии (шкала оценки позитивного и негативного синдрома - PANSS). Равным образом отсутствовали различия и между группами.
   Завершая анализ терапевтического аспекта эквивалентности ЛС, следует указать, что автору настоящего обзора удалось (хотя бы отчасти) восполнить дефицит публикаций на эту тему. В частности, от некоторых фармацевтических фирм были напрямую получены данные исследований, в которых продемонстрировано сходство брендовых и генерических препаратов. В качестве примера приведем результаты одного из них. Так, еще в конце 90-х годов проведено сравнительное открытое многоцентровое рандомизированное перекрестное исследование эффективности и переносимости эглонила (брендовый сульпирид) и его генерика просульпина у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством (Протокол №PROSU/96.04/CZ). При этом установлено соответствие между препаратами по антипсихотическому действию, использованным средним суточным дозам и переносимости, включая профиль побочных эффектов.
   Следует, однако, иметь в виду, что последний метод получения данных вряд ли доступен практикующим врачам и, соответственно, не может пойти на пользу даже "добросовестным" генерикам. Иными словами, вплоть до настоящего времени в литературе сохраняется весьма опасный для воспроизведенных препаратов дефицит публикаций об их фармацевтической и терапевтической биоэквивалентности. Соответственно, для практикующего врача, который хочет разобраться в рассматриваемой проблеме, остается единственная возможность - самостоятельно сопоставить информацию о брендовых и генерических психотропных средствах, которая содержится в широко известных справочниках или журналах.
   Однако и здесь вместо данных о соответствии оригинального и воспроизведенного ЛС обнаруживаются сведения о существенных расхождениях их основополагающих свойств. Так, справочник "Видаль" [12], страницы которого представлены и в интернете (www.vidal.ru), содержит упоминания о довольно большом числе существенных различий между брендовым и генерическим пароксетином (паксил и рексетин соответственно), распространяющихся на их период полувыведения, эффективность, режим дозирования, переносимость, а также стабильность препаратов (табл. 3).
   Если эти различия суммировать, то у любого непредвзятого читателя может сложиться впечатление (усугубляемое отсутствием прямых данных о клиническом сравнении этих ЛС) не об эквивалентности рассматриваемых антидепрессантов, а об их различии. Так, рексетин отличает (в сравнении с оригинальным препаратом) большая вариабельность фармакокинетических показателей (период полувыведения), меньшая эффективность (среди показаний отсутствует наиболее тяжелое из тревожных расстройств - генерализованная тревога), иные побочные эффекты (эпилептиформные припадки, повышение внутричерепного давления), возможно худшая переносимость у пожилых больных (более низкая начальная доза), а также нестабильность при хранении (меньший срок годности).
   Если теперь обратиться к журнальным публикациям, то можно убедиться, что и они не могут помочь практикующему врачу в сопоставлении свойств оригинального и воспроизведенного ЛС. Обратимся, например, к доступной в интернете подшивке такого общеизвестного и популярного журнала, как "Психиатрия и психофармакотерапия" (http://www.consilium-medicum.com) за 2004-2005 гг. За этот период времени на страницах этого издания помещены результаты двух клинических исследований, использующих паксил [5, 8], и двух - рексетин [9, 11]. Обращает на себя внимание, что все публикации, посвященные паксилу, фокусируются вокруг традиционных показаний пароксетина (аффективные расстройства, проявляющиеся депрессивными состояниями, паническое расстройство с агорафобией, генерализованное тревожное расстройство). Совершенно иное положение у генериков ЛС. В рассматриваемых публикациях оценивается эффективность антидепрессанта при лечении психопатологических состояний, выходящих за пределы традиционных показаний пароксетина (простые фобии, а также органическое эмоционально лабильное - астеническое - расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга). Естественно, что у любого непредвзятого читателя может сложиться впечатление, что генерик просто "уклоняется" от сравнения с брендовым ЛС по терапевтической активности.
   Переходя теперь к клиническим факторам, препятствующим более широкому использованию воспроизведенных ЛС, необходимо обратить внимание на существенные ограничения показаний как для назначения генериков, так и для перехода на них с оригинальных препаратов у ряда пациентов, обнаруживающих тревожно-ипохондрические и аффективные (депрессивные) расстройства. При этом среди последних наибольшее значение приобретает ипохондрическая фиксация пациентов на проблеме переносимости психотропных препаратов. Это явление, сопровождающееся страхом и тревожными опасениями по поводу возможных побочных эффектов, манифестации поведенческой токсичности, препятствующей социальной реабилитации, серьезных нарушений функций внутренних органов, может ассоциироваться с настороженным отношением больного, прежде всего к новым (а следовательно, малоизвестным) воспроизведенным ЛС. Соответственно, в случае назначения таких генериков велика опасность формирования низкой приверженности лечению, вплоть до отказа от продолжения психофармакотерапии.
   Во многом сходные затруднения возникают и у больных с симптомами ригидной ипохондрии, которая нередко сопутствует различным тревожным состояниям (паническое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство). При этом расстройстве первоначально пациенты неукоснительно, не допуская малейших отклонений, выполняют все медицинские назначения и рекомендации. Однако в дальнейшем на первый план выходит сопряженная с повышенной заботой о здоровье система "щадящих" мероприятий (избегающее поведение, особый режим питания, включающий специальные диеты и прием витаминов и т.д.), которые распространяются и на прием психотропных препаратов. Так, у пациентов постепенно формируется "тропизм" к какому-либо одному определенному ЛС. Всякие попытки его замены вызывают возражение со стороны больного и по существу не оправданы. Соответственно, в этом случае не показана и замена оригинального ЛС на его генерик.
   Переходя теперь к депрессивным состояниям, укажем, что они, как правило, обнаруживают тенденцию к рецидивированию. В силу этого современные рекомендации предусматривают наряду с купирующей осуществлять и поддерживающую терапию. Причем последняя должна осуществляться тем же антидепрессантом, которым депрессия была излечена. На практике, однако, нередко наблюдается ситуация, когда купирующая терапия, осуществляемая чаще всего в стационаре, проводится оригинальным антидепрессантом. В дальнейшем буквально перед выпиской этот препарат в силу "экономических" соображений нередко заменяется на его генерик. Вместе с тем в свете представленных выше данных очевидно, что рассматриваемая замена возможна лишь при наличии уверенности в фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного ЛС. В противном случае (например, при замене на фармацевтически альтернативный препарат) возможно значительное снижение эффективности поддерживающей терапии, повышающее опасность рецидива.
   Наконец, существуют и фармакоэкономические факторы, препятствующие широкому распространению генериков. Действительно, вопреки расхожим утверждениям о том, что воспроизведенные ЛС снижают прямые затраты на лечение, содействуют развитию конкурентной борьбы и снижению цен на препараты-бренды и даже являются одним из способов внедрения экономически эффективных медицинских технологий в клиническую практику, некоторые современные исследования свидетельствуют об обратном.
   Показано, что появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных ЛС далеко не ведет к снижению прямых затрат здравоохранения [20]. Так, в недавно проведенном канадском исследовании рассчитано, что 11% разница в уровне рецидивов, наблюдающаяся при лечении больных воспроизведенным и оригинальным клозапином ^{См. выше.}, полностью сводит на нет преимущество генерика в цене [31]. Аналогичные данные получены и для противоэпилептических препаратов [24]. Сообщается о том, что если при расчете стоимости лечения учитывать затраты на визиты к врачу и фармацевту, дополнительные лабораторные обследования, то даже такие дешевые антидепрессанты, как генерические трициклические, по рассматриваемому параметру становятся вполне сопоставимы с брендовыми СИОЗС.
   Не случайно в ряде публикаций указывается, что фармакоэкономические преимущества генериков становятся очевидны лишь при особых условиях: отсутствии препаратов-конкурентов [32], осуществлении демпинговой ценовой политики [21], наличии специальных договоров (контрактов) между врачами и их руководством о преимущественной выписке этих препаратов [33], а также мер, поощряющих фармацевтов самостоятельно заменять назначенные брендовые ЛС на воспроизведенные [34].
   Подводя итоги анализу обстоятельств, препятствующих широкому использованию генериков, следует указать, что их более частому использованию в клинической практике мешают не столько (или не только) субъективные факторы, сколько отсутствие доступных практикующим врачам прямых и ясных указаний на их фармацевтическую, фармакокинетическую и в первую очередь терпевтическую эквивалентность препаратам-брендам. В ряде случаев назначение воспроизведенных ЛС может быть ограничено в связи с наблюдающимися у больных психопатологическими расстройствами. Наконец, само существование фармакоэкономических преимуществ генериков нуждается в уточнении.