Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

   Сообщения об исследовании БД в психиатрии появились в начале 1960-х годов. Ранее для лечения пограничных состояний обычно применялись нейролептики и антидепрессанты. Признанию эффективности БД в этой области предшествовал период сопоставления их терапевтического действия с уже изученными средствами. Поскольку невротические состояния обычно сопровождаются сниженным настроением, производились сравнительные исследования с антидепрессантами. Выяснилось, что эффект БД при лечении невротических состояний качественно отличается от эффекта нейролептиков и антидепрессантов. БД быстрее и избирательнее действовали на тревогу и напряженность, при этом наблюдалось меньше побочных эффектов.
   Быстро распространилось мнение о том, что транквилизаторы имеют специфическую направленность на невротическую симптоматику [9]. Выделялись не только противотревожное, но и антифобическое, антипсихастеническое, вегетотропное и другие действия различных БД, чем и обосновывались показания к их применению. Дальнейшие исследования показали, что различные БД существенно не различаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зависят от силы анксиолитического эффекта. Для его усиления увеличили дозу, и это расширило спектр воздействия. K.Solomon в обзоре, посвященном применению высоких доз БД, описывает хорошие результаты лечения ранее некурабельных невротических больных при использовании диазепама до 163 мг в сутки, оксазепама и хлордиазепоксида – до 300 мг в сутки [10].
   Таким образом, попытки усиления анксиолитического действия БД увеличили их эффективность при лечении невротических состояний. Препараты действовали тотально на всю симптоматику, действие стало “менее избирательным”.
   При применении БД в “большой” психиатрии первыми появились сообщения об их неэффективности для лечения развернутых психозов. Указывали на отсутствие эффекта при бреде, галлюцинациях, возбуждении и депрессии, полагали, что БД могут усилить параноидную симптоматику и депрессию, вызвать суицидальные мысли. Поэтому предлагали ограничить сферу их применения ремиссиями, постпсихотическими состояниями, неврозо- и психопатоподобными проявлениями процесса. Полагали, что БД должны играть вспомогательную роль в сочетании с нейролептиками и антидепрессантами, что позволит снизить дозу нейролептиков, уменьшить побочные эффекты, сохранить нормальный уровень бодрствования, уменьшить риск их депрессогенного действия [11–1]. Они нашли широкое применение и как вспомогательные, дополняющие другую терапию препараты, и даже как корригирующие ее недостатки. Имеются сообщения об их эффективности в лечении акатизии и поздней дискинезии [15, 16].
   Добавление БД к небольшим дозам нейролептиков в ремиссии позволяет, по мнению R.Gracia и соавт., длительное время поддерживать хорошее состояние больных, избегать появления тревоги [17]. Таким образом, применение транквилизаторов может иметь не только лечебное, но и профилактическое значение.
   Вскоре было обнаружено, что увеличение дозы хлордиазепоксида и диазепама привело к повышению эффективности лечения неврозоподобных и психопатоподобных состояний при шизофрении. При этом доза хлордиазепоксида доходила до 80 мг, нитразепама – до 100 мг и оксазепама – до 120 мг в сутки [18–20]. Хлордиазепоксид в дозе до 120 мг в сутки был эффективен при лечении больных шизофренией с тревогой, напряжением, обсессиями [21], а при лечении больных с навязчивостями, ипохондрическими, параноидными и деперсонализационными расстройствами его доза достигала 150–200 мг в сутки [22].
   Сочетание БД с нейролептиками помогало быстрее купировать возбуждение. Некоторые исследователи предлагают считать эту комбинацию средством первого выбора. Не только снижается вероятность возникновения осложнений, но и появляется возможность уменьшить дозировки. Этот подход основан на фармакологическом доказательстве того, что БД способствуют ГАМК-ингибированию определенных дофаминовых трактов. Иными словами, эти лекарства различным образом участвуют в подавлении дофаминовой системы [2, 3].
   L.Hekimian и A.Friedhoff применяли для лечения параноидной, кататонической и гебефренической шизофрении либриум (хлордиазепоксид) в дозах 200–300 мг в сутки. Из 10 больных 4 через 1 мес были выписаны, у 6 наблюдали улучшение, в котором отмечено “чувство умиротворения”. Удавалось добиться обратного развития признаков обострения в виде мнительности, подозрительности. Сделан вывод об использовании транквилизаторов как дополнительной возможности психофармакологического лечения шизофрении [23–25].
   Эффект диазепама в дозе до 60 мг в сутки у больных шизофренией с параноидной и фобической симптоматикой Ю.А.Александровский и В.Н.Прокудин определили как “своеобразное антипсихотическое воздействие”, которое проявлялось после исчезновения тревоги и страха [26].
   При назначении оксазепама в дозе 30 мг в сутки у больных шизофренией значительно уменьшились беспокойство, тревога, возбуждение, раздражительность. При увеличении дозы до 150 мг оксазепам успешно применяли при лечении депрессивно-бредовых и онейроидных состояний [27, 28]. Лечение же больных с хроническим галлюцинозом, систематизированными бредовыми идеями оказалось неэффективным.
   При сравнительном исследовании эффективности клобазама и диазепама при психозах оба препарата (в большей степени диазепам) оказывали значительное действие на тревогу и напряженность, уменьшение возбуждения, улучшение настроения без двигательной заторможенности [29].
   При применении диазепама в дозе 400 мг в сутки у 12 больных параноидной шизофренией J.Nestoros и соавт. отметили поразительный клинический эффект. В течение нескольких часов или дней исчезала как позитивная (бред, галлюцинации), так и негативная (эмоциональная тупость, притупленный аффект) симптоматика. Авторы полагают, что высокие дозы диазепама могут улучшить состояние больных хронической шизофренией, резистентной к нейролептикам [30, 31].
   U.Peters считает, что высокие дозы транквилизаторов часто необходимы для достижения явного клинического эффекта. При этом, по его наблюдениям, исчезали все клинические симптомы психоза: бред, галлюцинации, тревога [32].
   Применяя диазепам в дозе до 40 мг в сутки на ранних стадиях обострения шизофренического процесса, протекавших по галлюцинаторно-бредовому типу с тревогой и бессонницей, B.Kirkpatrick и соавт. в 70% случаев в течение 2 нед добились улучшения психического состояния до исходного уровня [33].
   Wolkowitz и соавт. обнаружили терапевтическое действие БД при галлюцинациях, бреде, нарушениях мышления и даже при социальной отгороженности, апатии и притупленном аффекте, причем улучшение наступало примерно у 48,7% больных [34].
   Естественно, что эффективность БД при лечении психозов сравнивали с нейролептиками. При сравнении диазепама, аминазина, хлорпротиксена, трифлуоперазина при лечении больных шизофренией обнаружили, что на тревогу, напряжение, депрессию, апатию, замкнутость диазепам оказал большее воздействие [35, 36].
   В последнее время появляются сообщения об успешном лечении больных с острыми психозами транквилизаторами в сочетании с атипичными антипсихотиками (оланзапин, рисперидон, кветиапин) [2, 3].
   Сообщается об усилении анксиолитического эффекта бензодиазепинов при их парентеральном введении.
   R.Crossfield, M.Soria сообщили об эффективном парентеральном применении диазепама при тревоге, напряженности, враждебности у острых психотических больных [37].
   O.Vinar, D.Taussigova при внутримышечном применении диазепама в дозе 160 мг в сутки определили действие его на тревогу и галлюцинации при шизофрении равным действию фенотиазиновых нейролептиков [38].
   A.Gedeon, S.Varkonyi при купировании острых психозов в кардиологической практике у 22 больных сообщают о хорошем эффекте внутривенного введения диазепама при делириозных нарушениях сознания, психомоторном возбуждении, слуховых и зрительных галлюцинациях [39].
   H.Heimchen предлагает внутривенное введение седуксена при неотложной помощи: при сенильном возбуждении с тревожной окраской, кардиофобических приступах. Диапазон предлагаемых доз – от 10 до 60 мг [40].
   Л.И.Дементьева описала быстрый эффект внутривенно введенного диазепама в дозе 10 мг при пароксизмально-сенестопатически-ипохондрических состояниях у больных с органическими поражениями головного мозга различной этиологии и маниакально-депрессивным психозом, ранее резистентным к нейролептикам и антидепрессантам. Эффект внутривенного введения автор сравнивает с пероральным приемом диазепама в дозе 60–80 мг или 800–120 мг хлордиазепоксида в сутки [41].
   F.Gillespie обнаружил высокую эффективность внутривенного введения 10 мг диазепама пяти больным женщинам в состоянии ступора с мутизмом, адинамией. Через несколько минут после введения исчезли негативизм и мутизм. Появлялась возможность получить анамнестические сведения и оценить симптоматику. Автор отметил, что у 3 из 5 больных в основе состояния лежала выраженная депрессия. Результаты дали автору основание выделить “антиступорозное” действие диазепама. Подчеркивая преимущества перед амитал-кофеиновым растормаживанием, предлагается использовать введение диазепама с исследовательско-диагностическими целями [42].
   По нашим данным, внутривенное введение 30–40 мг диазепама было эффективным у больных с различными аффективными синдромами: тревожным, аффективно-бредовым, деперсонализационным, онейроидным в рамках аффективных психозов и острых приступов шизофрении. Диазепамовый тест служил быстрым и безопасным дополнительным методом для выбора наиболее эффективной терапии аффективных больных. На основании его результатов выделено три типа реакции психопатологической симптоматики:
   • полная редукция психопатологической симптоматики, сопровождающаяся отсутствием снотворного эффекта или эйфорией (19,3%);
   • частичная редукция психопатологической симптоматики, сопровождающаяся сонливостью (59,6%);
   • отсутствие редукции симптоматики, сопровождающееся засыпанием (21,1%).
   Установлены корреляции между результатом диазепамового теста и выбором последующей терапии [43, 44].
   БД (в частности, лоразепам, клоназепам и диазепам) могут временно купировать кататоническую симптоматику [2, 3]. Целесообразность их применения при лечении кататонии основывается на быстром проявлении их действия и безопасности. Делается вывод, что при шизофрении существуют симптомокомплексы, при которых действие БД является наиболее патогенетическим [45].
   Данные литературы и результаты терапии привели к мнению о необходимости переоценки роли БД в терапии психозов, шизофрении в частности [46].
   Лоразепам и феназепам обладают наиболее выраженным анксиолитическим эффектом. На симпозиуме, посвященном лоразепаму, в Лидсе и Борнмуте (Англия) в 1972 г. он рассматривался в ряду транквилизаторов как наиболее эффективный и хорошо переносимый. Подчеркивалось его преимущество при купировании тревожных состояний как по силе терапевтического эффекта, так и по быстроте его наступления перед другими БД и фенотиазинами [47]. Т.А.Клыгуль и соавт. назвали лоразепам транквилизатором нового типа, отмечая, что он не только эффективнее всех других БД, но и имеет свои особенности – отличие в спектре фармакологической активности и терапевтической широте. Мощное анксиолитическое действие проявляется уже в малых дозировках [48]. У лоразепама меньше выражены седативный и другие побочные эффекты [49, 50]. В последние годы лоразепам все шире используется для купирования возбуждения и агрессивности при психозах как при монотерапии, так и в комбинации с антипсихотиками [51–52]. Это показали открытые, ретроспективные и контролированные испытания. Он обладает наиболее удобным фармакокинетическим профилем (быстрое и надежное всасывание). При этом было обнаружено его преимущество перед галоперидолом [53].
   Результаты однократного внутривенного введения 3 мг лоразепама 60 больным с острыми приступами тревоги L.Gomez назвал “драматическими”. В течение 5–30 мин у 95% больных наблюдалось полное исчезновение всей психопатологической симптоматики. Эффект был длительным, только 3 больным потребовались дополнительные инъекции для сохранения улучшения [54]. P.Рrosens высказал предположение о том, что лоразепам обладает антистрессорным влиянием и рекомендовал препарат при тревоге и предделириозных состояниях [55].
   При двойном слепом изучении действия лоразепама в группе из 28 больных с тревожными состояниями J.Bobon и соавт. пришли к выводу, что его внутримышечное и внутривенное введение приводят к быстрому психорелаксирующему и анксиолитическому эффекту [56].
   F.Deberdt успешно применял лоразепам при лечении тревожных состояний в рамках разных психозов. При выраженной тревоге, сопровождающей галлюцинаторно-бредовые состояния при шизофрении, он использовал довольно высокие дозы лоразепама – до 40 мг в сутки, иногда в комбинации с нейролептиками и антидепрессантами [57].
   R.Voimat и соавт. обнаружили значительную эффективность лоразепама при инволюционной меланхолии, симптоматическое улучшение при тревоге и бреде у больных шизофренией, отмечая при этом меньшие, чем у нейролептиков, побочные явления [58]. L.Fouks и соавт. считают, что он не только снимает тревогу, но и обладает антипсихотическим эффектом: редуцирует бредовые идеи и некоторые виды галлюцинаций, связанные с тревогой. Этот эффект позволил предположить, что лоразепам “находится на распутье” между транквилизаторами, нейролептиками и антидепрессантами, является “переходным мостом” между препаратами разных классов [59].
   При лечении кататонических расстройств со ступором и мутизмом в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования лоразепам в дозе 2,5 мг показал прекрасные результаты. В течение 30–60 мин у 9 из 11 больных был отмечен полный терапевтический эффект и еще у 2 – частичный [60, 61].
   Отечественный феназепам по анксиолитическому действию немного превосходит лоразепам, более чем в 2 раза – диазепам, примерно в 5 раз – нитразепам, клоназепам и оксазепам. По седативному действию приближается к “слабым” нейролептикам, превосходя все известные БД по снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему. Из-за отставленности друг от друга основных эффектов феназепам обладает значительно большей (даже по сравнению с лоразепамом) терапевтической широтой [62, 63]. К сожалению, непосредственно эти препараты в лечении острых психозов не сопоставлялись.
   Действие феназепама назвали универсальным, глобальным, относят его к числу быстродействующих и рекомендуют как средство неотложной помощи при остро возникающих тревоге и страхе невротического уровня, а также реакциях паники, приближающихся по степени выраженности к психотическим. Важная особенность препарата – сильное анксиолитическое действие, позволяющее успешно применять феназепам при тревожно-депрессивных и депрессивно-бредовых состояниях. Иногда он оказывал “обрывающее” действие на инициальных этапах развития острых аффективно-бредовых приступов. При развернутых психозах феназепам менее эффективен, но вызывал улучшение за счет уменьшения аффективной напряженности.
   В наших наблюдениях феназепам оказался эффективным в лечении тревожно-депрессивных, депрессивно-деперсонализационных, аффективно-бредовых, онейроидных и некоторых других состояний в рамках различных психозов, преимущественно аффективных. При лечении 117 больных полная редукция психотической симптоматики отмечена у 39%, а частичная – у 56% пациентов. При заболеваниях, характеризующихся приступообразным, периодическим или фазным течением, лучшие результаты отмечены при применении препарата в начале приступа или фазы. Эффект феназепама проявлялся быстро, в первые дни терапии [64, 65].
   При лечении маниакальных состояний действие лоразепама считают равным галоперидолу, предпочитая ему только литий и вальпроат [2, 3].
   БД использовались при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их действие уменьшает проявления таких сопутствующих симптомов, как бессонница, беспокойство, тревога. И.Н.Михаленко и Ю.Л.Нуллер наблюдали ускорение наступления ремиссии и ее стабилизацию у больных с чертами тревожной мнительности при присоединении транквилизаторов к антидепрессантам в конце депрессивной фазы [66].
   Некоторые исследователи полагали, что БД обладают тимолептическим действием.
   При эндогенных депрессиях быстро и отчетливо обнаруживался терапевтический эффект: исчезало чувство душевной боли, улучшались сон и аппетит, редуцировались заторможенность, тревожная ажитация, суицидальные тенденции.
   По сравнению с антидепрессантами БД обладают более быстрым началом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Однако, несмотря на эти преимущества, БД в целом не обладают истинным антидепрессивным действием. Полагают, что приписываемый БД антидепрессивный эффект на самом деле является проявлением их анксиолитического действия [3, 65].
   На наш взгляд, многим исследованиям эффективности БД при психозах свойственны недостатки: большинство их них являлись неконтролируемыми, во многих работах отсутствовала тщательная клинико-психопатологическая характеристика исследуемых больных, нередко использовались формальные, зачастую весьма размытые критерии (например, шизофрения или кататонический синдром), что в ряде случаев могло приводить к гетерогенности изучавшихся групп. Однако все сообщения об эффективности БД при психозах объединяются такими обязательными характеристиками исследуемых больных, как острота симптоматики, выраженность аффективных расстройств (особенно тревоги) и недавнее начало приступа. Иными словами, речь идет именно об острых психозах.
   Эффективность отдельных БД оценивалась в многочисленных контролированных клинических испытаниях. Результаты колеблются от полного отсутствия эффекта, даже ухудшения состояния больных до потрясающего улучшения при монотерапии или в комбинации с антипсихотическими препаратами.
   При применении БД снотворное, седативное и миорелаксирующее свойства могут проявляться в виде побочных эффектов. По сравнению с другими группами психотропных средств побочные эффекты БД выражены относительно слабо, проявляются при применении в больших дозах и зависят от таких индивидуальных особенностей организма, как пол, возраст, сопутствующие заболевания [38, 67]. В клинической практике чаще всего встречаются неврологические побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, нистагм, атаксия, дизартрия, чувство усталости. Побочные явления со стороны психики бывают в виде нарушений сна, гипнагогических галлюцинаций, кошмарных сновидений. Отмечаются парадоксальные состояния возбуждения, гнева, агрессивности. На основании данных контролированных исследований частота возникновения неконтролируемого агрессивного поведения оценивается менее чем в 1%, что вполне сопоставимо с частотой при плацебо [2, 3]. Соматические побочные эффекты проявляются ваготоническими явлениями в виде брадикардии, бронхоспазма, но сведения о них часто противоречивы. Летальных исходов при передозировке БД практически не бывает.
   В течение прошлого десятилетия сформировалось представление о способности любого БД вызывать формирование зависимости с появлением признаков синдрома отмены в клиническом состоянии больных. Однако зависимость возникает лишь при длительном применении, чаще при использовании препаратов с коротким периодом полувыведения. Курс лечения больных с психозами обычно непродолжительный, и используются препараты с большим периодом полувыведения.
   К частым признакам резкого прекращения терапии БД относятся бессонница, беспокойство, раздражительность, неусидчивость, признаки, напоминающие простуду, обостренное слуховое восприятие, тревога и подавленность. Экспериментальные нейрофармакологические исследования показывают, что все побочные эффекты БД исчезают в течение нескольких дней или недель после отмены.
   Для снижения вероятности возникновения побочных эффектов и формирования явлений синдрома отмены американские ученые рекомендуют ограничивать время назначения БД 4 мес или меньше, а британские руководства предлагают более жесткие рекомендации, указывая, что применение БД не должно превышать 2–4 нед [2, 3].
   Из приведенного обзора видно, что БД широко применяются в психиатрии и наибольшее применение они нашли в клинике пограничных состояний. В лечении психозов большинство исследователей отводят БД вспомогательную роль, ограничивая их терапевтическую сферу ремиссиями, постпсихотическими состояниями, неврозо- и психопатоподобными расстройствами. Анализируя эффективность БД при психозах, мы пришли к выводу, что их терапевтическое действие связано с анксиолитическим (антистрессорным) эффектом. А из этого следует, что тревога как один из механизмов эмоционального стресса лежит в основе ряда психических нарушений. Проявления тревоги (стресса) обнаружились не только в дебюте, но и при развернутых депрессивных и аффективно-бредовых состояниях. Именно этой особенностью психопатологических состояний можно объяснить тот факт, что анксиолитическое действие всегда является необходимым компонентом психотропного, в том числе тимолептического, эффекта. Таким образом, при помощи препаратов с сильным анксиолитическим действием стало возможно быстро и эффективно купировать ряд психотических состояний на разных этапах развития приступа. Причем раннее лечение некоторых больных нейролептиками и антидепрессантами было менее или совсем неэффективным, более длительным и сопровождалось выраженными побочными явлениями. Таким образом, анксиолитическую, а в более широком плане – антистрессорную терапию БД можно рассматривать как патогенетически направленную. За счет антистрессорного действия редуцируется симптоматика, являющаяся психопатологическим выражением (следствием) стрессорной реакции. По результатам анксиолитической терапии можно сделать вывод о структуре приступа: полное исчезновение симптоматики наблюдается в тех случаях, когда тревога является синдромообразующим фактором.
   Мнение о том, что аффективная симптоматика возникает как реакция на стресс, высказывалось многими исследователями [68]. По мнению ряда ученых, учение о стрессе получило такое широкое распространение, потому что медицинские науки очень нуждаются в теории, позволяющей объединить в единое целое множество отдельных фактов.   

Заключение

•    Применение БД при лечении психозов обусловлено анксиолитическим (антистрессорным) эффектом.
•    Эффект усиливается при увеличении дозы,Эффект усиливается при увеличении дозы, изменении способа введения, использовании мощных анксиолитиков.
•    Наиболее часто применяются внутривенно диазепам, феназепам, лоразепам.
•   Лучший эффект отмечен при лечении острых психозов с преобладанием аффективных расстройств, особенно в начале приступа.
•    В синдромологическом отношении это тревожные, аффективно-бредовые, деперсонализационные, онейроидно-кататонические состояния.
•    БД не оказывают истинного антидепрессивного действия, но улучшают состояние больных за счет снижения тревоги и аффективного напряжения.
•    Внутривенное введение диазепама (диазепамовый тест) позволяет уточнить структуру синдрома, выбрать адекватную терапию.
•    • В комбинации с нейролептиками БД быстрее купируют возбуждение (в том числе маниакальное, кататоническое), позволяют снизить дозу препарата, избежать побочных эффектов.
•    • Комбинированное с нейролептиками лечение позволяет стабилизировать состояние, продлить ремиссию, т. е. может рассматриваться как профилактическое.
•    • БД успешно применяются в терапии акатизии, поздней дискинезии, злокачественного нейролептического синдрома.

От редакции. См. также в этом номере статью Г.Г.Незнамова и соавт.