Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006
Легкие когнитивные нарушения сосудистого генеза (часть I) №02 2006
С возрастом наблюдается рост заболеваемости сосудистой деменцией, как и болезнью Альцгеймера, причем в России и Японии это заболевание встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера. В странах Западной Европы и Северной Америки распространенность болезни Альцгеймера составляет 2,6%, сосудистой деменции – 1,5%, в Азии, особенно в Японии, соотношение носит обратный характер – 1 и 2,2% соответственно [8]. В нашей стране частота сосудистой деменции среди лиц старше 60 лет достигает 5,4% [9]. В год сосудистая деменция выявляется в 6–12 случаях на 1000 населения старше 70 лет [10, 11].
Продолжительность жизни пациентов с сосудистой деменцией после постановки диагноза составляет около 5 лет (при болезни Альцгеймера – около 6 лет)(см. рисунок) [10, 12]. Непосредственной причиной летального исхода являются пневмонии, инсульт (нередко повторный) или инфаркт миокарда.
Данные о распространенности сосудистой деменции носят приблизительный характер. Цифры, которые приводятся в литературе, получены преимущественно в исследованиях, проведенных в стационарах, куда госпитализируются больные с тяжелой формой заболевания. Таким образом, несмотря на точность диагностики (верификация диагноза в этих случаях нередко проводится на аутопсии, а не только прижизненно с помощью методов нейровизуализации), данные этих исследований не отражают истинной распространенности сосудистой деменции в популяции. Особенно это касается случаев сосудистых расстройств, сопровождающихся легкими и умеренными когнитивными нарушениями.
Прогрессирование когнитивных нарушений с возрастом [35]
Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьирует от минимальных расстройств до деменции и определяется рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных [13–15]. Когнитивные нарушения сосудистого генеза, не достигающие степени деменции, так называемые сосудистые легкие (умеренные) когнитивные нарушения, в последнее время привлекают все большее внимание [2, 5, 13, 16–28]. Подчеркивается значительная распространенность этих нарушений в популяции [29]. Выделение сосудистых легких когнитивных нарушений крайне важно с практической точки зрения, поскольку на этой стадии цереброваскулярной недостаточности могут быть наиболее эффективными терапевтические мероприятия [5, 13, 30, 31].
Концепция легких когнитивных нарушений
Поскольку раннее выявление лиц, у которых в последующем может развиться деменция (вне зависимости от ее причины), является одним из наиболее актуальных направлений исследований в области нейрогериатрии [32, 33], все большее внимание исследователей привлекают легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment) [32–34].
Эта концепция была предложена для обозначения додементных расстройств высших мозговых функций, обусловленных преимущественно болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера в своем развитии проходит ряд этапов, характеризующихся последовательным нарастанием симптоматики, начиная с легких расстройств когнитивных функций (преимущественно в сфере памяти) и заканчивая грубыми нарушениями, достигающими степени деменции. Продолжительность продромальной (доклинической) стадии этого заболевания остается неизвестной, однако не вызывает сомнений, что она составляет годы. Для обозначения продромального периода и предложен термин “легкие когнитивные нарушения”. При этом отсутствует четкая граница как между нормальным старением и легкими когнитивными нарушениями, так и между легкими когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера (ее начальными этапами).
Пациенты с легкими когнитивными нарушениями являются важной группой с теоретических и практических позиций. С теоретической точки зрения изучение этих расстройств позволяет приблизиться к пониманию клинических особенностей наиболее ранних проявлений деменции (в основном болезни Альцгеймера) и важно в контексте “неврологии нормального старения”. С практической точки зрения выявление лиц, имеющих на момент осмотра негрубые когнитивные нарушения, но относящихся к группе риска развития деменции, позволяет использовать те или иные терапевтические программы на самых ранних этапах заболевания. Именно у этой категории больных можно ожидать их большей эффективности. Кроме того, более обоснованной и перспективной представляется эффективность разрабатываемой в настоящее время нейропротективной терапии в случае ее назначения на самых ранних стадиях деменции.
Распространенность легких когнитивных расстройств достигает 10% среди лиц старше 65 лет, из них у 10–15% в течение года возникает развернутая клиническая картина болезни Альцгеймера [36, 37]. Среди пациентов, обращающихся в клиники памяти, больные с легкими когнитивными нарушениями составляют около 40% [38]. По данным популяционного исследования, проведенного в Финляндии, легкие когнитивные нарушения были выявлены у 5,3% лиц в возрасте 60–76 лет, что существенно меньше, чем распространенность связанных с возрастом нарушений памяти (38%) и связанного с возрастом когнитивного снижения (26%) [39]. Авторы отмечают, что легкие когнитивные нарушения чаще встречаются у лиц с низким уровнем образования, а также у более пожилых больных, каких-либо различий по полу отмечено не было. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями в 1,7 раза выше риск летального исхода и в 3,1 раза выше риск возникновения в последующем болезни Альцгеймера, чем у лиц того же возраста без когнитивных нарушений [40].
Существуют различные подходы к определению понятия “легкие когнитивные нарушения”, к оценке клинических и прогностических аспектов этого состояния [36, 41–45]. В большинстве случаев под этим понятием подразумевают случаи, когда у пациента есть когнитивные нарушения, однако они по выраженности и характеру не соответствуют критериям деменции (или болезни Альцгеймера) [43, 46]. Наиболее часто используют критерии, предложенные R.Petersen и соавт. [47], акцентирующие внимание на нарушениях памяти при сохранности других когнитивных функций.
Принципиально важным является то, что такие больные (несмотря на выявляемые при нейропсихологическом тестировании нарушения памяти и других когнитивных функций) не удовлетворяют критериям диагностики возможной болезни Альцгеймера [35, 46]. Подобный подход применяется не во всех исследованиях, посвященных данной проблеме [43].
Позднее эти критерии R.Petersen и соавт. [46] были пересмотрены, в частности, были выделены “легкие когнитивные нарушения – амнестические”, что подразумевало возможность существования и иных, не связанных только с нарушениями памяти, легких когнитивных нарушений [43].
Диагностические критерии легких когнитивных нарушений
- Жалобы на снижение памяти.
- Нормальное общее состояние интеллекта.
- Отсутствие нарушений активности в повседневной жизни.
- Нарушения мнестических функций.
- Отсутствие деменции.
Для диагностики легких когнитивных нарушений желательно подтверждение жалоб больных на снижение памяти информацией, полученной со стороны их близких и родственников. Сама по себе корреляция между жалобами больных на снижение памяти и результатами объективного нейропсихологического тестирования мнестических функций нередко является весьма слабой. Чрезмерная обеспокоенность лиц пожилого возраста мнестическими проблемами скорее свидетельствует о депрессии, чем о дебюте болезни Альцгеймера. При нейропсихологическом тестировании у пациентов могут быть выявлены расстройства и в других сферах, помимо сферы памяти, однако эти нарушения не должны быть сколько-нибудь значительны в клиническом плане. Учитывая недостаточную чувствительность для диагностики легких когнитивных нарушений шкалы краткой оценки психических функций (MMSE), для оценки мнестической сферы используются специальные тесты [37]. При нейропсихологическом тестировании степень нарушения мнестических функций может достигать величины в 1,5 стандартных отклонения от нормативных значений для данной возрастной группы с учетом уровня образования. Однако основой диагностики является клинический подход.
Данные о нейроморфологических изменениях при легких когнитивных нарушениях фрагментарны, однако показано, что примерно у половины больных, имевших при жизни клинические нарушения, соответствующие легким когнитивным нарушениям, выявляются изменения, характерные для болезни Альцгеймера [36]. В основном это нейрофибриллярные клубочки и сенильные бляшки в медиальных отделах височных долей и значительное диффузное отложение амилоида в неокортексе [36].
Следует подчеркнуть, что легкие когнитивные нарушения являются не диагнозом (или четко очерченной нозологической формой), а концепцией, для которой предложены соответствующие диагностические критерии, модифицируемые время от времени [43]. Четкая граница между так называемым нормальным старением и легкими когнитивными нарушениями отсутствует.
Концепция легких (умеренных) когнитивных нарушений (mild cognitive impairment – MCI)
- Возникновение развернутой картины деменции обычно проходит этап, когда имеющиеся у пациента когнитивные нарушения существенно не влияют на его социальные и профессиональные навыки.
- Фактор риска возникновения деменции.
- Считается, что в основе в большинстве случаев лежит болезнь Альцгеймера.
- Более значительные возможности терапии, чем при деменции.
Гетерогенность легких когнитивных нарушений
Среди больных с легкими когнитивными нарушениями можно выделить лиц, у которых весьма велика вероятность неблагоприятного течения патологического процесса с возникновением клинической картины деменции. Прогностически неблагоприятным является исходно низкий уровень выполнения тестов на мнестические функции, наличие аполипопротеина Е e4, повышение в цереброспинальной жидкости уровня фосфорилированного тау-протеина (p-tau 231) и определенные нейровизуализационные изменения [41, 48–51]. В частности, показано, что риск возникновения болезни Альцгеймера выше при более выраженной атрофии гиппокампа и височных долей, по данным МРТ [48, 52], а также при сниженном уровне метаболизма в височно-теменных отделах правого полушария головного мозга, по данным позитронной эмиссионной томографии [51]. У 37,5% пациентов с легкими когнитивными нарушениями при КТ головного мозга выявляются ишемические изменения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга [53]. Характерно для этой категории больных наличие лейкоареоза, по данным МРТ [54], его выраженность коррелирует с возрастом пациентов и наличием артериальной гипертензии [55]. Показано, что наличие и выраженность лейкоареоза являются неблагоприятными прогностическими признаками последующего развития деменции [19, 54], особенно если он сочетается с атрофией мозолистого тела [56] или диффузной церебральной атрофией [19].
Следует с определенной осторожностью трактовать легкие когнитивные нарушения как исключительно раннюю стадию болезни Альцгеймера, поскольку в их основе могут лежать и иные причины, включая депрессию, цереброваскулярные поражения, фронтотемпоральную деменцию [5, 17, 20, 24, 29, 34, 38, 42, 57–62]. Почти у 15% больных с легкими когнитивными нарушениями в анамнезе имеется указание на перенесенный инсульт [63].
Гетерогенность легких когнитивных нарушений
- Лица с нарушениями памяти, обусловленными нормальным старением.
- Болезнь Альцгеймера.
- Цереброваскулярные поражения.
- Депрессия.
- Деменция с тельцами Леви.
- Фронтотемпоральная деменция.
- Первичная прогрессирующая афазия.
Ошибочная гипердиагностика легких когнитивных нарушений, обусловленная недооценкой эмоционально-личностных нарушений, повышенной утомляемостью и низкой мотивацией больных к проведению нейропсихологического исследования, может достигать почти 50%.
В настоящее время часть случаев легких когнитивных нарушений рассматривается как преклиническая стадия сосудистой деменции [63]. Примерно у четверти больных с легкими когнитивными нарушениями, у которых в последующем деменция являлась сосудистой по происхождению [27].
Одним из подтверждений значимости сосудистых расстройств являются результаты эпидемиологических исследований. Так, наличие у пациентов в среднем возрасте гиперхолестеринемии и повышенного артериального (преимущественно систолического) давления существенно повышает риск развития в последующем легких когнитивных нарушений [64]. Имеет значение даже легкая артериальная гипертензия (<160/100 мм рт. ст.) [65], а также сахарный диабет [60]. Однако механизм влияния этих сосудистых факторов риска требует изучения. Предполагается, что гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия либо приводят непосредственно к возникновению сосудистого поражения головного мозга, либо усиливают нейродегенеративные изменения, лежащие в основе болезни Альцгеймера [64]. Следует учитывать и то, что атеросклеротические изменения церебральных сосудов могут сами по себе способствовать отложению амилоида и прогрессированию болезни Альцгеймера при участии нескольких механизмов, включая субклинически протекающую ишемию, дистальные атеротромбоэмболии, развитие оксидантного стресса или нарушение гематоэнцефалического барьера [66, 67].
В последнее время представления о соотношении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции значительно изменились, и сходство между этими двумя состояниями представляется более значительным, чем считалось ранее [68–73]. У 80% больных с диагностированной при жизни сосудистой деменцией на аутопсии помимо сосудистых изменений находят также альцгеймеровские изменения [74]. Примерно в 20% случаев данные аутопсии не подтверждают сосудистый характер процесса, в большинстве этих случаев патоморфологические изменения носят альцгеймеровский характер [74]. При болезни Альцгеймера сосудистые изменения выявляются в 50% случаев [74].
Предполагается, что на практике болезнь Альцгеймера нередко гипердиагностируется, а сосудистая деменция – гиподиагностируется [72]. Заболеваемость и болезнью Альцгеймера, и сосудистой деменцией с возрастом увеличивается, часто сочетается у одного больного, нередко имеет сходные клинические особенности и, вероятно, в значительной мере сходный патогенез [69]. Смешанная деменция составляет 3–5% всех случаев деменции, а еще у 20–40% больных выявляется болезнь Альцгеймера в сочетании с легко выраженными сосудистыми изменениями [76]. Однако в литературе приводятся и другие цифры. Предполагается, что смешанная деменция составляет 20–40% всех случаев деменции [69, 77]. В клинической практике этот вариант деменции нередко не диагностируется [77, 78]. Возможно, что это является наиболее частой причиной деменции [79].
Считается, что “чистые” варианты сосудистой деменции и болезни Альцгеймера встречаются редко, в большинстве случаев деменции у больных пожилого и старческого возраста имеется сочетание сосудистых и альцгеймеровских изменений [74]. Можно предположить, что и начальные стадии деменции (сосудистой или первично-дегенеративной), проявляющиеся легкими когнитивными нарушениями, в патогенетическом отношении имеют смешанный характер.
Еще одним подтверждением гетерогенности легких когнитивных нарушений является то, что не всегда они в последующем прогрессируют с развитием деменции (включая болезнь Альцгеймера) [29, 38, 45, 49, 57, 80]. В ряде случаев длительное (до нескольких лет) наблюдение за больными показывает, что когнитивные нарушения не прогрессируют, а в значительном проценте случаев (до 20–25%) даже могут уменьшиться [29, 38, 43, 81]. По данным A.Drzezga и соавт. [57], в течение 1 года примерно у 1/3 больных с легкими когнитивными нарушениями развилась болезнь Альцгеймера, а состояние остальных 2/3 пациентов оставалось стабильным.
Выделяют несколько типов легких когнитивных нарушений: амнестический, с наличием нарушений в нескольких нейропсихологических сферах, с доминированием в клинической картине немнестических когнитивных расстройств. Кроме того, легкие когнитивные нарушения могут сопровождаться экстрапирамидными расстройствами или депрессией или протекать без этой симптоматики [29].
Некоторые варианты легких когнитивных нарушений [60]
В зависимости от характера когнитивных нарушений:
- амнестический;
- с доминированием в клинической картине немнестических когнитивных расстройств;
- с нарушением в нескольких сферах высших мозговых функций.
В зависимости от этиологии:
- легкие когнитивные нарушения, обусловленные болезнью Альцгеймера;
- сосудистые легкие когнитивные нарушения;
- другие причины (болезнь диффузных телец Леви, фронтотемпоральная деменция, нормотензивная гидроцефалия, дефицитарные состояния, хроническая почечная недостаточность и др.).
В зависимости от имеющихся клинических нарушений:
- без неврологических нарушений;
- с клиническими проявлениями паркинсонизма или депрессии.
В зависимости от нейровизуализационных изменений:
- без атрофии гиппокампа;
- с наличием атрофии гиппокампа.
Этиологическая диагностика деменции на стадии легких когнитивных нарушений представляет собой крайне сложную задачу [29]. Предполагается, что легкие когнитивные нарушения, протекающие с дисфункцией в нескольких сферах высших мозговых функций, в дальнейшем прогрессируют в сосудистую деменцию (или в болезнь диффузных телец Леви, или фронтотемпоральную деменции [29]), а протекающие с преимущественным нарушением памяти (амнестический вариант легких когнитивных нарушений) – в болезнь Альцгеймера [24, 46, 82]. При доминировании в клинической картине речевых расстройств они могут в последующем прогрессировать с развитием не деменции, а первичной прогрессирующей афазии. Существенных различий между различными вариантами синдрома легких когнитивных нарушений по выраженности лейкоареоза не отмечено [54].
Таким образом, большинство авторов считают, что в основе амнестического варианта легких когнитивных нарушений чаще всего лежит болезнь Альцгеймера [29, 82–84]. Наблюдение за этой категорией больных показало, что деменция развилась у 56% пациентов в течение 6 лет от момента появления первых симптомов заболевания [83]. При этом прогностически неблагоприятным фактором развития деменции являлся только возраст больных; ни наличие сосудистых факторов риска, ни выявление в неврологическом статусе очаговой неврологической симптоматики существенного прогностического значения не имело.
Однако в настоящее время имеются данные, полученные с помощью методов функциональной нейровизуализации, которые свидетельствуют о возможном сосудистом происхождении амнестического варианта легких когнитивных нарушений [58]. Существует связь между выраженностью диффузных изменений белого вещества и результатами выполнения тестов на мнестические функции [85]. Характерная для этого варианта легких когнитивных нарушений атрофия гиппокампа может встречаться не только при болезни Альцгеймера, но и при сосудистой деменции [29]. В основе нарушений в мнестической сфере у этой категории больных может лежать феномен разобщения дорсолатеральных отделов префронтальной коры с субкортикальными структурами вследствие диффузного поражения белого вещества полушарий головного мозга [58]. В связи с этим интересно заметить, что одним из факторов риска возникновения болезни Альцгеймера у пациентов с амнестической формой легких когнитивных нарушений является снижение кровотока по магистральным артериям шеи, что доказано данными ультразвуковой допплерографии [86]. Это подтверждает высказываемую в литературе точку зрения о нарушениях церебрального кровотока как одном из факторов возникновения и прогрессирования болезни Альцгеймера [66, 87–94].
Список исп. литературыСкрыть список1. Дамулин И.В. Значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. //Лечащий врач. -2002. -№12. –С.72-76
2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. –М., 2002. 85 с.
3. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: проблемы и перспективы. –М., 2003. 20 с.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 160 с.
5. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. Том 2. –М.: Медицина, 1999. –С.57-117; 129–46
6. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. -М.: ММА, 1995, Ч.1. - С.9-29
7. Akkawi N.M., Borroni B., Agosti C. et al. Volume cerebral blood flow reduction in pre-clinical stage of Alzheimer disease: Evidence from an ultrasonographic study. //J. Neurol. -2005. –Vol.252. –P.559–563
8. Almkvist O., Winblad B. Early diagnosis of Alzheimer dementia based on clinical and biological factors. //Eur. Arch. Psychiatr. Clin. Neurosci. -1999. –Vol.249 (Suppl. 3). –P.III/3–III/9
9. Amici S., Reed B., Mungas D. et al. Mild cognitive impairment with and without lacunes. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. P.21
10. Archer H., Garde E., Mcfarlane F. et al. The association of the white matter hyperintensities with cognitive impairment in amnestic MCI. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.55
11. Arnaiz E., Almkvist O. Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer’s disease. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.34–41
12. Asp E., Fisk J., Klages J. et al. Language performance may distinguish mild SIVD from mild AD. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.108
13. Auchus A., Chen C. Vascular MCI: exploratory experience with definition and course. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.26
14. Bakker F.C., Klijn C.J.M., Jennekens-Schinkel A. et al. Cognitive impairment in patients with carotid artery occlusion and ipsilateral transient ischemic attacks. //J. Neurol. -2003. –Vol.250. –P.1340–1347
15. Ballard C., Rowan E., Stephens S. et al. Prospective follow-up study between 3 and 15 months after stroke: Improvements and decline in cognitive function among dementia-free stroke survivors >75 years of age. //Stroke. -2003. –Vol.34. –P.2440-2444
16. Bennett D.A., Wilson R.S., Schneider J.A. et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. //Neurology. -2002. –Vol.59. –P.198-205
17. Bennett H.P., Corbett A.J., Gaden S. et al. Subcortical vascular disease and functional decline: a 6-year predictor study. //J. Am. Geriatr. Soc. -2002. –Vol.50. –P.1969-1977
18. Block F., Schwarz M. Memantine reduces functional and morphological consequences induced by global ischemia in rats. //Neurosci. Lett. -1996. –Vol.208. –P.41-44
19. Bonelli R.M. Editorial comment – How to treat vascular dementia? //Stroke. -2003. –Vol.34. –P.2331-2332
20. Borroni B., Cottini E., Akkawi N. et al. Is vascular cognitive impairment reversible? Evidence from a study on the effect of carotid endarterectomy. /In: Third International Congress on Vascular Dementia. Abstracts. –Prague, 2003. –P.9
21. Bowler J.V. Vascular cognitive impairment. //Stroke. -2004. –Vol.35. –P.386-388
22. Brun A. The neuropathology of vascular dementia and its overlap with Alzheimer’s disease. /In: Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. Second edition. Ed. by J.O’Brien et al. –London, New York: Martin Dunitz, 2004. –P.103-115
23. Buerger K., Teipel S.J., Zinkowski R. et al. CSF tau protein phosphorylated at threonine 231 correlates with cognitive decline in MCI subjects. //Neurology. -2002. –P.59. –P.627-629
24. Chertkow H., Fellows L., Bergman H., Wolfson C. Do vascular history and physical factors predict progression to dementia in elderly patients with amnestic Mild Cognitive Impairment? /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.19
25. Chetelat G., Desgranges B., de la Sayette V. et al. Mild cognitive impairment. Can FDG-PET predict who is to rapidly convert to Alzheimer’s disease? //Neurology. -2003. –Vol.60. –P.1374-1377
26. Collie A., Maruff P. An analysis of systems of classifying mild cognitive impairment in older people. //Austral. New Zealand J. Psychiatry. -2002. –Vol.36. –P.133-140
27. Contestabile A. Roles of NMDA receptor activity and nitric oxide production in brain development. //Brain Res Rev. -2000. –Vol.32. –P.476–509
28. Correia S., Brennan-Krohn T., Schlicting E. et al. Diffusion-tensor imaging in vascular cognitive impairment and mild cognitive impairment: relationship with executive functioning. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.88
29. Daly E., Zaitchik D., Copeland M. et al. Clinical predictors of conversion to Alzheimer’s disease. /In: Research and Practice in Alzheimer’s Disease. Vol.5. Ed. By B.Vellas et al. –Paris: Serdi Publisher, 2001. –P.44-49
30. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H.-J. et al. Neuroprotective and synptomatological action of memantine relevant for Alzheimer’s disease – A unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. //Neurotox. Res. -2000. -Vol.2. –P.85-97
31. Debette S., Bombois S., Delbeuck X. et al. Do subcortical vascular lesions affect the progression cognitive decline in MCI. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.86
32. de la Torre J.C. Alzheimer disease as a vascular disorder: nosological evidence. //Stroke. -2002. –Vol.33. –P.1152-1162
33. de Leeuw F.-E., van Gijn J. Vascular dementia. //Practical Neurology. -2003. –Vol.3. –P.86-91
34. de Leeuw F.-E., Barkhof F., Scheltens P. Alzheimer’s disease - one clinical syndrome, two radiological expressions: a study on blood pressure. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2004. –Vol.75. –P.1270-1274
35. de Leeuw F.-E., Barkhof F., Scheltens P. White matter lesions and hippocampal atrophy in Alzheimer’s disease. //Neurology. -2004. –Vol.62. –P.310-312
36. Desmond D.W. Vascular dementia. //Clin. Neurosci. Res. -2004. –Vol.3. –P.437–448
37. Desmond D.W. The neuropsychology of vascular cognitive impairment: is there a specific cognitive deficit? //J. Neurol. Sci. -2004. –Vol.226, N.1-2. –P.3-7
38. Devuyst G., Bogousslavsky J. Recent progress in drug treatment for acute stroke. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -1999. –Vol.67. –P.420-425
39. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.L., Dempsey R.J. Protective effects of memantine against ischemia-reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. //Acta Neurochir. (Wien). -1999. –Vol.141. –P.1107-1113
40. Drzezga A., Lautenschlager N., Siebner H. et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer’s disease: a PET follow-up study. //Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. -2003. –Vol.30. –P.1104–1113
41. Ehrlich M., Knolle E., Ciovica R. et al. Memantine for prevention of spinal cord injury in a rabbit model. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1999. –Vol.117. –P.285-291
42. Erkinjuntti T. Clinical criteria for vascular dementia: The NINDS-AIREN criteria. /In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L.A.Carlson, C.G.Gottfries, B.Winblad. –Basel etc.: S.Karger, 1994. –P.61-64
43. Erkinjuntti T. Subcortical vascular dementia – diagnostic problems. /In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia, 1995. Abstracts. –P.45
44. Erkinjuntti T., Inzitari D., Pantoni L. et al. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. //J. Neural. Transm. -2000. –Suppl.59. –P.23-30
45. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. //Stroke. -2004. –Vol.35. –P.1010-1017
46. Freo U., Pizzolato G., Dam M. et al. A short review of cognitive and functional neuroimaging studies of cholinergic drugs: implications for therapeutic potentials. //J. Neural. Transm. -2002. –Vol.109. –P.857–870
47. Frisoni G.B., Galluzzi S., Bresciani L. et al. Mild cognitive impairment with subcortical vascular features. Clinical characteristics and outcome. //J. Neurol. -2002. –Vol.249. –P.1423–1432
48. Fujiwara Y., Watanabe S., Kumagai S. et al. Prevalence and characteristics of older community residents with mild cognitive decline. //Geriatr. Gerontol. Intern. -2002. –Vol.2. –P.57-67
49. Galasko D., Thal L.J. Alzheimer’s disease. /In: Cognitive Disorders: Pathophysiology and Treatment. Ed. by L.J.Thal et al. -New York: Marcel Dekker, Inc., 1992. –P.229-251
50. Galluzzi S., Geroldi C., Rossi R. et al. Relationship of blood pressure with subcortical cerebrovascular disease in patients with mild cognitive impairment. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.54
51. Geroldi C., Ferrucci L., Bandinelli S. et al. Mild cognitive deterioration with subcortical features: Prevalence, clinical characteristics, and association with cardiovascular risk factors in community-dwelling older persons (The InCHIANTI Study). //J. Amer. Ger. Soc. -2003. –Vol.51. –P.1064-1071
52. Golomb J., Kluger A., Ferris S.H., Garrand P. Clinician’s Manual on Mild Cognitive Impairment. –London: Science Press, 2001
53. Gorelick P.B. William M. Feinberg Lecture: Cognitive vitality and the role of stroke and cardiovascular disease risk factors. //Stroke. -2005. –Vol.36. –P.875-879
54. Gupta R.C., Goad J.T. Role of high-energy phosphates and their metabolites in protection of carbofuran-induced biochemical changes in diaphragm muscle by memantine. //Arch. Toxicol. -2000. –Vol.74. –P.13-20
55. Hachinski V. Vascular dementia: A radical redefinition. /In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L.A.Carlson, C.G.Gottfries, B.Winblad. –Basel etc.: S.Karger, 1994. –P.2-4
56. Hanninen T., Hallikainen M., Tuomainen S. et al. Prevalence of mild cognitive impairment: a population-based study in elderly subjects. //Acta Neurol. Scand. -2002. –Vol.106. –P.148–154
57. Hanyu H., Tanaka Y., Asano T. et al. Parkinsonism in patients with subcortical arteriosclerotic encephalopathy: A magnetic resonance imaging study. //Geriatr. Gerontol. Internat. -2002. –Vol.2. –P.30-35
58. Hayden K., Warren L., Pieper C. et al. Detection of pre-clinical vascular dementia and Alzheimer’s disease in a population sample: The Cache County Study. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.107
59. Hebert R., Brayne C. Epidemiology of vascular dementia. //Neuroepidemiol. –1995. –Vol.14. –P.240-257
60. Honig L.S., Kukull W., Mayeux R. Atherosclerosis and AD: Analysis of data from the US National Alzheimer’s Coordinating Center. //Neurology. -2005. –Vol.64. –P.494-500
61. Hsiung G.-Y.R., Rockwood K., Feldman S. et al. Presence of leukoaraiosis and diffuse brain atrophy predicts progression of cognitively impaired not demented (CIND) to dementia. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.19
62. Iadecola C., Gorelick P.B. Converging pathogenic mechanisms in vascular and neurodegenerative dementia. //Stroke. -2003. –Vol.34. –P.335–337
63. Ikeda M. Prevention and early intervention for vascular dementia in community dwelling elderly: Findings from the Nakayama study. //Psychogeriatrics. -2003. –Vol.3. –P.17-20
64. Inzitari D., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical vascular dementia as a specific target for clinical trials. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -2000. –Vol.903. –P.510-521
65. Jagust W., Nordahl C., Ranganath C. et al. Vascular disease causes amnestic MCI and frontal lobe dysfunction. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.26
66. Jelic V., Palmer K., Winblad B. Mild cognitive impairment: unanswered questions and future directions. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.100-101
67. Jelic V., Winblad B. Treatment of mild cognitive impairment: rationale, present and future strategies. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.83-93
68. Jellinger K.A. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: An update. //J. Neural. Transm. -2002. –Vol.109. –P.813-836
69. Jones S., Laukka E.J., Small B.J. et al. A preclinical phase in vascular dementia: cognitive impairment three years before diagnosis. //Dementia Geriatr. Cogn. Disord. –2004. –Vol.18. –P.233-239
70. Jorm A.F., Korten A.E., Henredson A.S The prevalence of dementia: A quantitative integration of the literature. //Acta Psychiatr. Scand. –1987. –Vol.76. –P.465-479
71. Keller J.N., Schmitt F.A., Scheff S.W. et al. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment. //Neurology. -2005. –Vol.64. –P.1152-1156
72. Kilander L., Nyman H., Boberg M., Lithell H. Cognitive function, education and risk factors for vascular disease. /In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia, 1995. Abstracts. –P.105
73. Kivipelto M., Helkala E.-L., Hanninen T. et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment. A population-based study. //Neurology. -2001. –Vol.56. –P.1683-1689
74. Klang O., Rolstad S., Nordlung A. Mild Cognitive Impairment of primary and vascular aetiology: differences in episodic memory? /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.48-49
75. Louis E.D., Schupf N., Manly J. et al. Association between mild parkinsonian signs and mild cognitive impairment in a community. //Neurology. -2005. –Vol.64. –P.1157-1161
76. Lovblad K.O., Delavelle J., Wetzel S. et al. ADC mapping of aging frontal lobes in mild cognitive impairment. //Neuroradiol. –2004. –Vol.46. –P.282-286
77. Luis C.A., Loewenstein D.A., Acevedo A. et al. Mild cognitive impairment: Directions for future research. //Neurology. -2003. –Vol.61. –P.438-444
78. Mao J. NMDA and opioid receptors: their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity. //Brain Res. Rev. -1999. –Vol.30. –P.289-304
79. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: Fundamental concepts for neuroimaging. //Amer. J. Neuroradiol. -2001. –Vol.22. –P.1813–1824
80. Maruff P., Collie A., Darby D. et al. Subtle memory decline over 12 months in mild cognitive impairment. //Dementia Geriatr. Cogn. Disord. –2004. –Vol.18. –P.342-348
81. Mattson M.P., Culmsee C., Yu Z.F. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. //Cell Tissue Res. -2000. –Vol.301. –P.173–187
82. McKee A., Au R., Cabral H. et al. Microvascular lesions distinguish cognitively impaired subjects without Alzheimer’s disease from unimpaired subjects: Findings from the Framingham Heart Study. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.23
83. Meguro K., Ishii H., Yamaguchi S. et al. Is Vascular Cognitive Impairment the preclinical stage of Vascular Dementia: The Tajiri Project. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.71
84. Mendoca A., Ribeiro F., Guerreiro M. et al. Clinical significance of subcortical vascular disease in patients with mild cognitive impairment. //Eur. J. Neurol. -2005. –Vol.12. –P.125–130
85. Meyer J.S., Xu G., Thornby J. et al. Is mild cognitive impairment prodromal for vascular dementia like Alzheimer’s disease? //Stroke. -2002. –Vol.33. –P.1981-1985
86. Meyer J.S., Chowdhury M.H., El-Gengaihy A.E. et al. Defining VCI and primary degenerative MCI by MRI as prodromal for VAD, MIX and DAT. /In: Third International Congress on Vascular Dementia. Abstracts. –Prague, 2003. –P.5
87. Muller W.E., Mutschler E., Riederer P. Noncompetitive NMDA receptor antagonists with fast open-channel blocking kinetics and strong voltage-dependency as potential therapeutic agents for Alzheimer’s dementia. //Pharmacopsychiatr. -1995. –Vol.28. –P.113-124
88. Nordlung A., Rolstad S., Klang O. et al. Mild Cognitive Impairment of primary and vascular aetiology: AD and VaD in their preliminary stages? /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.33
89. O’Mahony D., Kendall M.J. Nitric oxide in acute ischaemic stroke: a target for neuroprotection. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -1999. –Vol.67. –P.1-3
90. Palmer G.C., Cregan E.F., Bialobok P. et al. The low-affinity, use-dependent NMDA receptor antagonist AR-R 15896AR: An update of progress in stroke. //Ann. N. Y. Acad. Sci. -1999. –Vol.890. –P.406-420
91. Palmer K., Backman L., Winblad B., Fratiglioni L. Detection of Alzheimer's disease and dementia in the preclinical phase: population based cohort study. //Brit. Med. J. -2003. –Vol.326. –P.245-249
92. Palmer K., Fratiglioni L., Winblad B. What is mild cognitive impairment? Variations in definitions and evolution of nondemented persons with cognitive impairment. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.14–20
93. Palmer K., Jelic V., Winblad B. Preface: mild cognitive impairment. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.5–6
94. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist – a review of preclinical data. //Neuropharmacol. -1999. –Vol.38. –P.735-767
95. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. //Arch. Neurol. -1999. –Vol.56. –P.303–308
96. Petersen R.C. Mild cognitive impairment: transition from aging to Alzheimer’s disease. /In: Alzheimer’s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. Ed. by K.Iqbal et al. –Chichester etc.: Wiley, 2001. –P.140-151
97. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment. //Arch. Neurol. -2001. –Vol.58. –P.1985–1992
98. Petersen R. C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology. -2001. –Vol.56. –P.1133-1142
99. Pratico D., Clark C.M., Liun F. et al. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. //Arch. Neurol. -2002. –Vol.59. –P.972-976
100. Prencipe M., Santini M., Casini A.R. et al. Prevalence of non-dementing cognitive disturbances and their association with vascular risk factors in an elderly population. //J. Neurol. -2003. –Vol.250. –P.907-912
101. Ramos E.M., Koepsell T.D., Kurland B.F. et al. Pathology of subjects clinically diagnosed with vascular dementia: Data from the U.S. National Alzheimer’s Coordinating Center. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.22
102. Rasquin S.M.C., Verhey F.R.J., Lousberg R., Lodder J. Vascular mild cognitive impairment versus mild cognitive impairment: is there a different course? /In: Third International Congress on Vascular Dementia. Abstracts. –Prague, 2003. –P.19
103. Ritchie K., Touchon J. Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. //The Lancet. -2000. –Vol.355, N.9199. –P.225-228
104. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment. A population-based validation study. //Neurology. -2001. –Vol.56. –P.37-42
105. Rockwood K. Lessons from mixed dementia. //Internat. Psychogeriatr. -1997. -Vol.9, N.3. -P.245-249
106. Rockwood K., Macknight C., Wentzel C. et al. The diagnosis of “mixed” dementia in the Consortium for the Investigation of Vascular Impairment of Cognition (CIVIC). //Ann. N.Y. Acad. Sci. -2000. -Vol.903. -P.522-528
107. Rockwood K., Black S., Feldman H. Progression to dementia in patients with vascular cognitive impairment without dementia: a multi-centre clinical study. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.105
108. Rockwood K., King P., Wang Y., Song X. Cognitive impairment of acute onset in the consortium to investigate vascular impairment of cognition cohort study: Prevalence, correlates and outcomes. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.106
109. Roher A.E., Esh C., Kokjohn T.A. et al. Circle of Willis atherosclerosis is a risk factor for sporadic Alzheimer’s disease. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2003. –Vol.23. –P.2055-2062
110. Roher A.E., Esh C., Rahman A. et al. Atherosclerosis of cerebral arteries in Alzheimer’s disease. //Stroke. -2004. –Vol.35. –P.2623-2627
111. Roman G.C. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. //J. Am. Geriatr. Soc. -2003. –Vol.51 (Suppl.). –P.S296-S304
112. Ruter E., Glaser A., Bleich S. et al. A prospective PMS study to validate the sensitivity for change of the D-Scale in advanced stages of dementia using the NMDA-antagonist memantine. //Pharmacopsychiatr. -2000. –Vol.33. –P.103-108
113. Serrano S., Domingo J., Rodriguez-Garcia E. et al. Frequency of cognitive impairment without dementia in stroke patients: a two years follow-up study. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.49
114. Sibon I., Fenelon G., Quinn N.P., Tison F. Vascular parkinsonism. // J. Neurol. -2004. –Vol.251. –P.513–524
115. Skoog I. Prevalence of probable AD, AD w/CVD, and probable VaD: “Pure” is not the norm. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.11
116. Skoog I., Aevarsson O. Epidemiology of vascular dementia in Europe. /In: Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. Second edition. Ed. by J.O’Brien et al. –London, New York: Martin Dunitz, 2004. –P.35-48
117. Small G.W. What we need to know about age related memory loss. //Brit. Med. J. -2002. –Vol.324. –P.1502-1505
118. Small B.J., Fratiglioni L., Vitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimer’s disease. /In: Research and practice in Alzheimer’s disease. Vol.5. Ed. By B.Vellas et al. –Paris: Serdi Publisher, 2001. –P.29-34
119. Sonkusare S.K., Kaul C.L., Ramarao P. Dementia of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders - memantine, a new hope. //Pharmacol. Res. -2005. –Vol.51. –P.1-17
120. Stieg P.E., Sathi S., Warach S. et al. Neuroprotection by the NMDA receptor-associated open-channel blocker memantine in a photothrombotic model of cerebral focal ischemia in neonatal rat. //Eur. J. Pharmacol. -1999. –Vol.375. –P.115-120
121. Stephens S., Sadler S., Rowan E. et al. Vascular mild cognitive impairment and cognitive impairment after stroke. /In: Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. Second edition. Ed. by J.O’Brien et al. –London, New York: Martin Dunitz, 2004. –P.225-236
122. Stephens S., Kenny R.A., Rowan E. et al. Association between mild vascular cognitive impairment and impaired activities of daily living in older stroke survivors without dementia. //J. Amer. Ger. Soc. -2005. –Vol.53, N.1. –P.103–107
123. Stewart R. Vascular dementia: a diagnosis running out of time. //Brit. J. Psychiatry. -2002. –Vol.180. –P.152-156
124. Stoffler A., Wirth Y., Mobius H.J. Memantine in vascular dementia. Results of an open treatment extension study. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.102-103
125. Touchon J., Portet F. Mild cognitive impairment: evaluation and prospects. //Psychogeriatrics. -2004. –Vol.4. –P.137-138
126. Villeneuve S., Belleville S., Gauthier S. The contribution of vascular risk factors and disease on the cognitive deficits of persons with mild cognitive impairment. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.78
127. Visser P.J., Verhey F.R.J., Hofman P.A.M. et al. Medial temporal lobe atrophy predicts Alzheimer's disease in patients with minor cognitive impairment. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2002. –Vol.72. –P.491-497
128. Wahlund L.O., Pihlstrand E., Eriksdotter Jonhagen M. Mild cognitive impairment: experience from a memory clinic. //Acta Neurol. Scand. -2003. –Vol.107 (Suppl. 179). –P.21–24
129. Wallin A. Clinical and pathophysiological aspects of subcortical vascular dementia. /In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia, 1995. Abstracts. –P.65
130. Wancata J., Krautgartner M., Friedrich F. The numbers of vascular dementia in Europe between the years 2000 and 2050. /In: 2nd Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog). Abstract book. –Florence, 2005. –P.36-37
131. Wenk G.L., Danysz W., Mobley S.L. MK-801, memantine and amantadine show neuroprotective activity in the nucleus basalis magnocellularis. //Eur. J. Pharmacol. Environ. Toxicol. Pharmacol. Section. -1995. –Vol.293. –P.267-270
132. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C. et al. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia. //Neurology. -2001. –Vol.57. –P.714-716
133. Whitehouse P.J., Juengst E.T. Antiaging medicine and mild cognitive impairment: Practice and policy issues for geriatrics. //J. Am. Geriatr. Soc. -2005. –Vol.53. –P.1417-1422
134. Xu G., Meyer J.S., Huang Y. et al. Cross-cultural comparison of mild cognitive impairment between China and USA. /In: Third International Congress on Vascular Dementia. Abstracts. –Prague, 2003. –P.24
135. Yamauchi H. Ischemic white matter damage and cognitive impairment. //Psychogeriatrics. -2003. –Vol.3. –P.11-16
136. Yoshitake T., Kiyohara Y., Kato I. et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease is a defined elderly Japanese population: The Hisayama study. //Neurology. –1995. –Vol.45. –P.1161-1168
137. Zekry D., Duyckaerts C., Belmin J. et al. Alzheimer’s disease and brain infarcts in the elderly: Agreement with neuropathology. //J. Neurol. -2002. –Vol.249. –P.1529-1534
138. Zekry D., Hauw J.-J., Gold G. et al. Mixed dementia: Epidemiology, diagnosis, and treatment. //J. Amer. Geriatr. Soc. -2002. -Vol.50, N.8. –P.1431-1438
139. Zijlmans J.C.M., Katzenschlager R., Daniel S.E., Lees A.J.L. The L-dopa response in vascular parkinsonism. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2004. –Vol.75. –P.545-547