Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Введение
   Оланзапин был представлен в таблетированной форме в США и Европе в 1996 г. Диспергируемая (быстрорастворимая) перорально-растворимая таблетированная форма оланзапина стала доступна в 2002 г., а внутримышечная форма для интенсивной терапии появилась в клинической практике в 2004 г. Он может классифицироваться как антагонист серотонина, поскольку имеет значительное сродство к 5-HT2a и D₂. Однако оланзапин, как полагают, имеет также фармакологию с активностью к 5-HT_2c-, 5-HT_3-, 5-HT_6-, a₁, D₁-, D₄-, M₁- и H₁-рецепторам. Исследования, использующие позитронную эмиссионную томографию (positron emission tomography, PET), указывают на то, что в эффективном диапазоне дозы оланзапин занимает около 43–80% D₂- и практически насыщает 5-HT_2A-рецепторы. Эти данные предполагают, что его антипсихотическая эффективность связана с большей активностью в отношении рецепторов допамина, чем у клозапина, препарата, который имеет очень сходный рецепторный профиль.

Клиническая эффективность при шизофрении
   Существуют вполне достаточные и неопровержимые доказательства того, что оланзапин – это эффективный антипсихотический препарат. Доказательства поступают из ряда источников, включая регистрационные исследования, поддерживающие исследования фазы IV, натуралистические исследования и исследования по сравнению оланзапина с другими антипсихотиками II поколения (АА II). Примеры данных репрезентативных исследований освещены далее.
   В нескольких больших клинических исследованиях оланзапин показал эффективность при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении. В самом большом (n=1996) многоцентровом исследовании, в котором сравнивали оланзапин в дозе 5–20 мг/день с галоперидолом в дозе 5–20 мг/день, оланзапин был более эффективен в улучшении позитивных, негативных и депрессивных симптомов. При использовании в качестве критерия клинической эффективности реакции 40% сокращения всех симптомов от исходных оценок по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), 35 и 52% пациентов, леченных галоперидолом и оланзапином соответственно, классифицировались как отвечающие на лечение. Также было отмечено реальное улучшение негативных симптомов с уменьшением на 4,5 пункта по PANSS у леченных оланзапином пациентов, по сравнению с уменьшением на 3,2 пункта у больных, получающих галоперидол. Это улучшение негативных симптомов было в дальнейшем проанализировано с помощью патоаналитического метода, исследующего относительный вклад первичных и вторичных компонентов негативных симптомов в общее снижение негативных симптомов. Оланзапин продемонстрировал больший прямой эффект, чем галоперидол, особенно на аффективную тупость и безволие-апатию. Выявлено, что 56% эффекта оланзапина на негативные симптомы были прямыми и независимыми от улучшения позитивных симптомов, депрессии или ЭПС. Дальнейший способ проверки влияния препаратов на негативные симптомы состоит в изучении пациентов с первичными, стойкими негативными симптомами. В таком исследовании у больных шизофренией с синдромом дефицита оланзапин не мог вызвать такую стойкую реакцию со стороны негативных симптомов. В этом исследовании изучали реакцию негативных симптомов на оланзапин у 39 пациентов, 13 из них с дефицитарными негативными симптомами и 26 с недифицитарными негативными симптомами. В этом 12-недельном исследовании группа пациентов с негативными симптомами отсутствия дефицита показала улучшение позитивных и негативных симптомов, качества жизни и ЭПС. Однако у пациентов с синдромом дефицита улучшились только ЭПС. Конечно, возможно, что малый размер выборки группы сравнения дефицита ограничивал способность обнаруживать изменения в такой сложной для лечения подгруппе пациентов. Сравнение оланзапина с галоперидолом в Госпитале управления по делам бывших военнослужащих (БВ) показало сопоставимое улучшение негативных симптомов для обоих препаратов. Поэтому, вероятно, существует незначительное преимущество оланзапина в лечении негативных симптомов, хотя в целом способность этого препарата уменьшать первичные стойкие негативные симптомы (т.е. синдром дефицита) может быть меньше, чем его способность к уменьшению другой вторичной формы негативных симптомов (например, позитивные симптомы, связанные с ЭПС). Этот эффект подобен действию других AA II на негативные симптомы. С учетом сопутствующей депрессии при шизофрении существуют доказательства того, что оланзапин оказывает полезный эффект. Также описывались подобные патоаналитические исследования данных депрессивных симптомов из основного многоцентрового регистрационного исследования шизофрении. По влиянию на депрессию оланзапин превосходил галоперидол. Это исследование показало, что 57% влияния терапии оланзапином на настроение относилось к прямому эффекту на депрессивные симптомы, а остальное улучшение происходило за счет влияния на позитивные, негативные симптомы и менее тяжелые ЭПС. Ключевым аспектом депрессии является риск суицида; этот риск в последнее время стал основным моментом при терапии AA II. В исследовании Incersept показано превосходство клозапина по сравнению с оланзапином у суицидальных пациентов с шизофренией, несмотря на сопоставимую реакцию на другие симптомы, включая депрессию. Когнитивная деятельность также является другим важным показателем-доменом исхода. Существует несколько предшествующих исследований, хорошо рассмотренных Sharma, в которых показана способность оланзапина и других AA II улучшать когнитивную функцию у больных шизофренией, хотя и в небольшой степени. Purdon и соавт. сообщили о значительном превосходстве оланзапина по сравнению с галоперидолом по ряду когнитивных показателей. Bilder и соавт. также сообщили о улучшении когнитивной функции у больных, получающих оланзапин, клозапин или рисперидон по сравнению с галоперидолом. Эти данные пациентов важны в связи с растущей ролью когнитивного дефицита в развитии шизофрении. Совсем недавно Wagner и соавт. сообщили о 8-недельном исследовании оланзапина в дозе 10 мг/день по сравнению с амисульпридом в дозе 400–800 мг/день. Отмечено умеренное улучшение когнитивной функции, аналогичное полученному в предыдущих исследованиях когнитивных эффектов AA II. Важно, что амисульприд и оланзапин были подобны по всем когнитивным показателям. Ввиду различной фармакологии оланзапина и амисульприда авторы заключили, что комбинированная блокада рецепторов серотонина/допамина, скорее всего, не является механизмом, лежащим в основе когнитивных эффектов AA II; также в открытом исследовании оланзапин улучшил социальное познание при шизофрении. Эти результаты требуют подтверждения в двойном слепом исследовании.
   В дополнение к оценке сравнительной реакции познания, появились и данные о сравнительном влиянии оланзапина на структуру симптомов. Недавно Lindenmeyer и соавт. проанализировали данные сравнительных исследований оланзапина, клозапина, рисперидона и галоперидола для оценки структуры терапевтической реакции. Факторный анализ в исходной и конечной точках указал на сходную структуру фактора PANSS во всех группах лечения. Однако структура улучшения различалась. В частности, AA II показали значительное улучшение позитивного и когнитивного синдромальных доменов и домена депрессии/беспокойства. Клозапин и оланзапин улучшили домен негативных симптомов, тогда как отдельно клозапин улучшил домен симптомов возбуждения.
   В данное время накапливается информация об эффективности оланзапина при поддерживающей терапии. Результаты двойных слепых продолжений трех острофазовых исследований применения оланзапина по сравнению с галоперидолом подтверждают эффективность оланзапина в качестве поддерживающей терапии при шизофрении. В общем 50% леченных оланзапином пациентов (по сравнению с 42% леченных галоперидолом пациентов) завершили 1-летнюю поддерживающую фазу без рецидива, у 14% произошел рецидив (по сравнению с 19% в группе галоперидола) и 36% прекратили лечение вследствие других причин. В другом исследовании сообщали о 6-месячной кумулятивной частоте рецидива в группе оланзапина 5,5% по сравнению с частотой в группе плацебо 55,2%. Также существуют данные 1-летнего БВ совместного исследования оланзапина по сравнению с галоперидолом. В этом исследовании оланзапин оказался сопоставимым с галоперидолом в аспектах симптоматологии и показателям качества жизни. Однако улучшение когнитивной функции и увеличение массы тела были больше в группе оланзапина. Результаты привлекли внимание к соотношению риск/польза AA II. Примечательно более близкое рассмотрение структуры дозирования каждого препарата в этом исследовании. Средние дозы оланзапина на 6-м и 12-м месяцах были 14,7 и 15,8 мг/день соответственно. Соответствующие 6- и 12-месячные дозы галоперидола были 13,5 и 14,3 мг/день соответственно. Складывается впечатление, что доза оланзапина была слишком низкой в этом исследовании, особенно поскольку для учреждений БВ обычно характерна более пораженная популяция. Уменьшение дозы оланзапина, вероятно, было главным компонентом широко сопоставимой эффективности оланзапина и галоперидола, отмеченной в этом исследовании. Все эти результаты сопоставимы с данными других более длительных (і1 года) сравнительных исследований AA II и АА I. При метаанализе исследований поддерживающего лечения AA II Leucht и соавт.описали 15% частоту рецидивов за 1 год лечения AA II, которая является более благоприятной, чем 23% частота рецидивов у пациентов, получающих АА I.
   Также существует несколько натуралистических исследований AA II, включая оланзапин, которые сообщают нам о дозировании и профиле AA II в клинической практике. Исследование результатов амбулаторного лечения больных шизофренией (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes, SOHO) – 3-летнее проспективное, амбулаторное наблюдательное исследование результатов нейролептической терапии, спонсируемое “Eli Lilly & Company” в 10 европейских странах. Пациентов регистрировали в начале терапии или при смене нейролептика при фактически назначенном амбулаторном лечении, всего были зарегистрированы 10 972 пациентов. Шестимесячные данные относительно более 8000 пациентов показали, что средние изменения позитивных симптомов были меньше у пациентов группы кветиапина, чем в других когортах, тогда как изменения негативных симптомов были больше в группе оланзапина и клозапина, чем в других когортах. Больше пациентов в когорте рисперидона или типичных когортах принимали антихолинергические препараты или испытывали ЭПС в течение 6 мес. Социальное функционирование улучшилось у всех пациентов, с самым большим улучшением, отмеченным у пациентов, леченных оланзапином. Авторы отметили значительное улучшение клинического статуса по сравнению с исходным через 3 мес во всех группах антипсихотиков-нейролептиков. Леченные кветиапином пациенты имели самое слабое уменьшение позитивных симптомов. Пациенты, получавшие оланзапин или клозапин, отметили наибольшее уменьшение негативных симптомов, что в свою очередь, возможно, привело к большему улучшению социального функционирования по сравнению с пациентами, леченными другими нейролептиками. Оба препарата были также связаны с большей частотой увеличения массы тела. Это исследование еще продолжается, и, вероятно, в дальнейшем будет представлена ценная информация. В недавнем дополнительном анализе данных испанского натуралистического исследования 135 амбулаторных больных с шизофренией в возрасте 60 лет и старше получали оланзапин (n=105) или другой антипсихотик (n=30) и наблюдались в течение 6 мес. Общие нежелательные явления и ЭПС были сходны у пациентов, получавших оланзапин и другие антипсихотики-нейролептики, хотя использование антихолинергических препаратов было значительно меньше у больных, леченных оланзапином. Обе группы пациентов испытали сходное улучшение функционирования. Улучшение качества жизни было сходным в обеих группах лечения. Данные анализа этого большого натуралистического исследования показали, что оланзапин был столь же безопасен и эффективен, как и другие антипсихотические препараты при лечении пожилых пациентов с шизофренией. Также существуют значительные данные о качестве жизни, психосоциальном функционировании и терапии оланзапином. Hamilton и соавт. описывали улучшение качества жизни и стоимости ухода у больных, получающих оланзапин, по сравнению с пациентами, получающими галоперидол. Недавно Silva de Lima и соавт. сообщили о подобных результатах улучшения качества жизни в многоцентровом натуралистическом исследовании оланзапина и других АА I. Naber и соавт. подчеркнули переносимость препарата как важный компонент качества жизни в течение терапии. Их группа выявила сопоставимую субъективную переносимость оланзапина и клозапина в 26-недельном недавнем исследовании.   

Сравнительные исследования оланзапина и других антипсихотиков-нейролептиков II поколения
   В настоящее время появляется информация (не из натуралистических исследований, описанных выше) об эффективности и переносимости оланзапина по сравнению с другими AA II. В раннем 28-недельном двойном слепом исследовании пациенты, получающие рисперидон, и пациенты, получающие оланзапин, отметили улучшение через определенное время. Были выявлены доказательства превосходства оланзапина над рисперидоном относительно улучшения депрессивных симптомов по оценочной рейтинговой шкале депрессии Монтгомери–Асберга и негативных симптомов по подшкале негативных симптомов шкалы позитивных и негативных синдромов. Получавшие оланзапин пациенты также испытали немного побочных эффектов. Однако оланзапин привел к большему увеличению массы тела (4,1±5,9 кг по сравнению с 2,5±4,8 кг). Это исследование проводилось сразу после того, как рисперидон и оланзапин стали доступными в клинической практике и их профили дозирования (средние модальные дозы: оланзапин 17,2±3,6 мг/день; рисперидон, 7,2±2,7 мг/день) были несбалансированны, особенно доза рисперидона, которая превышает существующие на сегодняшний день стандартные дозы, используемые в клинической практике. Однако в то время это был объяснимый приемлемый выбор дозы. В другом 8-недельном двойном слепом проспективном исследовании сравнивали рисперидон (средняя модальная доза 4,8 мг/день) с оланзапином (12,4 мг/день) у больных хронической шизофренией. Получавшие рисперидон пациенты показали большее улучшение позитивных симптомов и симптомов беспокойства/депрессии. Частота ЭПС была сопоставима для обоих препаратов. В группе оланзапина отмечено большее увеличение массы тела. Simpson и соавт. недавно сообщили о 6-недельном двойном слепом исследовании оланзапина и зипразидона. Общая средняя суточная доза составила 11,3 мг (среднеквадратичное отклонение – СО – 2,8) для оланзапина и 129,9 мг (СО – 27,3) для зипразидона. Оба препарата были эффективны в улучшении симптомов и функционирования, с подобными общими результатами. Хотя оба препарата хорошо переносились, масса тела, общий холестерин, триглицериды и липопротеиды низкой плотности были увеличены в группе оланзапина, а не зипразидона. Breier и соавт. сообщают о другом 28-недельном сравнительном исследовании оланзапина и зипразидона. В этом исследовании получавшие оланзапин пациенты (n=277) показали лучшую реакцию (по общим позитивным и негативным показателям симптомов PANSS), чем получавшие зипразидон пациенты (n=271), и они также требовали меньшего количества сопутствующих препаратов. Однако у получавших оланзапин пациентов больше увеличилась масса тела (+3,5 кг по сравнению с 1,12 кг у получавших зипразидон) и имели более высокие уровни холестерина и липидов. Kinon и соавт. недавно представили 6-месячное исследование сопутствующей депрессии при шизофрении, показывающее большую эффективность оланзапина по сравнению с зипразидоном в этой подгруппе пациентов. Однако доза зипразидона в этом исследовании была низкой (>122 мг/день). McQuade и соавт. недавно сообщили результаты 26-недельного исследования арипипразола по сравнению с оланзапином. Оба препарата показали сходную общую терапевтическую реакцию по общим позитивным, негативным показателям и общим показателям психопатологии PANSS. Всего 37% леченных оланзапином пациентов имели значительное увеличение массы тела по сравнению с 14% леченных арипипразолом. Уровень общего холестерина в плазме крови, а также липопротеидов высокой плотности и триглицеридов натощак был повышен в группе оланзапина.   

Принципы дозирования
   Как сообщают в каждом сравнительном исследовании, правильный выбор дозы любого SGA – основная проблема. Действительно, в клинической практике отмечено, что структура дозирования AA II является динамической, доза оланзапина и других AA II превосходит существующие рекомендации, тогда как доза рисперидона уменьшилась по сравнению с начальными регулирующими директивами. Таким образом, адекватный профиль дозирования оланзапина вырабатывается с течением времени. Анализ нью-йоркской общественной системы психического здоровья показал, что доза оланзапина (в 2003 г.) составляла 21,9 мг/день, приблизительно 43,6% пациентов получали большие дозы – более 20 мг/день. В 2004 г. на Ежегодном съезде Американской психиатрической ассоциации участники симпозиума оценивали эквивалентность дозы оланзапина относительно 4 мг/день рисперидона. Всего 42% опрошенных считали, что доза оланзапина 15 мг/день является эквивалентной дозе 4 мг/день рисперидона, 29% выбрали оланзапин в дозе 20 мг/день, 4% выбрали доза более 20 мг/день, 24% выбрали 10 мг/день и 1% опрошенных выбрали дозу оланзапина 5 мг/день как эквивалент дозы рисперидона 4 мг/день. Фармакоэпидемиологические данные об оланзапине, так же как данные неофициальных обзоров, указывают, что клинические врачи, основываясь на собственном опыте и в значительной степени из-за отсутствия информации клинических исследований, в основном со временем увеличивали дозу этого препарата. Частично этот факт может отражать меньшее ограничение этого препарата ЭПС. Кроме того, результаты нескольких исследований поддерживают использование оланзапина в дозах более 20 мг/день. Lindenmayer и соавт. показали клинически значимое улучшение у больных, которые получали в среднем 25 мг/день оланзапина. Другие авторы наблюдали подобную реакцию в небольшой выборке пациентов, которые получали оланзапин в дозе 30 мг/день. Самое тщательное исследование в настоящее временя проведено Volavka и соавт, которые сравнивали клозапин, оланзапин, рисперидон и галоперидол в популяции больных шизофренией, состоящей из 157 резистентных к лечению пациентов. Леченные оланзапином пациенты получали среднюю дозу 30 мг/день на 14-й неделе исследования, по сравнению с дозами рисперидона 12 мг/день, клозапина 530 мг/день и галоперидола 26 мг/день. Оланзапин и клозапин показали самый выраженный терапевтический эффект в этой популяции пациентов.   

Интенсивное применение и применение при неотложных поведенческих состояниях
   Более агрессивное начальное дозирование оланзапина в острых ситуациях, так же как наличие пероральных растворимых и короткодействующих внутримышечных форм, сфокусировало интерес на роли оланзапина в лечении остро ажитированных (возбужденных) пациентов. Внутримышечная форма оланзапина также эффективна при острой агрессии у больных с шизофренией. Wright и соавт. исследовали эффективность и переносимость оланзапина 10 мг внутримышечно и галоперидола 73 мг внутримышечно в течение 24 ч в плацебо-контролируемом исследовании остро ажитированных пациентов с шизофренией. Оба препарата превосходили плацебо в ослаблении ажитации, а оланзапин превосходил галоперидол по показателю компонента возбуждения PANSS и другим показателям ажитации через 15, 30 и 45 мин. ЭПС в течение лечения внутримышечными инъекциями оланзапина были незначительны (включая отсутствие дистонии), тогда как внутримышечное введение галоперидола вызвало ожидаемую частоту ЭПС (включая 7% дистонии). В другом исследовании несколько доз оланзапина (2,5, 5, 7,5 и 10 мг) сравнивали с галоперидолом 7,5 мг и плацебо у остро ажитированных пациентов с шизофренией в течение 24 ч. В исследовании выявлена дозозависимая связь внутримышечного введения оланзапина во всем диапазоне дозы, с общей эффективностью, сопоставимой с внутримышечным введением галоперидола. Оланзапин в дозе 10 мг внутримышечно имел более быстрое начало действия и превосходил галоперидол по более селективным показателям ажитации. В целом оланзапин хорошо переносился, без развития острой дистонии (которая была отмечена у 5% леченных галоперидолом пациентов) и с меньшей частотой вызванного лечением паркинсонизма (2,9% по сравнению с 16,7% для оланзапина 10 мг и галоперидола 7,5 мг соответственно). Внутримышечная форма оланзапина теперь используется в пунктах неотложной помощи и интенсивных отделениях стационаров.
   Baker и соавт. показали, что оланзапин можно быстро титровать (<40 мг/день) в интенсивном отделении стационара в течение первых 4 дней лечения. Это связано с более эффективным разрешением острой ажитации, чем в группе сравнения, которая получала оланзапин в дозах 10–20 мг/день. Kinon и соавт. сообщили о другом исследовании в остром периоде терапии титрования оланзапина (от 10 до 20 мг/день) по сравнению с галоперидолом (от 10 до 20 мг/день) в течение 3-дневной фазы титрования у ажитированных пациентов с шизофренией (лоразепам в дозе 12 мг/день и менее также назначали как необходимую основу в каждой группе лечения). Однако в этом исследовании не выявлено никакого реального преимущества ускоренного подхода в титровании дозы оланзапина более 10 мг/день. Оба подхода имели сопоставимую с галоперидолом эффективность. Также существует информация из исследования эффективности AA II у больных с буйством в анамнезе, которое показало, что продолжающееся лечение уменьшит буйное поведение. В этом исследовании не было ясно, какой препарат имел большую эффективность. В другом анализе ранее описанного исследования Volavka и соавт. оценивали воздействие каждого антипсихотика-нейролептика на показатель враждебности (контролируемый при оценке общего влияния на психотические симптомы) шкалы PANSS. И клозапин, и оланзапин показали высокую эффективность в уменьшении ажитации в этой группе пациентов. Однако исходные показатели были умеренными, так что эта выборка не была группой пациентов “с буйством”.
   Существует ограниченная информация по исследованию быстрорастворимой пероральной формы оланзапина. Исследование быстрорастворимой пероральной формы оланзапина у 85 остро ажитированных пациентов с психозом показало, что эта форма уменьшала ажитацию и хорошо переносилась. Liv-Siefert и соавт. недавно сообщили дополнительные данные этого исследования и выявили, что симптоматическое улучшение и улучшение адекватности самооценки также сопровождались улучшением комплаентности. Необходимо проведение дополнительного исследования в отношение использования этой лекарственной формы в отделениях неотложной помощи.   

Применение при первом приступе шизофрении
   Злокачественное течение шизофрении требует раннего распознавания и эффективного лечения этого состояния. Предположение, что AA II могут предотвратить ухудшение болезни и/или являются поддерживающим терапевтическим способом лечения – интересная, но пока еще не доказанная гипотеза. Однако существуют новые данные об использовании AA II при первом приступе психоза и продромальных состояниях. Информация об использовании оланзапина получена из нескольких анализов и исследований первого приступа шизофрении. Sanger и соавт. оценивали субпопуляцию пациентов с первым приступом (n=83) из большого многоцентрового двойного слепого 6-недельного исследования острого лечения оланзапином (средняя доза 11,5 мг/день) по сравнению с галоперидолом (средняя доза 10,1 мг/день). Результаты были сопоставимы с результатами основного исследования, оланзапин доказал превосходство над галоперидолом по действию на позитивные, негативные и депрессивные симптомы у пациентов с первым приступом. Оланзапин также хорошо переносился. Натуралистическое исследование, сравнивающее оланзапин и нейролептики I поколения, выявило 77% ответивших на лечение среди больных, получавших оланзапин (n=89), по сравнению с 54% ответивших на лечение среди больных, получавших препараты I поколения (n=69). В этом исследовании новые ЭПС возникли или ранее существующие ухудшились у 55% пациентов, получавших препараты I поколения, по сравнению с 13% пациентов, получавших оланзапин. Недавно были опубликованы результаты первых 12 нед лечения большого 2-летнего исследования оланзапина по сравнению с галоперидолом у больных с первым приступом шизофрении. Первые 12 нед лечения завершили больше пациентов, принимающих оланзапин (средняя доза 9,1 мг/день), чем галоперидол (средняя доза 4,4 мг/день) – 67% по сравнению с 54%. В целом пациенты, получающие оланзапин, показали большее улучшение позитивных, негативных и депрессивных симптомов, чем пациенты, получающие галоперидол. Пациенты, получающие оланзапин, показали большее увеличение массы тела, чем получающие галоперидол (7,3 кг по сравнению с 2,6 кг) за 12 нед клинического исследования. Особенно интересны результаты продольной МРТ в этом исследовании. В течение 2 лет лечения у пациентов, получающих галоперидол, отмечено большее уменьшение серого вещества коры головного мозга. Данные интерпретированы авторами как отражающие нейротоксический эффект галоперидола и/или возможное нейропротективное действие оланзапина. Вторая интерпретация совместима с понятием индуцированного антипсихотиками-нейролептиками нейрогенеза. Malla и соавт. сравнили 1-летний эффект терапии рисперидоном и оланзапином на ЭПС и когнитивную функцию у пациентов с первым приступом. Пациенты в обеих группах показали сходное и значительное улучшение общих симптомов (за исключением некоторой дезорганизации и резистентных негативных симптомов) и когнитивной функции.
   Дальнейшее продолжение этого раннего интервенционного исследования должно идентифицировать пациентов группы риска с продромальными симптомами с целью укорачивания продолжительности нелеченого психоза с помощью эффективных фармакологических вмешательств. Существует ограниченное количество исследований лечения продромальных симптомов по сравнению с исследованием лечения первого приступа шизофрении. До настоящего времени есть только одно опубликованное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения оланзапина у больных, соответствующих критериям продромального синдрома. Всего 60 пациентов получали оланзапин или плацебо, с гибким режимом дозировки оланзапина 5–15 мг. Доля прервавших исследование пациентов составила 35 и 28% для группы активного препарата и группы плацебо соответственно. Группа оланзапина продемонстрировала значительное уменьшение показателей по подшкалам позитивных, негативных симптомов и дезорганизации, уменьшение показателей общей шкалы продромальных симптомов и показателя PANSS по сравнению с плацебо. Также отмечена более низкая частота конверсии в психоз у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с группой плацебо. Этот эффект хотя и представляет интерес, его трудно оценить из-за небольшого размера выборки. Также неясно, является ли наблюдаемый эффект предупреждением начала психоза и действительно ли это подтвержденный психоз. Возможность наблюдать за такими пациентами в течение длительного времени могла бы помочь разобраться в этом ключевом различии. Это также помогло бы оценить соотношение риск/польза данных нейролептиков у пациентов, которые 'подвержены' психозу, но у которых психоз еще не развился. Это – интересное и спорное исследование, чреватое этическими дилеммами, включая клеймо психической болезни и риск, связанный с приемом препарата в этом исследовании. В группе оланзапина отмечено большее увеличение массы тела и отсутствие данных о доступных препаратах в течение этой продромальной фазы.   

Лечение рефрактерной шизофрении
   Сделано несколько попыток определить роль оланзапина в лечении рефрактерных пациентов. Прогрессу в понимании относительного воздействия оланзапина и других AA II на рефрактерную к лечению популяцию пациентов препятствовали неадекватные определения и характерные трудности при проведении исследований эффективности антипсихотиков-нейролептиков в этой группе пациентов (не последнюю роль сыграло определение наиболее адекватной дозы оланзапина). В 8-недельном двойном слепом исследовании применения оланзапина у пациентов с шизофренией, у которых галоперидол был неэффективен в проспективном исследовании, 20% уменьшение показателя краткой психиатрической рейтинговой шкалы было отмечено у 7% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 0% получавших хлорпромазин. Sanders и Mossman выяснили, что только у 2 из 16 пациентов с тяжелой шизофренией/шизоаффективным расстройством отмечена значительная реакция на оланзапин. Ранее было упомянуто сравнительное 14-недельное исследование клозапина (начальная доза 500 мг, затем 6-недельная фаза переменной дозы 200–800 мг), оланзапина (20 мг, затем 10–40 мг), рисперидона (8 мг, затем 4–16 мг) или галоперидола (20 мг, затем 10–30 мг) у стабильно больных (но не резистентных к лечению/тяжелобольных) пациентов. Это исследование показало превосходство (и сопоставимую реакцию) клозапина и оланзапина над другими двумя препаратами. Другое европейское сравнительное исследование (Bitter и соавт.) клозапина и оланзапина показало сходную реакцию на эти препараты. Однако в этом исследовании доза клозапина была низкой, в исследование были включены рефрактерные к лечению и не переносящие лечение пациенты. Naber и соавт.сравнили оланзапин (средняя доза l6,2 мг/день) и клозапин (средняя доза 209 мг/день) в рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 26 нед. В целом обе группы пациентов показали сходную реакцию в терминах психопатологии и при измерении субъективной переносимости лечения. Moresco и соавт. недавно проводили двойное слепое исследование блокирования D2-, 5-HT2-рецепторов и терапевтической реакции у больных, получающих оланзапин или клозапин. Оба препарата продемонстрировали сходный уровень блокирования D2-рецепторов в коре головного мозга, хотя блокирование рецепторов базальных ганглиев было значительно более высоким в группе оланзапина, чем клозапина. Buchanan и соавт. сообщили о сравнительной эффективности и безопасности оланзапина и галоперидола у амбулаторных больных с частично чувствительной к терапии шизофренией в течение 16-недельного двойного слепого исследования. Не было никаких значительных различий между этими двумя препаратами в их влиянии на позитивные или негативные симптомы или показатели социального и функционального исхода. Леченные оланзапином пациенты имели значительное уменьшение ЭПС и субъективных оценок замедленности мышления и сухости во рту, но увеличение артериального давления и массы тела было значительно больше у получавших оланзапин пациентов. Результаты этого исследования совпадают с результатами совместного исследования БВ, которое ранее было описано в этом обзоре. В литературе продолжают появляться отчеты о применении больших доз оланзапина при рефрактерной к лечению шизофрении. В фармакоэпидемиологическом исследовании 2001 г. Botts и соавт. ретроспективно проанализировали стационарную фармацевтическую базу данных больницы на предмет использования оланзапина (n=522). Всего 9% пациентов, принимавших оланзапин (48/522), получали большую дозу оланзапина (>20 мг/день). Они выявили некоторую связь между использованием больших доз оланзапина и динамикой симптомов из области шизофрении и большой длительностью госпитализации (наиболее вероятно указывающей на резистентность к лечению). Не было никакой связи между полом или курением сигарет и приемом больших доз оланзапина.
   Также существует новая информация о стратегии увеличения реакции на оланзапин у резистентных к лечению пациентов. Mazeh и соавт. описали реакцию на добавление АА I у тяжелобольных пациентов с шизофренией (n=4), у которых отмечена только частичная реакция на предшествующую монотерапию оланзапином и другими AA II. Пациентам добавляли AA I (антагонисты рецепторов D2): оланзапин 20 мг в течение 6 нед, затем зуклопентиксол, титруемый до 60 мг, оланзапин 20 мг, затем галоперидол 15 мг и оланзапин 20 мг, дополненный перфеназином, титруемым до 16 мг/день. В каждом случае было отмечено умеренное улучшение общих оценок. Другой отчет показал пользу добавления арипипразола 15 мг/день в течение терапии оланзапином 20 мг/день у пациента, который показал улучшение негативных симптомов. В открытом исследовании 17 пациентов Kotler и соавт выявили уменьшение депрессии при добавлении сульприда к оланзапину. Удивительно то, что не было отмечено никакого улучшения позитивных или негативных симптомов. Также существует информация из двойного слепого исследования применения вальпроевой кислоты в комбинации с оланзапином или рисперидоном у стационарных больных с острым рецидивом. Комбинация была связана с более быстрым разрешением симптомов за 28 дней исследования, хотя конечные показатели симптомов были подобны в группах комбинированной терапии и монотерапии. Кроме того, эта популяция исследования состояла из большего числа хронических, рецидивирующих пациентов, чем стабильно больная рефрактерная группа.
   Также был проявлен интерес к нескольким более новым подходам к усилению терапевтической реакции на оланзапин и другие AA II. Одна стратегия – использование антиоксидантов и w3-жирных кислот для усиления терапевтической реакции при шизофрении. Хотя этот подход все еще считается экспериментальным, эта стратегия по крайней мере совместима с растущим использованием комплементарных препаратов населением и хорошим профилем безопасности этих средств. Авторская группа в настоящее время проводит дополнительное исследование w3-жирных кислот и витамина С у больных, получающих оланзапин. Согласно другой новаторской стратегии Heresco-Levy и соавт. изучали добавление глицина (агонист рецепторов N-метил-D-аспартат) стабильным пациентам, получающим оланзапин (n=12, средняя доза 14,3±6,2 мг/день) или рисперидон (n=5, средняя доза 6,20±3,08 мг/день). На фоне приема глицина было отмечено значительное улучшение негативных симптомов и менее заметное, но значительное улучшение позитивных и когнитивных симптомов. Улучшение негативных симптомов коррелировало с высоким уровнем глицина после лечения. Глицин переносился хорошо.   

Лечение расстройств настроения
   Отмечается впечатляющее повышение частоты использования AA II в качестве монотерапии и комбинированного лечения со стабилизаторами настроения при острой и поддерживающей терапии мании. Как класс атипичные антипсихотики-нейролептики проявляют себя как эффективная и хорошо переносимая монотерапия или как дополнительная терапия при лечении биполярного расстройства. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях были изучены несколько препаратов для того, чтобы определить их роль в лечении острой мании и поддерживающем лечении биполярного расстройства. Оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол и зипразидон были одобрены FDA для лечения острого биполярного расстройства; оланзапин и кветиапин – для поддерживающей терапии биполярного расстройства. Кроме того, комбинация оланзапина/флуоксетина одобрена для использования при биполярной депрессии. Существуют значительные и накапливающиеся данные о роли оланзапина в лечении биполярной мании, включая некоторые исследования прямого сравнения оланзапина с общепринятыми препаратами, стабилизирующими настроение. Рандомизированное многоцентровое 12-недельное исследование оланзапина 5–25 мг (доза разделена на 2 приема) показало наличие эффективности, эквивалентной 750–3250 мг вальпроевой кислоты (доза разделена на 2 приема) при лечении пациентов (n=120), госпитализированных с острой манией. В отличие от предыдущих исследований, в которых изучались нижние средние дозы вальпроевой кислоты, стратегия дозирования соответствовала текущей клинической практике. Не было отмечено никакого значительного различия при лечении острого психоза. Увеличение массы тела при приеме оланзапина было на 15% выше, чем у пациентов, принимавших вальпроевую кислоту. Короткое (12-недельное) сравнительное исследование оланзапина 5–20 мг/день и галоперидола 3–15 мг/день у пациентов с острой манией показало превосходящий эффект у леченных оланзапином пациентов, особенно у пациентов без психотических признаков. Однако лечение оланзапином было связано с большим увеличением массы тела (2,82 кг по сравнению с 0,02 кг соответственно). В исследовании комбинации оланзапина и флуоксетина у пациентов с биполярной депрессией I типа комбинированная терапия превосходила монотерапию оланзапином (и плацебо). В целом профиль нежелательных эффектов комбинированной терапии и монотерапии был сходным. Будет интересно наблюдать эффективность и переносимость этой новой комбинации в клиническом использовании. Vieta и соавт. сообщили о данных, собранных из ранее упомянутых двойных слепых исследований применения оланзапина при мании и этого 1-летнего открытого продленного исследования. Пациенты с быстрой сменой циклов биполярного расстройства I типа показали худшие острые и долговременные результаты, чем пациенты с небыстрой сменой циклов в течение лечения оланзапином. В настоящее время отсутствуют сравнительные исследования между оланзапином и другими AA II при биполярных расстройствах.   

Безопасность и переносимость
   Awad и соавт. провели всесторонний обзор доступных исследований оланзапина и других AA II, которые изучают их влияние в терминах субъективной переносимости и воздействия на качество жизни пациентов. Они указывают, что, хотя большинство этих исследований имеют методологические и конструктивные ограничения, множество доказательств указывают на тенденцию к большей субъективной переносимости AA II, чем АА I, и в целом на более положительное воздействие оланзапина на качество жизни. Naber и соавт. также отмечают эти различия. Две важные и выгодные особенности профиля нежелательного эффекта оланзапина – его небольшая для способность вызывать ЭПС и позднюю дискинезию (ПД). В многоцентровом исследовании, сравнивающем оланзапин с галоперидолом, нежелательные явления, связанные с ЭПС, были зарегистрированы у 19% леченных оланзапином пациентов и 45% получавших галоперидол. Количество случаев значительного улучшения ПД среди пациентов, получавших оланзапин, с существовавшей ранее ПД, дает предварительные, но все же ободряющие данные, предполагающие, что оланзапин может обладать антидискинетическим эффектом. Kinon и соавт. провели 8-месячное исследование у больных с ПД, получавших 5–20 мг/день оланзапина. Пациенты переносили 1–2 периода слепого уменьшения дозы. После 8 мес лечения значительное большинство пациентов (70%) не соответствовали критериям постоянной ПД. Кроме того, не было никакого значительного ухудшения ПД (рикошета) в течение уменьшения дозы замаскированного препарата. Результаты представляют интерес и предполагают, что оланзапин может улучшить (по крайней мере не ухудшит) ПД. Напротив, можно сказать, что ПД – главный риск этой группы пациентов – теперь является менее опасным, поскольку он намного снижается на фоне приема AA II. Correll и соавт. подтвердили это в анализе доступных данных о частоте ПД на фоне приема AA II, при этом они выявили, что риск ПД уменьшается приблизительно в 10 раз при приеме AA II по сравнению с приемом АА I.
   Эти хорошие новости о ПД омрачаются беспокойством о риске увеличения массы тела при приеме AA II и также рядом нарушений обмена веществ, которые являются потенциально более серьезными и опасными для жизни, чем ПД. Существует интенсивный научный интерес и рост общественного беспокойства по поводу риска увеличения массы тела, сахарного диабета и аналогичных нарушений обмена веществ в течение лечения оланзапином и всеми другими AA II. Рассматривая все изданные данные, Allison и соавт. сообщили о наличии самого большого увеличения массы тела на фоне приема клозапина и оланзапина. В сравнительном исследовании клозапина, оланзапина, рисперидона и галоперидола увеличение массы тела было также наиболее явным в группе клозапина и оланзапина. Это также совпадает с результатами нескольких сравнительных исследований оланзапина с зипразидоном, арипипразолом, рисперидоном и кветиапином. У получавших оланзапин пациентов также увеличивалась масса тела в начале лечения. Kinon и соавт. недавно исследовали структуру увеличения массы тела у больных, получающих оланзапин менее 1 года. Всего у 15% пациентов увеличилась масса тела (определено как 7% их массы тела и более) в течение первых 6 мес терапии. У этих пациентов также в результате увеличилась масса тела больше, чем у тех, у кого структура увеличения массы тела была более медленной. Было проведено несколько предварительных исследований, показывающих, что в данной ситуации могло бы помочь добавление средств против ожирения, но никакой отдельный препарат не указывается. Большинство клинических врачей и пациентов принимали решение об изменении препарата на другой антипсихотик-нейролептик, если увеличение массы тела начинало причинять беспокойство. Результаты недавно законченного исследования показали значительное уменьшение массы тела у больных, которые были переведены на зипразидон с AA I, рисперидона или оланзапина. Эти данные также совпадают с данными о меньшем прибавлением массы тела у получавших зипразидон пациентов, чем у получавших оланзапин, в приведенных ранее сравнительных исследованиях.   

Выводы
   Оланзапин является эффективным антипсихотиком-нейролептиком с доказанной эффективностью на несколько доменов болезни – позитивные симптомы депрессии, когнитивное нарушения, негативные симптомы. Существующее множество форм выпуска (таблетки, быстрорастворимые таблетки и внутримышечная форма) – реальный вклад в лечение пациентов. Его профиль нежелательных эффектов характеризуется низким риском ЭПС и ПД и минимальным повышением пролактина в обычных клинических дозах. Однако увеличение массы тела и потенциальный риск нарушения обмена веществ значительно усложнили этот профиль нежелательных эффектов. Поэтому новый профиль риска-пользы оланзапина достаточно сложный при принятии клинического решения. Исследование генетики увеличения массы тела и фармакогенетики терапии оланзапином может со временем выявить риск для отдельных пациентов. Breier и соавт. сообщили о предварительных попытках оценить эту генетическую склонность и относительное взаимодействие с окружающей средой. Кроме того, накопление сравнений между AA II поможет разъяснять варианты лечения пациентов.